Глиобластома остаётся одним из самых сложных онкологических диагнозов: пятилетняя выживаемость едва достигает 4%, а молекулярная гетерогенность опухоли делает существующие схемы лечения ограниченно эффективными. На этом фоне исследователи всё чаще рассматривают репозиционирование известных молекул как способ ускорить поиск терапевтических подходов.
Новое исследование Insilico Medicine и Atossa Therapeutics, опубликованное в Nature Communications, впервые системно оценило потенциал (Z)-эндоксифена в отношении глиобластомы. Эндоксифен давно применяется в терапии гормонорезистентного рака молочной железы, однако его механизмы действия выходят далеко за рамки эстроген-зависимых путей. Это делает молекулу перспективным кандидатом для других онкологических показаний, однако до сих пор её влияние на GBM системно не изучалось.
Новый взгляд на старую молекулу
Исследователи использовали платформу Insilico PandaOmics, которая анализирует транскриптомные сигнатуры, сигнальные пути, сетевые взаимодействия и механистические паттерны заболеваний. В рамках скрининга более 900 онкологических показаний глиобластома оказалась в лидерах по совпадению молекулярных профилей с изменениями, индуцированными эндоксифеном. ИИ-модели выявили широкую зону пересечения между биологическими программами GBM и эффектами молекулы, включая процессы пролиферации, воспаления, клеточной устойчивости и метаболической дисрегуляции.
Одноклеточное секвенирование уточнило эти выводы: под действием эндоксифена подавлялись ключевые гены, ассоциированные с агрессивными подтипами опухоли и неблагоприятным прогнозом. Механистически это указывает на способность молекулы влиять на те же патологические оси, которые определяют выживаемость клеток GBM.
Лабораторная часть исследования практически полностью подтвердила ИИ-прогнозы. В клеточных моделях эндоксифен подавлял пролиферацию глиобластомы интенсивнее, чем высокие дозы стандартного темозоломида, а комбинированное применение усиливало цитотоксический эффект. В тестах на животных молекула продемонстрировала хорошую переносимость во всех изученных дозах. Таким образом, исследование впервые показало, что эндоксифен способен воздействовать на фундаментальные механизмы GBM как в вычислительных моделях, так и в биологических системах.
Генеральный директор Atossa Therapeutics Стивен Куэй отметил, что работа открывает новое направление для изучения эндоксифена и демонстрирует возможности ИИ-подходов в поиске терапевтических решений для заболеваний с крайне неудовлетворённой медицинской потребностью. Основатель Insilico Medicine Алекс Жаворонков подчеркнул, что эта публикация — лишь небольшой фрагмент продолжающегося совместного проекта, включающего множество дополнительных исследовательских направлений.
С точки зрения индустрии работа Insilico и Atossa становится показательной: она демонстрирует, как интеграция мультиомных данных и алгоритмов искусственного интеллекта позволяет переосмыслять потенциал давно изученных молекул. Поскольку эндоксифен уже обладает хорошо изученным профилем безопасности, такие исследования способны значительно ускорить путь к клиническим программам. В Insilico напомнили, что за последние три года компания выдвинула 20 доклинических кандидатов со средним сроком 12–18 месяцев от старта проекта до номинации PCC — существенно быстрее классических R&D циклов.
Исследование создаёт основу для расширенных доклинических и возможных клинических программ по эндоксифену в терапии глиобластомы. Авторы подчёркивают, что дальнейшая работа должна учитывать молекулярный подтип опухоли, микросреду и перспективу комбинированной терапии.