Антимюллеров гормон (АМГ) – это регулятор яичников, который может влиять на все стадии фолликулогенеза. Хорошо известно, что АМГ может ингибировать активацию примордиального фолликула, но нет единого мнения о том, как АМГ влияет на другие стадии фолликулогенеза. Эта полемика явилась очевидной с самых первых экспериментов in vitro, изучающих влияние АМГ на рост фолликулов.
В 2001 году Дурлингер и соавторы наблюдали, что АМГ может ингибировать ростстимулирующее действие ФСГ на культивируемые мышиные фолликулы.
В том же году Макги и соавторы опубликовали статью, показывающую, что рекомбинантный АМГ фактически стимулировал рост фолликулов у крыс, и этот эффект был дополнительно усилен добавлением ФСГ.
Прошедшие годы не внесли особой ясности, поскольку исследования продолжали демонстрировать как ингибирующее, так и стимулирующее рост действие на фолликулы, вступающие в ФСГ-чувствительные стадии фолликулогенеза.
На позднем фолликулогенезе, когда фолликулы проходят через ФСГ-зависимую и ЛГ-зависимую стадии, АМГ, по-видимому, оказывает негативное влияние на выживание фолликулов. К счастью, пока не удалось получить противоречивых результатов по этому последнему наблюдению.
Как объяснить отсутствие согласованных результатов?
Есть обычные причины: видовые различия, различия в условиях культивирования или различия в препаратах рекомбинантных белков, используемых в каждом исследовании.
АМГ также является членом суперсемейства TGFβ, которое печально известно тем, что вызывает альтернативные и противоположные эффекты в, казалось бы, схожих экспериментах. Многие лиганды суперсемейства TGFβ могут активировать более одного межклеточного и внутриклеточного сигнального пути в зависимости от того, с какой комбинацией рецепторов типа I/типа II они связываются, и между лигандами существует как конкуренция, так и синергизм.
Ещё больше усложняет ситуацию то, что рецепторы суперсемейства TGFβ могут физически взаимодействовать в отсутствие лигандов, что может ингибировать последующее связывание вновь поступающих лигандов.
Биология этого суперсемейства, безусловно, не способствует проведению последовательно повторяемых экспериментов.
Как и многие лиганды TGFβ, АМГ имеет общие рецепторы типа I с другими членами суперсемейства TGFβ (ACVR1, BMPR1A, BMPR1B). Однако АМГ — единственный член семейства, который имеет уникальное взаимодействие со своим рецептором типа II (AMHR2), поскольку ни один другой член не продемонстрировал сродства к связыванию. Он по-прежнему имеет общий внутриклеточный сигнальный путь с другими лигандами TGFβ (SMAD1/5/9), но снижение экспрессии AMHR2 может снизить сигнализацию AMГ, не влияя на активность других лигандов суперсемейства TGFβ.
Экспрессия AMГ и AMHR2 в гранулезных клетках достигает пика в ранних антральных фолликулах, за которым следует снижение экспрессии в крупных антральных/преовуляторных фолликулах и полное отсутствие в желтом теле. Вышеупомянутые негативные эффекты сигнализации AMГ в позднем фолликулогенезе предполагают, что снижение экспрессии AMHR2 является важным этапом позднего фолликулогенеза, но мало что известно о том, как это регулируется.
Новое исследование, опубликованное в этом выпуске, проведенное Liuzzi и соавторами, показывает, что стимуляция рецептора ЛГ в гранулезных лютеиновых клетках приводит к снижению экспрессии AMHR2.
Авторы использовали несколько методов, чтобы показать, что это приводит к функциональным последствиям. Эта работа является важным шагом в понимании сигнализации АМГ в гранулезных клетках и, возможно прояснит, как АМГ может быть полезен или вреден в различных контекстах.
Авторы обсуждают перспективные направления использования этих знаний для улучшения протоколов стимуляции яичников. Могут появиться и другие клинические приложения, поскольку известно, что аномально высокая экспрессия АМГ наблюдается на позднем этапе фолликулогенеза у пациенток с СПКЯ, предположительно с отрицательным влиянием на функцию фолликулов.