Мелик-Пашаев пришел в Большой театр в Москве в качестве дирижера в 1931 году, дебютировав с оперой "Аида" Дж.Верди, интерпретация которой будет признана одной из самых больших его творческих удач, и работал постоянно на этой должности до 1953 года.
В 1933-1934 годах работал в Оперной студии при Московской
консерватории. В 1938 году принял участие в Первом Всесоюзном конкурсе
дирижеров и стал лауреатом (второе место). В 1953 году заменил Николая
Голованова, став главным дирижером Большого театра, после бесцеремонного
увольнения последнего. В отличие от двух своих предшественников, Самосуда и Голованова, Мелик-Пашаев дирижировал значительное количество опер из западного репертуара таких композиторов, как Верди, Бизе, Массне, Пуччини, Леонкавалло. Он также много сделал для появления в репертуаре Большого театра новых опер (например, Шапорина, Кабалевского). Как дирижера его отличали пылкость и
изысканность музыкальной фразы, очень бережное и вдумчивое отношение к
певцам. Сергей Яко