#Сидеробластная анемия #
#Митохондриальныезаболевания #
🧬 Патогенез сидеробластной анемии: митохондрия в центре событий
💎Ключевая концепция заключается в том, что сидеробластная анемия — это митохондриальная болезнь эритроидных клеток. ✅Главный патогномоничный признак — наличие кольцевых сидеробластов в костном мозге, представляющих собой клетки-предшественники эритроцитов с кольцевидным отложением гранул негемоглобинового железа вокруг ядра внутри митохондрий.
❓Как возникает накопление железа:
✅· Первичная причина — генетические мутации, затрагивающие ключевые митохондриальные процессы: синтез гема, образование железосерных кластеров или общий метаболизм.
✅· Общий результат — нарушение утилизации железа для синтеза гема.
❗️Железо продолжает активно поступать в митохондрию, но не используется, накапливаясь там в виде трехвалентного железа (Fe³⁺) в митохондриальном матриксе.
❗️· Последствия накопления Fe³⁺: Избыточное железо в митохондриях катализирует образование активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислительному стрессу, повреждению митохондриальных мембран и ДНК, и нарушению энергетического обмена.
Основные генетические формы:
⚠️· Мутация в ALAS2 (X-сцепленная) — наиболее частая наследственная причина. ✅ Кодирует фермент синтеза гема витамин B6 (пиридоксаль-5'-фосфат) — ее кофактор.
⚠️· Мутация в SLC25A38 (аутосомно-рецессивная) — кодирует митохондриальный переносчик глицина, необходимого для синтеза гема.
⚠️· Мутации в генах биогенеза железо- серных кластеров (GLRX5, ABCB7) — нарушают образование жизненно важных железосерных кластеров, что влияет как на функцию митохондрий, так и на регуляцию клеточного гомеостаза железа.
❗️· Делеции митохондриальной ДНК (как при синдроме Пирсона) — вызывают глобальную митохондриальную дисфункцию.
🔗 Связующее звено: митохондриальная дисфункция и дефицит активного витамина B6, пиридоксаль -5- фосфата (P-5-P).
⚠️Это ключевой момент для понимания влияния на метаболизм триптофана.
❗️Витамин В6 в форме пиридоксаль-5- фосфата (P-5-P) — критический митохондриальный кофактор. Около трети всех пиридоксаль, P-5-P-зависимых ферментов находятся в митохондриях.
2. SLC25A38 и транспорт витамина В6 (P-5-P ) в митохондрии. Прорывное исследование 2025 года показывает, что белок SLC25A38, помимо транспорта глицина, необходим для накопления витамина В6 (P-5-P) внутри митохондрий. Его дефект вызывает избирательный дефицит митохондриального P-5-P.
✅ 3.Влияние окислительного стресса. Накопление Fe³⁺ и активных форм кислорода( АФК) может повреждать как сам витамин В6 / P-5- P (он чувствителен к окислению), так и структуру P-5-P-зависимых ферментов в митохондриях.
❗️Следствие: При сидеробластной анемии, особенно связанной с дефектами SLC25A38 или ALAS2, может возникать функциональный дефицит P-5-P в митохондриях, даже если его общий уровень в крови в норме.
🧠 Влияние на метаболизм триптофана и кинурениновый путь
⚠️Дефицит митохондриального витамина В6, пиридоксаль-5- фосфата( P-5-P), прямо или косвенно затрагивает несколько ферментов, смещая баланс в сторону образования нейротоксичных метаболитов:
⚠️Напрямую страдают В6- пиридоксаль-5- фосфат (P-5-P)-зависимые ферменты пути:
· Кинуренин-аминотрансфераза (KAT) — ключевой фермент ветвления пути. При дефиците P-5-P его активность может снижаться.
· Кинурениназа — также В6(P-5-P) - зависимый фермент.
⚠️Возможные метаболические сдвиги, влияющие на нервную систему:
✅1. Снижение активности ACMSD (гипотетически). Дефицит PLP может влиять на стабильность или активность ACMSD (амино карбоксимуконат-семиальдегид декарбоксилазы), как и других PLP-зависимых энзимов. Это ключевой фермент, отводящий поток от синтеза хинолиновой кислоты.
✅ 2. Смещение баланса в сторону хинолиновой кислоты. Комбинированный эффект — нарушение нормального течения пути из-за дефицита KAT и потенциальное снижение активности ACMSD — приводит к тому, что большая часть метаболического потока идёт в сторону образования 3-гидроксикинуренина → 3-гидроксиантраниловой кислоты → хинолиновой кислоты.
✅ 3. Потенцирование нейротоксичности. Хинолиновая кислота является нейротоксином, активатором NMDA-рецепторов. Её избыток на фоне дефицита нейропротекторной пиколиновой кислоты (синтез которой также зависит от P-5- P через ACMSD) может способствовать развитию нейровоспаления и эксайтотоксичности.
✅ Таким образом, при митохондриальной сидеробластной анемии формируется порочный круг: генетический дефект → накопление Fe³⁺ в митохондриях → окислительный стресс и нарушение транспорта/функции P-5-P → вторичное нарушение P-5-P- зависимого метаболизма → смещение кинуренинового пути в сторону нейротоксичных метаболитов.
💎 Краткий вывод :
Митохондриальная сидеробластная анемия — это модель системного заболевания, при котором первичный дефект в эритроидных клетках (накопление Fe³⁺ в митохондриях) может иметь отдалённые нейрометаболические последствия.
Через опосредованное нарушение метаболизма витамина B6 (P-5-P) в митохондриях это заболевание потенциально способно влиять на обмен триптофана, смещая баланс кинуренинового пути в сторону продукции нейротоксичной хинолиновой кислоты. Это объясняет, почему у пациентов, помимо анемии и гемосидероза органов, могут наблюдаться неврологические симптомы, и подчеркивает важность комплексного, а не только гематологического, подхода к лечению