В журнале Nature описали одну из самых детальных трёхмерных карт, показывающих, как хромосомы человека организованы и упакованы внутри ядра клетки. Работа выполнена в рамках проекта 4D Nucleome. Авторы сообщили, что им удалось выявить более 140 тысяч петлевых взаимодействий ДНК.
Исследователи напомнили, что хромосомы образуют специфические трёхмерные структуры, а не существуют в виде свободных нитей. То, как именно они сворачиваются, какие формируют комплексы и где располагаются в ядре, влияет на работу клетки, экспрессию генов и процессы репликации ДНК. Целью проекта было подробно описать трёхмерную архитектуру хромосом и отследить её изменения во времени.
Команда изучала два типа человеческих клеток: эмбриональные стволовые клетки H1 и фибробласты. Учёные не только составили карту петель, но и разработали вычислительные методы, которые позволяют предсказывать укладку генома по одной лишь ДНК-последовательности. По их словам, это упрощает оценку того, как генетические варианты, в том числе связанные с заболеваниями, отражаются на структуре и функции генома.
Авторы напомнили, что проект «Геном человека» в начале XXI века дал первую полную последовательность генома, но не раскрыл механизмы включения и выключения генов. Для этого требуется понимать архитектуру хромосом и точное расположение участков ДНК в ядре. В клеточном ядре ДНК наматывается на гистоновые белки, хромосомы формируют трёхмерные домены, а петли создаются с участием белков когезина. Такие хроматиновые петли сближают отдалённые участки ДНК и играют важную роль в регуляции генов.
Исследователи применили серию геномных анализов, чтобы измерить частоту контактов между различными регионами ДНК. Эти данные были объединены в платформе Integrative Genome Modeling (IGM), включающей 1000 трёхмерных моделей генома для отдельных клеток. На основе тех же данных обучили модели глубокого обучения, предсказывающие 3D-укладку генома.
Команда составила каталог из 141 365 регуляторных петель для стволовых клеток и 146 140 петель для фибробластов. Созданные одноклеточные модели демонстрируют взаимодействия генов с удалёнными регуляторными элементами в трёхмерном пространстве ядра. Учёные подчеркнули, что такие модели помогают выявлять ДНК-последовательности, управляющие укладкой генома, и предсказывать генетические вариации, изменяющие эту 3D-структуру. По их оценке, это открывает новые возможности для изучения генетических заболеваний, сообщает rutab.net.
Читайте также: