Новые появляющиеся наследственные заболевания у тибетских терьеров
Доклад доктора Майка Темпеста/Dr Mike Tempest (питомник Mikudi TTs, Великобритания и Ирландия)
Всемирный конгресс тибетских терьеров (TTWC), Швеция, 31 августа 2024 года
по ссылке:
Некоторые выдержки из доклада (перевод Голдобина Варвара, при помощи нейросети Алиса)
Какие тесты уже доступны для тибетских терьеров в Великобритании?
В Великобритании (и других странах) в настоящее время доступны ДНК‑тесты для выявления следующих заболеваний:
- Вывих хрусталика (Primary Lens Luxation, PLL) — с 2009 года.
- Нейрональный цероидный липофусциноз (Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, NCL12/CCL) — с 2011 года.
- Прогрессирующая атрофия сетчатки rcd4 (Progressive Rod‑Cone Dysplasia Type RCD4, PRArcd4) — с 2012 года.
- Прогрессирующая атрофия сетчатки типа III (Progressive Retinal Atrophy Type III, PRA3) — с 2013 года.
- Дварфизм (карликовость, гипофизарная недостачность) (Pituitary Dwarfism, DP‑LHX3) — с 2021 года.
Кроме того, проводятся:
- Осмотр глаз (клинические офтальмологические обследования).
- Оценка дисплазии тазобедренного сустава (клинические баллы) — с 1983 года.
- Генетические EBV для дисплазии тазобедренного сустава — с 1969 года (данные, вероятно, относятся к началу сбора статистики; сам метод генетических EBV внедрен позже — с 2014 года).
Эти тесты являются обязательными для участия в программе Assured Breeder Scheme (гарантированный заводчик).
Результаты тестов публикуются кинологическими организациями (KC) и клубами во многих странах.
Что проверяют наши американские коллеги?
Требования к сертификации CHIC (Canine Health Information Center) включают тесты на следующие заболевания и состояния:
- Заболевания сердца (базовый и расширенный кардиологический скрининг).
- NCL/CCL — ДНК‑тест.
- PLL — ДНК‑тест.
- Катаракта.
- PRA3 — ДНК‑тест.
- PRArcd4 — ДНК‑тест.
- Хондродистрофия (Chondrodystrophy, CDDY) и дегенеративная миелопатия (Degenerative Myelopathy, DM) — ДНК‑тесты (опционально).
- Врождённая глухота — тестирование BAER/GDC.
- Дисплазия тазобедренного сустава — рентген по стандартам OFA и Penn Hip.
- Дисплазия локтевого сустава — рентген (опционально).
- Вывих коленной чашечки (Patellar Luxation, PL) — оценка ветеринара.
- Почечная дисплазия (Renal Dysplasia, RD).
- Осмотр глаз по стандартам ACVO.
- Аутоиммунный тиреоидит — опционально.
Источник: журналы и ежегодники TTCA (Тибетский терьер клуб Америки).
Что нового/появляется у тибетских терьеров?
Новые ДНК‑тесты
Появились ДНК‑тесты для выявления:
- Дегенеративной миелопатии (Degenerative Myelopathy, DM) — мутация SOD1.
- Прогрессирующая атрофия сетчатки (Progressive Rod‑Cone Degeneration, prcd‑PRA - Прогрессирующая палочко-колбочковая дегенерация, которая является формой Progressive Retinal Atrophy (PRA) — мутация PRCD.
Потенциальная новая проблема
Дистрофия пигментного эпителия сетчатки (Retinal Pigment Epithelial Dystrophy, RPED)
- ДНК‑теста для тибетских терьеров пока нет.
- Ранее это состояние именовалось централизованной атрофией сетчатки (Centralised PRA, CPRA).
- В Великобритании у одного тибетского терьера при офтальмологическом обследовании выявлено состояние с «картиной, схожей с RPED». В учётных документах Великобритании это зарегистрировано как: «клинически подтверждённое глазное заболевание, которое в настоящее время не признано или не доказано как наследственное в исследуемой породе».
В настоящее время Центр генетики собак (Кембридж, Великобритания) анализирует ДНК небольшого числа тибетских терьеров с клинически подтверждённой новой формой дегенерации сетчатки. Эта форма не объясняется тремя уже известными мутациями, приводящими к PRA.
Это может быть:
- RPED,
- либо ещё одна, ранее не описанная форма PRA.
Новые научные данные
В научной статье Donner et al. (2023) выявлены потенциальные проблемы у тибетских терьеров:
1. Дегенеративная миелопатия (DM)
- Смертельное нейродегенеративное заболевание (проявляется после 8 лет), приводящее к параличу.
2. Хондродистрофия / хондродисплазия (CDDY/CDSL/CDPA)
- Карликовость с укороченными конечностями и искривлённым позвоночником.
3. Фактор риска дилатационной кардиомиопатии (Dilated Cardiomyopathy Risk Factor, DCRF)
- Истончение, ослабление и дряблость сердечной мышцы.
4. Гиперурикозурия (Hyperuricosuria, HUU)
- Повышенное содержание мочевой кислоты в моче, ведущее к образованию камней в почках и мочевом пузыре.
Анализ научной статьи 2023 года
Статья: «Генетическая распространённость и клиническая значимость менделевских заболеваний у собак на материале более миллиона особей»
J. Donner et al. (10)
(Исследовательская группа Wisdom Panel, Финляндия, США и Великобритания)
Опубликовано в PLOS Genetics, 27 февраля 2023 года.
Сомнения заводчиков относительно мутации DM
Дегенеративная миелопатия (DM) — заболевание с поздним началом: проявляется в возрасте 8 лет или старше.
Хотя симптомы (нарушение координации в задних конечностях) общепризнаны, точный клинический диагноз DM можно поставить только посмертно — путём микроскопического исследования спинного мозга.
В исходной научной работе генетика DM изучалась лишь на 5 породах:
* немецкая овчарка;
* пемброк-вельш-корги;
* боксёр;
* родезийский риджбек;
* чесапик-бей-ретривер.
Поскольку тибетский терьер (TT) не входил в число исследованных пород, некоторые заводчики TT утверждают, что эта мутация к ним не относится. Однако ДНК‑тест на DM доступен для 120 пород, включая тибетских терьеров (предоставляется CGT/Laboklin).
Что известно о мутации
Мутация DM выявлена в гене SOD1. Часть заводчиков сомневается в её роли, но научные данные подтверждают значимость гена.
Суть изменения: нуклеотидное основание G заменено на A. В связи с этим тест теперь называют:
* CDM типа 2 (CDM2);
* или «A‑тест».
Этот тест применяют:
* к 5 исходным породам;
* к 5 дополнительным породам (эрдельтерьер, стандартный пудель, ирландский сеттер, ирландский водяной спаниель, коикерхондье).
Что такое нуклеотидное основание?
Это химическая единица, из которой состоит каждая цепь ДНК. Всего есть 4 основания, образующие «генетический алфавит»:
* A — аденин (Adenine);
* T — тимин (Thymine);
* G — гуанин (Guanine);
* C — цитозин (Cytosine).
Эти основания несут инструкции по синтезу конкретных белков.
Аналогично тому, как 26 букв алфавита в определённом порядке формируют слова, последовательность 4 оснований кодирует информацию в молекулах ДНК. ДНК состоит из двух скрученных цепей, где основания строго спариваются:
* A всегда с T;
* C всегда с G.
Пример:
C-G-A-T C-G-A-T
G-C-T-A A-C-T-A
В случае CDM2 основание G заменено на A — отсюда название «A‑тест».
Тип наследования мутации DM
Вопрос о типе наследования остаётся спорным:
* Одни учёные утверждают, что это рецессивный тип с неполной пенетрантностью.
* Другие предполагают, что это доминантный тип с вариабельной пенетрантностью, и считают, что для точного определения требуется больше данных.
Что такое неполная или вариабельная пенетрантность?
Полная пенетрантность — это ситуация, когда генотип на 100 % проявляется в фенотипе (клиническом состоянии).
Неполная пенетрантность означает, что генотип не всегда на 100 % проявляется в фенотипе. Иными словами, у собаки может быть генотип, предрасполагающий к заболеванию, но клиническая картина болезни так и не проявится.
Что такое неполная пенетрантность (IP)?
В генетике нормальный доминантный аллель обозначают как N, а аномальный рецессивный — как n.
Для рецессивного признака проявление в фенотипе требует наличия двух копий аллеля n (генотип nn).
Если же собака с генотипом NN или Nn проявляет фенотип, характерный для nn, это означает, что аллель n демонстрирует неполную пенетрантность.
Для доминантного признака неполная пенетрантность проявляется так:
генотип Nn не даёт ожидаемого доминантного фенотипа, а выглядит как nn.
Например, если:
- 75 % особей с генотипом Nn выглядят так же, как NN;
- 25 % особей с генотипом Nn проявляют фенотип nn,
то говорят о 75 % пенетрантности аллеля N.
Важное следствие
Независимо от типа наследования (рецессивный с неполной пенетрантностью или доминантный с вариабельной пенетрантностью), мутация может передаваться от родителей к потомству.
Именно поэтому необходимо проводить ДНК‑тестирование на DM:
- оно позволяет выявить носителей мутации;
- помогает принимать обоснованные решения при разведении.
Призыв к действию
Я обращаюсь ко всем клубам заводчиков тибетских терьеров (TT) в мире с просьбой:
1. Поощрять членов клуба, заводчиков и владельцев собак проходить ДНК‑тестирование на DM.
2. Передавать результаты тестов в централизованную базу данных или уполномоченному лицу для статистического анализа.
(См. дополнительную информацию.)
Примечания:
- Термин Penetrance (пенетрантность) означает степень выраженности генетической предрасположенности в фенотипе индивидуумов. Она показывает, насколько часто проявляется генетический дефект у особей, несущих соответствующий мутантный ген.
- Генотипы NN, Nn и nn означают следующее:
- NN: две нормальные копии гена.
- Nn: одна нормальная копия и одна мутированная.
- nn: обе копии гена являются мутированными.
- Дегенеративная миелопатия (Degenerative Myelopathy, DM) — неврологическое заболевание, поражающее позвоночник и приводящее к параличу задних конечностей. Тестирование помогает выявлять наличие риска развития болезни у собаки.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Материал обсуждён на конгрессе и включён в слайды после его завершения Майком Темпестом.
«Вода в мозгу»
За три дня до Всемирного конгресса по тибетским терьерам (TT) финская заводчица задала в Facebook серьёзный, но простой вопрос: сталкивались ли заводчики или владельцы собак с явлением, которое называют «вода в мозгу» (water on the brain).
Реакции в Facebook вышли из‑под контроля, и большинство комментариев оказались не по теме — речь пошла о «зудящей коже». Похоже, у многих отвечающих «зудели пальцы» на клавиатуре!
Как обычно бывает в Facebook, многие комментарии не имели смысла. Кто‑то утверждал, что «вода в мозгу» и «зудящая кожа» связаны, а значит, это должно быть генетическим заболеванием; что зуд и чесание — это «нарушение пигментации»; что и «вода в мозгу», и «зуд» не наследуются напрямую. Я задаюсь вопросом: означает ли это существование некоего «непрямого наследования»?
Лишь Гленн Дэвис (Waterley, Великобритания) оставил разумный комментарий о том, что эту тему можно обсудить на Всемирном конгрессе. Председатель конгресса разрешил мне высказаться по этому вопросу в конце моей презентации.
«Вода в мозгу»: научное объяснение
Правильное научное название явления «вода в мозгу» — гидроцефалия (hydrocephalus).
Это состояние возникает, когда спинномозговая жидкость (СМЖ, cerebrospinal fluid, CSF) скапливается в полости черепа, оказывая давление на мозг.
СМЖ постоянно вырабатывается мозгом, чтобы:
* окружать мозг и спинной мозг;
* поддерживать и амортизировать эти нежные ткани;
* доставлять питательные вещества для их здоровья.
В норме СМЖ непрерывно выводится из полости черепа и всасывается организмом в кровоток, откуда в конечном итоге выводится.
В нормальных условиях твёрдая ткань черепа и мягкая ткань мозга растут гармонично. Однако при патологии череп растёт быстрее мозга. Это приводит к тому, что мозг может слегка смещаться в полости черепа. Когда череп затвердевает, мозг перекрывает дренажные отверстия, не оставляя места для увеличивающегося объёма СМЖ.
Гидроцефалия — серьёзное состояние, которое может привести к необратимому повреждению мозга и смерти.
Существуют две формы этого заболевания:
1. Врождённая гидроцефалия (Congenital Hydrocephalus) — присутствует с рождения.
2. Приобретённая гидроцефалия (Acquired Hydrocephalus) — развивается в более позднем возрасте.
«Вода в мозгу» (гидроцефалия)
Врождённая гидроцефалия (присутствует с рождения) предположительно имеет генетическую природу — прежде всего потому, что ей страдают определённые породы, а другие не страдают. Чаще всего она встречается у мелких пород (чихуахуа, ши‑тцу), вызывая увеличение купола черепа, пока он ещё мягкий.
Вероятная генетическая составляющая, скорее всего, обусловлена несколькими пока не идентифицированными генами.
Однако на развитие состояния могут влиять и средовые факторы:
* кровоизлияние в мозг у новорождённого щенка после тяжёлых родов;
* воздействие лекарств или химических токсинов на мать во время беременности;
* инфекция до рождения.
Приобретённая гидроцефалия развивается в более позднем возрасте. Современные данные указывают, что она, скорее всего, не является генетическим заболеванием. Её причинами могут быть:
* дефицит витамина A;
* вирус парагриппа;
* внутричерепная инфекция.
В случае, описанном финской заводчицей (собака в возрасте трёх лет), речь идёт о приобретённой гидроцефалии. В такой ситуации:
* нет оснований прекращать разведение собаки;
* однако рекомендуется:
* не повторять ту же самую вязку, которая привела к случаю;
* не использовать эту собаку для дальнейшего разведения.
Другие наследственные заболевания
1. Хондродистрофия (CDDY)
Характеризуется аномальным ростом хрящевой ткани, приводящим к непропорциональному карликовости — укорочению конечностей и искривлению позвоночника. Может преждевременно спровоцировать заболевание межпозвонковых дисков (IVDD).
Генетика:
* аутосомно‑доминантный тип наследования;
* связан с геном FGF4 (фактор роста фибробластов 4);
* родительский ген расположен на хромосоме 7 или 12 (в зависимости от породы);
* суть изменения — не в мутации самого гена, а во вставке дополнительного гена FGF4 на хромосоме 12.
Выявляется у 20 % собак (по данным Wisdom Panel), которые предлагают ДНК‑тест для тибетских терьеров (TT).
2. Дисплазия почек (RD)
Также известна как прогрессирующая ювенильная нефропатия. Почки не развиваются должным образом в утробе матери и не функционируют нормально.
Генетика:
* доминантный ген HNF1B;
* неполная пенетрантность.
Тибетские терьеры не включены в список AKC для ДНК‑тестирования, но тесты доступны для лхасского апсо и ши‑тцу. Тест можно провести в DOGenes.
Обновления
Статья Майка Темпеста «Новые возникающие наследственные проблемы со здоровьем у TT» была представлена 9 мая 2024 года для публикации в брошюре Всемирного конгресса.
В первом абзаце раздела «Прогрессирующая родо‑коническая дегенерация (prcd‑PRA)» упоминалось, что PRArcd4 иногда сокращают до PRAcrd4 (дистрофия колбочек‑палочек).
Однако в научной статье Меллерша и Доннера (Animal Genetics, 2024.001–05) исследована частота мутации RPGRIP1 у 132 пород собак. Эта мутация ответственна за PRAcrd4, и было установлено, что она отсутствует у TT. Следовательно, её не следует путать с PRArcd4.
Статья была опубликована 16 мая 2024 года — уже после того, как материал Майка был передан организаторам конгресса. Поэтому соответствующий абзац в его статье следует исправить.
От Центра генетики собак Кембриджа (Великобритания) пока не поступало обновлений по RPED (дистрофии пигментного эпителия сетчатки, ранее известной как централизованная PRA).
Другие путаницы в терминологии
PRA‑rcd4 в списке Британского центра генетики собак называется Progressive Rod‑Cone Degeneration («прогрессирующая дегенерация палочек и колбочек»), а в программе AKCDNA (США) — Progressive Rod‑Cone Dysplasia («прогрессирующая дисплазия палочек и колбочек»). Это одно и то же заболевание.
PRCD в Великобритании и США именуется Progressive Rod‑Cone Degeneration («прогрессирующая дегенерация палочек и колбочек»). Это иное заболевание, отличное от PRA‑rcd4.
PRA‑crd4 в обеих странах называется Progressive Cone‑Rod Dystrophy («прогрессирующая дистрофия колбочек и палочек»). Это отдельное заболевание, не совпадающее с PRA‑rcd4; у тибетских терьеров (TT) оно не встречается.
Типы наследования заболеваний
- DM — рецессивный с неполной пенетрантностью;
- CDDY — доминантный;
- PLL — рецессивный;
- prcd‑PRA, PRCD — рецессивный;
- DCRF (связан с TTN) — доминантный с неполной пенетрантностью;
- HUU — рецессивный;
- RD — доминантный с неполной пенетрантностью;
- PRArcd4 — рецессивный;
- PRA3 — рецессивный;
- DP, PD — рецессивный;
- NCL — рецессивный.
(По данным Donner et al, 2023.)
О мутациях и частоте их возникновения
Мутация — это изменение в зародышевой плазме (сперматозоидах или яйцеклетках), в результате которого собака передаёт потомству вариант гена, не унаследованный от родителей.
Мутации могут провоцироваться антропогенными факторами, такими как:
* радиация;
* определённые химические вещества.
Как правило, их последствия неблагоприятны.
Важно различать частоту мутаций (Mutation Frequency) и скорость мутаций (Mutation Rate):
* Частота мутаций — доля (%) мутантных вариантов гена (аллелей) в популяции (породе).
* Скорость мутаций — скорость возникновения новых мутаций. Она варьируется от 10⁻⁴ (одна на 10 000 событий) до 10⁻⁸ (одна на 100 000 000 событий).
Самцы собак производят от 300 миллионов до 2 миллиардов сперматозоидов за одну эякуляцию, а самки — в среднем 10–20 яйцеклеток за цикл эструса. Поэтому мутации вероятнее возникают у самцов в процессе формирования сперматозоидов.
Сбор и анализ данных о мутации DM
На сегодняшний день нет обобщённых данных о мутации DM — лишь отдельные случаи из:
* Великобритании;
* Нидерландов;
* Швеции;
* США;
* Дании (данные собраны Ханне Матиасен; см. таблицу в датском отчёте в буклете конгресса).
При этом ещё три страны — Финляндия, Ирландия и Словакия — упомянули DM в своих отчётах.
Известная датская заводчица Марианне Дехльхольм Донс (питомник Taragiri TT) направила письмо Всемирному конгрессу, где призвала:
«Если мы хотим взять DM под контроль, нам нужно, чтобы больше собак прошли тестирование, а также необходима открытость и обмен информацией».
Я также искал молодого специалиста по тибетским терьерам, который помог бы мне с анализом данных, — и нашёл такого человека. Мария Брунелл из питомника Dhoki Apso (Норвегия) владеет методами статистического анализа.
Поэтому мы предлагаем клубам пород во всех странах:
1. Поощрять проведение ДНК‑тестирования на DM.
2. Собирать копии сертификатов о результатах тестов (а также родословные) и направлять их:
* Ханне Матиасен;
* Марии Брунелл;
* мне.
Мы подготовим статистику по каждой стране и в глобальном масштабе, представим отчёты каждому клубу и обновим данные к следующему Всемирному конгрессу.
Надеюсь, вы поддержите это предложение. Информацию от вашего клуба следует отправить по электронной почте…
Основные выводы исследования «Миллион собак» (Donner et al, 2023)
1. 57 % собак несут хотя бы одну копию изученного варианта (аллеля), связанного с Менделевским заболеванием.
2. Снижение геномной гетерозиготности по всему геному связано с увеличением нагрузки вариантов, вызывающих Менделевские заболевания.
3. Варианты, связанные с заболеваниями, широко распространены и встречаются как у метисов, так и у чистопородных собак.
*Примечание:
Менделевские заболевания (Mendelian diseases) — это наследственные генетические расстройства, вызванные мутацией одного гена, которые наследуются по законам Менделя (доминантным, рецессивным или сцепленным с полом) и могут проявляться с рождения или в течение жизни