Считается, что при СПКЯ измененные гормональные и молекулярные сигнальные пути, особенно у пациенток с гиперандрогеней и ановуляцией, могут задерживать или вовсе нарушать процесс децидуализации. Резистентность к прогестерону в этой подгруппе еще больше снижает антиандрогенный сигнальный путь и нарушает дифференцировку стромы, в конечном итоге снижая потенциал к имплантации.
Цель
В этом одноцентровом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) изучались характеристики окна имплантации и оценивалась эффективность переноса эмбриона под контролем теста на рецептивность в улучшении показателей внутриматочной беременности у бесплодных женщин с СПКЯ. Чтобы сосредоточиться именно на эндометриальных факторах, соблюдая при этом этические стандарты, были включены пациентки без неудач имплантации, имевших как минимум одну предыдущую неудачную попытку ЭКО.
Материалы и методы
Это одноцентровое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в Отделе репродуктивной медицины Больницы Сянъя, Центральный Южный Университет, с октября 2022 по май 2024 года.
Участницы набирались после как минимум одного неудачного цикла переноса эмбрионов. Затем они были рандомизированы либо в группу персонализированного переноса эмбриона (pET), либо в группу стандартного криопереноса (FET).
Критерии включения:
1. Диагноз СПКЯ согласно пересмотренным Роттердамским критериям 2003 года,
2. Возраст 20–35 лет,
3. Наличие эмбрионов, замороженных в нашем центре, и готовность участвовать в исследовании и подписать информированное согласие.
Критерии исключения:
1. Заболевания эндометрия, таких как внутриматочные синехии и туберкулез эндометрия;
2. Пороки развития матки;
3. Гидросальпинкс;
4. Эндометриоз III–IV стадии;
5. Другие заболевания, влияющие на имплантацию эмбриона, таких как иммунные заболевания (системная красная волчанка, синдром Шегрена и др.);
6. Привычное невынашивание (два и более биохимических беременностей или самопроизвольных аборта), повторные неудачи имплантации (три и более неудачных циклов ЭКО с переносом двух бластоцист или четырех эмбрионов стадии дробления хорошего качества);
7. Пациентки, перенесшие клиновидную резекцию яичников или дриллинг яичников.
На основе пересмотренных Роттердамских критериев 2003 года были выделены четыре основных фенотипа СПКЯ: фенотип А (ГА, ОД и ПКМЯ), фенотип В (ГА и ОД), фенотип С (ГА и ПКМЯ) и фенотип D (ОД и ПКМЯ).
Критерии эмбрионов хорошего качества:
1. Эмбрионы стадии дробления: ≥ 7 бластомеров и < 20% фрагментации на 3-й день после оплодотворения;
2. Бластоцисты: ≥ 3BB на 5-й или 6-й день.
Анализы проводились с использованием анализа по принципу «намерения лечить» ("intention to treat") (ITT), который включает всех участниц, первоначально распределенных в каждую группу; анализа по протоколу (per-protocol - PP), который включает участниц, завершивших лечение согласно распределению; и анализа «как лечили» (as-treated - AT), который классифицирует участниц на основе фактически полученного лечения. Для устранения дисбаланса в исходных характеристиках было выполнено сопоставление по склонности (PSM) в соотношении 1:1.
Результаты
Большинство пациенток были диагностированы с первичным бесплодием и имели длительную продолжительность бесплодия — медиана 51,0 месяц. Согласно Роттердамским критериям, большинство пациенток были классифицированы как тип D СПКЯ (80,8%), за которым следовали тип А (17,2%) и тип С (2,0%), в то время как тип B СПКЯ не наблюдался. Количество предыдущих неудачных циклов переноса эмбрионов и количество ранее перенесенных эмбрионов были сопоставимы между группами.
Примечательно, что в группе криопереносов было перенесено значительно больше бластоцист (89,1% против 73,2%). Для дальнейшего устранения дисбаланса в уровнях прогестерона в день трансформации эндометрия и стадии перенесенного эмбриона было выполнено PSM (сопоставление по показателю склонности), в результате чего было получено 36 подобранных пар. После PSM исходные характеристики были хорошо сбалансированы.
Частота имплантации эмбрионов, частота внутриматочной беременности (IPR) и частота прогрессирующей беременности (OPR) были сопоставимы между группами как в ITT, так и в PP анализе, до и после PSM.
Пациентки в группе тестирования окна имплантации имели значительно больше предыдущих неудачных циклов ЭКО и большее количество ранее перенесенных эмбрионов. Согласно тестированию, у 21 пациентки (42,9%) окно имплантации было смещено более чем на 18 часов.
В группе тестирования рецептивности у более высокой доля пациенток был перенос двух эмбрионов по сравнению с группой без тестирования (49,0% против 24,0%), тогда как количество эмбрионов хорошего качества и стадия перенесенных эмбрионов были сопоставимы между группами.
Обсуждение
Имплантация эмбриона — это сложный, многофакторный процесс, требующий точной координации между компетентностью эмбриона и рецептивностью эндометрия, опосредованной гормональными, иммунными и молекулярными сигналами в узком окне имплантации. Нарушение этой синхронизации, часто называемое смещением окна имплантации, связано с неудачей имплантации. Персонализированный перенос под контролем тестирования рецептивности эндометрия был предложен в качестве целевого подхода для решения этой проблемы.
Это, по всей видимости, первое исследование, оценивающее клиническую полезность транскриптомики-направленного персонализированного ПЭ (ППЭ) конкретно у бесплодных женщин с СПКЯ, но без повторных неудач имплантации.
Смещение окна имплантации (ОИ) предлагалось как потенциальная причина асинхронности эмбриона и эндометрия, потенциально ведущая к неудаче имплантации даже при наличии жизнеспособного эмбриона. Однако как точная диагностика смещения ОИ, так и эффективное внедрение ППЭ остаются технически сложными и клинически спорными.
Хотя ППЭ показал улучшение показателей клинической беременности у пациенток с повторными неудачами имплантации, его эффективность в других контекстах остается неубедительной (в циклах с переносом эуплоидных бластоцист или в неотобранных группах пациенток ППЭ не оказывал значительного влияния на исходы беременности, несмотря на высокую заявленную распространенность смещенного ОИ).
Это исследование не продемонстрировало явной пользы ППЭ под контролем теста на рецептивность в улучшении частоты внутриматочной беременности среди пациенток с СПКЯ без повторных неудач имплантации. Это может быть частично объяснено высокой долей эмбрионов на стадии бластоцисты и эмбрионов хорошего качества, перенесенных в обеих группах.
Недавнее хорошо спланированное РКИ также сообщило об отсутствии улучшения показателей беременности или живорождения после ППЭ у пациенток, получавших эуплоидные бластоцисты, несмотря на высокую частоту смещения ОИ.
В соответствии с этим, в когорте разбираемого сегодня исследования 42,9% пациенток с СПКЯ имели смещение ОИ более чем на 18 часов, но наблюдались высокие показатели беременности независимо от ОИ, вероятно, благодаря высокому потенциалу развития перенесенных эмбрионов.
Эти данные подтверждают гипотезу о том, что успешная имплантация может происходить в более широком временном окне, когда компетентность эмбриона оптимальна.
Тем не менее, в случаях с выраженным смещением ОИ или сниженным качеством эмбриона ППЭ все еще может давать клиническую пользу. Например, He и соавт. сообщили о значительном увеличении числа внутриматочной беременности у пациенток, которым переносили эмбрионы 3-го дня под контролем ППЭ, но не у пациенток, которым переносили эмбрионы 5-го дня.
Влияние СПКЯ на функцию эндометрия является сложным и неоднородным. СПКЯ охватывает четыре различных фенотипа с разной степенью метаболических и гормональных нарушений. Среди них фенотипы с гиперандрогенией ассоциированы с нарушением децидуализации и субоптимальными исходами ЭКО, что подчеркивает важность учета фенотипов СПКЯ за рамками стандартных диагностических критериев в будущих исследованиях.
Учитывая высокую распространенность ожирения, инсулинорезистентности и метаболической дисфункции при СПКЯ, остается неясным, является ли задержка ОИ прямым следствием патофизиологии СПКЯ или результатом ее метаболических коморбидностей.
Необходимы дальнейшие исследования с более длительными периодами наблюдения и большими размерами выборки, чтобы подтвердить эти тенденции и выявить подгруппы, которые могут получить значительную пользу от транскриптомно направленного ППЭ.
Ограничения исследования:
1. Значительное число пациенток отклонилось от назначенных протоколов. Пациентки с большим количеством неудач ЭКО и большим количеством перенесенных эмбрионов чаще выбирали ППЭ, вероятно, из-за большего желания беременности. Несмотря на использование нескольких аналитических стратегий для корректировки этого, остаточная систематическая ошибка может сохраняться.
2. Отсутствие "ослепления" могло внести систематическую ошибку исполнения или восприятия; однако ультразвуковые оценки и переносы эмбрионов выполнялись независимыми клиницистами, "ослепленными" в отношении распределения по группам, что помогает смягчить этот риск.
3. Распределение фенотипов СПКЯ было неравномерным, один фенотип (В) отсутствовал, что исключало детальный стратифицированный анализ и потенциально маскировало эффекты, специфичные для подтипа.
4. Не оценивались кумулятивные показатели беременности или время до наступления беременности, что ограничивает выводы относительно долгосрочной эффективности. Будущие исследования должны изучить, влияют ли определенные фенотипы СПКЯ или коморбидности на рецептивность эндометрия и реактивность на персонализированные стратегии переноса эмбрионов.
Выводы
Имеющиеся данные не поддерживают рутинное использование теста на рецептивность эндометрия для персонализированного переноса эмбрионов у пациенток с СПКЯ без повторных неудач имплантации. Необходимы дальнейшие крупномасштабные, хорошо спланированные клинические исследования.