✅ Какие генные и приобретенные поломки ферментов возможны .
✅Как болезнь упредить на ра
нних этапах развития.
⚠️Генные поломки или приобретенные?
❓Что мы можем увидеть в анализе мочи на органические кислоты?
❇️ Путь преобразования триптофана
✅ 1 этап с участием ферментов IDO/TDO
мы рассмотрели в предыдущем посте.
✅ 2 этап: Поломка или дефицит фермента формиламидазы (FOR), также известной как кинуренин-формамидаза, на начальном этапе кинуренинового пути возникает по нескольким причинам и приводит к переключению метаболизма с кинуренового пути на альтернативный путь с образованием антраниловой кислоты.
🔬 Причины :
- наследственные мутации в гене AFMID, кодирующем фермент FOR. Передается аутосомно рецессивный путем.
⚠️-дефицит кофактора (Цинк - Zn²⁺) FOR является цинк-зависимым металлоферментом.
Дефицит цинка в организме (например, из-за неполноценного питания или нарушения всасывания) напрямую снижает его активность.
❌- воспаление и индукция IDO
при иммунной активации резко возрастает активность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO1) и триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO). Это приводит к лавинообразному накоплению формилкинуренина — субстрата FOR, с которым он может не справляться, создавая функциональный дефицит.
🧪 Почему обмен уходит на путь образования антраниловой кислоты?
✅ Кинурениновый путь имеет ключевую точку ветвления после образования кинуренина. При блоке основного пути включается альтернативный "обходной" механизм:
✅1. Блок основного пути: В норме FOR превращает формилкинуренин в кинуренин. Если FOR неактивен, формилкинуренин накапливается.
✅ 2. Активация "санитарного" пути:
- Сдвиг баланса: Таким образом, при дефиците FOR поток триптофана переключается с основного пути (через кинуренин) на альтернативный — прямое образование антраниловой кислоты.
🧠Этот сдвиг имеет важные последствия:
· Нарушение синтеза энергии(NAD+).
Основной путь через кинуренин ведет к синтезу важного кофермента NAD+. Его дефицит может нарушать энергетический обмен в клетках.
⚠️· Накопление активных метаболитов: Антраниловая кислота сама обладает биологической активностью и может далее превращаться в другие соединения, потенциально влияя на нервную систему и иммунитет.
❗️· Связь с заболеваниями: Дисбаланс в этом начале пути может способствовать развитию неврологических (болезнь Хантингтона, депрессия) и иммунологических расстройств.
📈 Антраниловая кислота образуется из кинуренина и является промежуточным метаболитом. Её избыток может возникать из-за:
Провоспалительные цитокины индуцируют ферменты (IDO), например за счёт избытка Fe3*, запускающие путь, что может увеличивать пул всех промежуточных метаболитов, включая антраниловою кислоту.
⚠️· Дефицита или сниженной активности фермента антранилат-3-монооксигеназы (АМО), который превращает антраниловою кислоту в 3-гидроксиантраниловую кислоту (3-ГАК). Это приводит к накоплению антраниловой кислоты
🔄 Влияние избытка антраниловой кислотына уровень хинолиновой кислоты:
⚠️ Избыток антраниловой кислоты потенциально может приводить к повышенному образованию хинолиновой( квинолиновой) кислоты, но только если последующие ферментативные этапы, а именно активность фермента ACMSD будет снижена.
✅ Этот фермент отводит поток метаболитов от синтеза хинолиновой кислоты и распределяет его и на пиколиновую кислоту.
📊 Прямую причинно-следственную связь «больше антраниловой кислоты → больше хинолиновой». Их одновременное повышение чаще — маркер общей активации или дисрегуляции кинуренинового пути.
🧬Мутация в гене фермента ACMSD аминокарбокимиконат семи альдегид декарбоксилаз вызывает его дефицит. Это состояние связано с аутосомно-рецессивным типом наследования
⚠️Основные причины дефицита
· активность фермента ACMSD может ингибироваться такими химическими соединениями как фталаты (пластификаторы- это упаковки, игрушки, косметика, медицинские изделия и бытовая химия) которые
структурно похожи на естественный субстрат фермента и могут блокировать его работу, что приводит к биохимическому дисбалансу. Это влияние на функцию уже существующего фермента, а не на возникновение мутации в его гене.
💎 · Накопление токсичных метаболитов. Следствием этого является повышенное образование хинолиновой кислоты и потенциальный дефицит полезного метаболита — пиколиновой кислоты. Этот дисбаланс считается основной причиной повреждения нервных клеток.
🧠 Последствия для организма
Дефицит ACMSD в первую очередь влияет на нервную систему из-за нарушения баланса нейроактивных веществ в мозге. Мы учитываем
семейный анамнез и наличие в роду
· Паркинсонизм, рассеянного склероза, шизофрении больше будет указывать на генные поломки.
Дефицит фермента ACMSD — это наследственное состояние, при котором из-за мутаций в гене нарушается нормальный метаболизм триптофана, что приводит к накоплению нейротоксичных веществ и потенциально способствует развитию определенных неврологических заболеваний.
💎Кофакторами для фермента ACMSD является витамин В6- Р-5- Р
⚠️Квинолиновая кислота
Избыток квинолиновой кислоты рассматривается как важный патогенный фактор при ряде заболеваний, преимущественно за счет своих нейротоксических и провоспалительных свойств.
Основные механизмы токсичности:
⚠️Хинолиновая кислота чрезмерно стимулирует глутаматные рецепторы что приводит к гибели нейронов от перевозбуждения.
❗️2. Окислительный стресс: Способствует генерации свободных радикалов.
⚠️3. Нейровоспаление: Активирует иммунные клетки мозга (микроглию), поддерживая хроническое воспаление.
🩺 Болезни и синдромы, ассоциированные с избытком хинолиновой кислоты:
🔬1. Неврологические и психиатрические заболевания:
· Болезнь Гентингтона: Уровень хинолиновой кислоты повышен в стриатуме и приводит гибели нейронов.
⚠️· Болезнь Альцгеймера: способствует нейродегенерации.
🧬· Боковой амиотрофический склероз (БАС): Повышенные уровни в спинномозговой жидкости и моторной коре, что усугубляет повреждение двигательных нейронов.
🧬- Рассеянный склероз: Уровень хинолиновой кислоты повышен в активных очагах демиелинизации и коррелирует с тяжестью заболевания.
⚠️· Эпилепсия (особенно височная эпилепсия): Может провоцировать судорожную активность и повреждение нейронов в гиппокампе.
⚠️· Большая депрессия и биполярное расстройство
⚠️· Шизофрения. Системные воспалительные и иммунные заболевания:
⚖· Важный нюанс: баланс Хинолиновой кислоты с кинурениновой кислотой
между ней и ее нейропротективным "соперником" —сдвиг в сторону первой считается ключевым показателем нейротоксичности.