Теория о том, что препараты класса ГПП-1 (GLP-1), ставшие основой новой метаболической медицины, могут замедлять развитие болезни Альцгеймера, получила существенный удар после публикации первых результатов двух масштабных клинических исследований семаглутида — EVOKE и EVOKE+. Эти программы, охватившие более 3800 пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера, были задуманы как ключевой тест гипотезы о том, что семаглутид может замедлять прогрессирование заболевания. Однако двухлетние данные показали, что препарат не был значимо эффективнее плацебо в сохранении когнитивных функций.
По предварительным данным, семаглутид (действующее вещество Ozempic/Wegovy) не продемонстрировал статистически значимого замедления когнитивного снижения по сравнению с плацебо за два года наблюдения. Novo Nordisk сообщила, что, несмотря на отсутствие клинического эффекта по основным показателям, в обоих исследованиях наблюдалось улучшение нескольких биологических маркеров, связанных с патологией Альцгеймера. Тем не менее компания решила прекратить годичные расширенные периоды исследования.
Десятилетняя гипотеза о нейропротективности
Результаты EVOKE и EVOKE+ стали самым прямым ответом на вопрос, который обсуждался в научном сообществе более десяти лет. Ряд ранних работ — от доклинических экспериментов до небольших клинических исследований — указывал, что препараты ГПП-1 могут оказывать нейропротективный эффект, снижая воспаление, препятствуя накоплению токсичных белков и улучшая инсулиновую чувствительность нейронов.
Однако предыдущая попытка Novo с препаратом лираглутид не дала убедительных результатов: исследование фазы II не достигло основной цели, хотя некоторые вторичные показатели указывали на потенциальный эффект на скорость когнитивного снижения.
Как подчеркнул директор по исследованиям и разработке Novo Nordisk Мартин Хольст Ланге, семаглутид был выбран для изучения несмотря на низкую вероятность успеха, исходя из высокой неудовлетворённой потребности при болезни Альцгеймера и накопленных косвенных данных.
Конкуренция в терапии болезни Альцгеймера
Провал исследований на фоне повышенных ожиданий сразу отразился на котировках: акции Novo на Нью-Йоркской бирже упали почти на 8%. Однако аналитики отмечают, что результаты едва ли нанесут удар по рынку препаратов ГПП-1 в целом. По словам экспертов Jefferies и Cantor Fitzgerald, большинство игроков сфокусированы на других нейропсихиатрических показаниях. Например, Lilly уже изучает новый инкретиновый препарат бренипатид для лечения зависимости, а не деменции. Pfizer и Amgen также изучают метаболические механизмы, связанные с мозгом, но не фокусируются конкретно на Альцгеймере.
В то же время исследователи и клиницисты подчеркивают, что негативный исход EVOKE не означает закрытия пути для ГПП-1 в нейронауке. По словам Ховарда Филлита, научного директора Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, улучшение биомаркеров в обоих исследованиях может стать основой для новых комбинированных подходов — особенно с учётом того, что существующие антиамилоидные препараты замедляют когнитивное снижение лишь примерно на 30%.
Как считают эксперты, разработка эффективных методов лечения Альцгеймера остаётся одной из самых сложных задач биомедицины. Аналитики Jefferies отметили, что снятие «потенциального давления» может улучшить коммерческие перспективы антиамилоидного препарата Leqembi, разработанного Biogen и Eisai. Однако, несмотря на несколько недавних одобрений, значительная часть патологии продолжает оставаться терапевтически «неуловимой». Провал EVOKE и EVOKE+ в этой связи воспринимается скорее как важный научный ориентир, чем как окончательный приговор гипотезе о роли инкретинов в деменции.
Результаты Novo ещё раз демонстрируют: одного механизма действия недостаточно, и будущее лежит в мультимодальных терапиях — где одновременно корректируются амилоидный каскад, тау-патология, воспаление, сосудистые нарушения и метаболические процессы.