Асфендияров атындағы Қазақ Ұлттық
Медициналық университеті
Орындаған;Асқаржан Тоғжан Сауранқызы
Жетекшісі; Бейсенова Айжан
МУКОВИСЦИДОЗ: МАҚАЛА
Муковисцидоз (кистоздық фиброз) бұл аутосомды- рецессивті жолмен тұқым қуалайтын,
CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) геніндегі мутация нәтижесінде дамитын жүйелі ауру.
Негізгі патогенезі эпителиальды жасушалардағы
CFTR хлор иондық каналының ақауына байланысты
иондар тасымалының бұзылуы. Цитология пәні үшін
бұл ауру эпителиоциттердің құрылымдық-
функционалдық өзгерістерін зерттеу арқылы маңызды
орын алады.
1. Генетикалық және молекулалық негіздері
1.1 CFTR гені
1989 жылы муковисцидозға жауапты ген клондалды.
Ген 7-хромосоманың ұзын иығының орта бөлігінде орналасқан (7q31.2).
CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) гені хлорлы
иондардың тасымалын реттейтін арнайы трансмембраналық ақуызды кодтайды.
1.2 Тұқым қуалауы
Аутосомды-рецессивті тип.
Егер екі ата-ана да гетерозиготалы тасымалдаушы болса, ауру баланың туылу
қаупі 25%.
Бір ғана мутантты аллель иелері – дені сау тасымалдаушылар.
Халықтағы тасымалдаушылар жиілігі: 2–5%.
1.3 Мутациялар саны
Бүгінгі таңда CFTR генінің 2000-ға жуық мутациясы анықталған.
Ең жиі кездесетін мутация – ΔF508, CFTR ақуызының дұрыс бүктелуін бұзады.
2. Цитологиялық аспектілері
1. CFTR ақуызы және жасушалық функция
CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance
Regulator) — эпителий жасушаларының апикальды
мембранасында орналасқан хлор иондарын
тасымалдаушы канал.
CFTR ақуызының мутациясы жасуша цитоплазмасында:
o дұрыс бүктелмеу
o мембранаға жетпеу
o немесе канал ретінде жұмыс істемеу
Нәтижесінде:
o Иондық алмасу бұзылады
o Секрет қоюланып, эвакуациясы қиындайды
o Мукоза эпителийі зақымдалады
2. Эпителий жасушаларындағы морфологиялық өзгерістер
2.1 Тыныс жолдарының эпителийі
Ресничкалы эпителий цилиарлық белсенділігін жоғалтады
М-фактор (цилиар ингибитор) ресничкалардың қозғалысын тежейді
Жасушалық деңгейде: ресничкалардың ұзындығы қысқарады, пластиналы
мембранада деструкция байқалады
Секрецияны эвакуалау баяулайды → қақырықтың тұтқырлығы артады
2.2 Панкреас ацинустары
Ацинарлы жасушалардың атрофиясы
Секреторлық гранулалар саны азаяды
Фиброз аймақтары қалыптасады
2.3 Ас қорыту жүйесі
Ішек крипталарының эпителийінде муцинді жасушалар саны артады
Қою шырыш жасушалардың эвакуаторлық қабілетін төмендетеді
3. Фибробласттар және М-фактор
Муковисцидоздағы фибробласттар цилиарлық ингибитор фактор (М-фактор)
өндіреді
Бұл фактор ресничкалардың қозғалысын тежейді
Цитологиялық зерттеулер көрсеткендей, бұл процесс эпителийдің қабыну және
инфекцияға төзімділігін төмендетеді
4. Жасушалық метаболизм және ферменттер
Ұйқы безі және ішек эпителийі ферменттерді жеткілікті мөлшерде бөлмейді
Цитологиялық зерттеу:
o Эндоплазмалық ретикулумның кеңеюі (секрет жасушаларында стресс)
o Лизосомдық ферменттердің жинақталуы
o Эпителиоциттердің дегенеративті өзгерістері
5. Иммунологиялық цитологиялық өзгерістер
Эпителий жасушалары қабыну цитокиндерін (IL-4, TNF-α) көп өндіреді
Нәтижесінде бронхиальды эпителийде лимфоцитарлы және нейтрофилді
инфильтрат пайда болады
Молекулалық деңгейде: NO синтезі мен антибактериалды функция
бұзылады
3. Ұлпа және жасушалық деңгейдегі патогенез
1) Тыныс алу жүйесі:
• Қою кілегей ұсақ бронхтарды бітейді
• Бактериалды инфекциялар қайталана береді (Pseudomonas aeruginosa,
Staphylococcus aureus)
• Нейтрофилдің протеазалары эпителийді бұзады
• Эпителий жасушалары жалпақтанып, метаплазия болуы мүмкін
2) Ұйқы безі:
• Экзокринді ацинарлы жасушалар секретін шығара алмайды
• Протоктар шырышпен толады
• Фиброз дамиды
• Ферменттердің тапшылығы нәтижесінде мальабсорбция болады
3) Ас қорыту жүйесі:
• Ішек крипталарының эпителиоциттері қою секрет бөледі
• Меконийлі илеус нәрестелерде
4) Репродуктивті жүйе:
• Ерлерде vas deferens аплазиясы
• Эпителиальды тіндердің дамуының эмбриогенез кезіндегі бұзылысы
4 Зерттеу әдістері
Муковисцидоз — көп жүйелік ауру болғандықтан, зерттеу бірнеше бағытқа бөлінеді:
генетикалық, цитологиялық, биохимиялық, функционалдық және клиникалық
зерттеулер.
1. Генетикалық зерттеу әдістері
1.1 CFTR генін анықтау
ДНҚ тесті (молекулалық генетика әдісі)
o ПЦР (Polymerase Chain Reaction) арқылы мутацияны анықтау
o Секвенирлеу (Sanger немесе NGS) – барлық мутацияларды іздеуге
мүмкіндік береді
Генетикалық кеңес беру
o Гетерозиготалық тасымалдаушыларды анықтау
o Отбасындағы қауіп факторын бағалау
1.2 Пренатальды диагностика
Амниоцентез немесе хориондық вортикс биопсиясы арқылы CFTR мутациясын
анықтау
2. Биохимиялық зерттеу әдістері
2.1 Потовый тест
Негізгі, стандартты диагностикалық әдіс
Бала терінде хлорид концентрациясын анықтау:
o ≥60 ммоль/л — муковисцидозға тән
Теріні ынталандыру: пилокарпин ионофорез арқылы
2.2 Ас қорыту ферменттері
Ұйқы безі ферменттерінің деңгейін анықтау
o Амилаза, липаза, трипсин
Стеатореяны бағалау (нәжіс талдауы)
3. Цитологиялық және гистологиялық әдістер
3.1 Эпителий жасушаларын зерттеу
Бронхоскопиядан алынған эпителий талдамасы
Ресничкалардың морфофункциясын бағалау
М-фактордың антицилиарлық әсерін зерттеу
3.2 Панкреатикалық биопсия
Атрофия, фиброз дәрежесін анықтау
4. Клиникалық-диагностикалық әдістер
4.1 Өкпе функциясын зерттеу
Спирометрия — FEV1, FVC
Пиковая экспираторлық жылдамдық
Қажет болғанда — шеңберлік оксиметрия, газдар
4.2 Образдық зерттеулер
КТ — бронхтардың, өкпе тінінің құрылымын бағалау
Рентгенография — бронхоэктаздар, инфекциялық ошақтар
4.3 Ас қорыту жүйесін бағалау
УЗИ (бауыр, өт жолы, ұйқы безі)
Қою секрецияның ішек өтпелігіне әсерін бағалау
5. Молекулалық және иммунологиялық зерттеулер
IL-4, NO синтезіне жауапты гендер рөлін анықтау
Иммундық профиль (лимфоциттер, нейтрофилдер, цитокиндер)
Қақырықта микробиологиялық зерттеу
6. Бақылау және мониторинг әдістері
Регулярлы пульмонологиялық бақылау (бронхоэктаздарды бағалау)
Салмақ, бой, нутритивтік жағдай
CFTR модификаторларының тиімділігін бақылау
6. Муковисцидоздың клиникалық көріністері
Муковисцидоздың негізгі патогенезі — экзокринді бездер секретінің шамадан тыс
қоюлануы. Сондықтан клиникалық белгілер негізінен тыныс алу жүйесі, асқорыту
жүйесі, бауыр-өт, тер бездері, жыныс жүйесі арқылы көрінеді.
Көріністері әдетте нәрестелік шақтан басталып, жас ұлғайған сайын үдей береді.
1. Тыныс алу жүйесі (ең жиі көріністері)
Экзокринді бездердің қою шырышы бронхтарды бітейді → инфекция, қабыну, фиброз.
1.1 Бастапқы симптомдар
Созылмалы немесе қайталамалы құрғақ/өнімді жөтел
Сүт не тамақ ішкеннен кейін жөтел ұстамалары
Қақырық қою, шыға алмайды
1.2 Орталық кезең белгілері
Бронхиолит, созылмалы бронхит
Диспноэ, ентікпе
Бронхоэктаздар → қақырықта ірің болуы
Жиі пневмониялар (Pseudomonas aeruginosa — тән белгі)
Мұрын полиптері
Созылмалы риносинусит
1.3 Ауыр кезең
Созылмалы тыныс жеткіліксіздігі
«Барабан таяқшалары» (қол-аяқ саусақтарының
өзгеруі)
Торакальды деформация
Гипоксия, цианоз
Кор фавале (өкпе жүрегі) — оң қарынша гипертрофиясы
2. Ас қорыту жүйесі (85–90% жағдайда)
CFTR ақауы → панкреатикалық ферменттердің өзектерге бөлінбеуі → мальабсорбция.
2.1 Ұйқы безінің жеткіліксіздігі
Майлы иісті, көлемді стеаторея (май сіңбеуіне байланысты)
Қоректік заттардың сіңбеуі → арықтық, гипотрофия
Іштің кебуі
Витаминдердің (A, D, E, K) жеткіліксіздігі
2.2 Жаңа туған нәрестелерде
Меконий илеусы — меконийдің тым қою болуы, тоқ ішектің бітелуі
o құсу
o іштің ұлғаюы
o ішектің өтпеушілігі
Бұл — муковисцидоздың ең алғашқы және маңызды маркері.
2.3 Жас ұлғайған кезде
Рецидивті панкреатит (сирек)
Диспепсия, іштің ауыруы
Созылмалы мальнутриция, салмақ қоспау
Гепатобилиарлық зақымдар:
o холестаз
o билиарлы цирроз
o өт қоюланып, өт шығару қиындайды
3. Тер бездері (диагностикалық мәні өте жоғары)
CFTR ақауы тер бездерінде хлор—натрийдің қайта сіңуін тежейді:
Нәтижесі:
Тердің тұздылығы аса жоғары
Бала бетінде, маңдайында тұз кристалдары байқалады
Жазда немесе қызба кезінде:
o ауыр сусыздану
o гипохлоремиялық алкалоз
o құсу, әлсіздік
Тер сынамасы (потовый тест) — негізгі диагностикалық әдіс.
4. Жыныс жүйесі белгілері
Ер балаларда
95% жағдайда:
o ваз деференстің туа біткен жоқтығы (CBAVD)
o азоспермия
o бедеулік, бірақ потенция қалыпты
Қыз балаларда
Қою цервикальды секрет → сперматозоидтардың өтуі қиындайды
Жиі вагиналды инфекциялар
5. Жалпы клиникалық белгілер
Ауру созылмалы болғандықтан жүйелік көріністер де дамиды:
Созылмалы гипоксия
Терінің бозаруы
Әлсіздік, тез шаршау
Дене салмағының төмендігі
Дамудың тежелуі
Гипопротеинемия → ісіну болуы мүмкін
6. Асқынулары
Тыныс жүйесі
Пневмоторакс
Гемоптизия
Созылмалы инфекциялар
Өкпе жүрегі
Ас қорыту жүйесі
Асқазан-ішек өтпеушілігі
Порталдық гипертензия
Бауыр жетіспеушілігі
Метаболикалық
CF-қатысты қант диабеті (CFRD)
Электролит бұзылыстары
7 Муковисцидоздың емі
Муковисцидоз — генетикалық ауру болғандықтан толық жазылмайды, бірақ
заманауи терапия оның ағымын айтарлықтай жеңілдетеді, өмір сапасын жақсартады
және өмір ұзақтығын ұзартады.
Ем бірнеше бағыттан тұрады:
1. Тыныс алу жүйесін емдеу 1.1 Бронхтағы қою секретті сұйылту
Муколитиктер
Дорназа альфа (Pulmozyme) — ДНҚ-азаның рекомбинантты
формасы
→ қақырықты сұйылтады, бронхтарды тазартуды жақсартады.
Гипертониялық NaCl (3%, 7%) ингаляция — судың бронх
ішіне тартылуын күшейтеді.
Ацетилцистеин (АЦЦ) — қақырықты ыдыратады (бірақ
Пульмозим тиімдірек).
1.2 Бронхты кеңейту
Ингаляциялық бронходилататорлар:
o Сальбутамол
o Ипратропий бромиді
1.3 Өкпені тазарту (airway clearance)
Бұл — емнің ең маңызды бөлімі.
Перкуссионды кеуде массажы
Диірмен әдісі (postural drainage)
Вибрациялық құрылғылар (Flutter, Acapella)
Өкпені жоғары қысыммен ашу әдістері (PEP-терапия)
Күніне 1–2 рет міндетті түрде жасалады.
1.4 Инфекцияға қарсы ем
Тыныс жолдары үнемі инфекциямен зақымдалатындықтан:
Антибиотиктер
Pseudomonas aeruginosa жиі кездесетін қоздырғыш
Қолданылатындар:
o Ингаляциялық Тобрамицин
o Ингаляциялық Азтреонам
o Цефалоспориндер (цефтазидим, цефепим)
o Карбапенемдер
o Фторхинолондар (ципрофлоксацин)
Созылмалы синегной инфекциясында
Ұзақ курс ингаляциялық тобрамицин (28 күн ем, 28 күн үзіліс)
1.5 Қабынуға қарсы ем
Ибупрофен (жоғары дозада) — балаларда қабынуды тежейді
Азитромицин — иммуномодулятор ретінде ұзақ тағайындалады
2. Ас қорыту жүйесін емдеу
2.1 Ұйқы безінің ферменттерін алмастыру
Панкреатикалық фермент жетіспеушілігіне байланысты:
Панкреатин (Креон, Мезим, Панзинорм)
o әр тамақта: май, ақуыз, көмірсу сіңуін қамтамасыз етеді
Дозасы жасына және нәжіс стеатореясына қарай есептеледі.
2.2 Майда еритін витаминдер
CFTR бұзылысы → ADEK витаминдері нашар сіңеді.
Витаминдер: A, D, E, K
Арнайы CF-формулалар қолданылады (Arivit, AquADEKs).
2.3 Қосымша нутритивтік қолдау
Жоғары калориялы рацион (калория нормадан 120–150%)
Қосымша протеин-энергетикалық қоспалар
2.4 Бауыр зақымында
Урсодезоксихол қышқылы (Урсосан) — өттің ағуын жақсартады
3. Гендік және CFTR-модуляторлық терапия (заманауи ем)
Бұл – муковисцидоз еміндегі революция. Мақсаты — CFTR ақуызының функциясын
қалпына келтіру.
CFTR модификаторлары:
1. Ивакафтор (Kalydeco)
o CFTR каналының ашылуын күшейтеді
o G551D, G1244E сияқты «gating» мутацияларда тиімді
2. Лумакафтор + Ивакафтор (Orkambi)
o ΔF508 гомозиготтарында қолданылады
3. Тезакафтор + Ивакафтор (Symdeko)
4. Элексакфтор + Тезакафтор + Ивакафтор (Trikafta) —
o Ең тиімді комбинация
o ΔF508 мутациясы бар науқастардың басым бөлігіне әсер етеді
o Өмір сапасы мен өкпе функциясын айтарлықтай жақсартады
o Қазіргі клиникалық стандарт
4. Жыныс жүйесі
Ер адамдар: бедеулік — ваз деференстің болмауы → көмекші репродуктивті
технологиялар (IVF + ICSI)
Қыздар: қою цервикальды секрет, инфекцияларды емдеу
Қорытынды
Муковисцидоз — бұл аутосомды-рецессивті тұқым қуалайтын ауру, негізінде CFTR генінің
мутациясы жатыр. Бұл ген эпителий жасушаларындағы хлор иондарын тасымалдауды реттейтін
трансмембрандық ақуызды кодтайды. Мутация нәтижесінде жасушалық деңгейде иондық алмасу
бұзылады, секрет қоюланып, экзокринді бездер қызметі ауыр бұзылыстарға ұшырайды.
Цитологиялық зерттеулер көрсеткендей:
Эпителий жасушаларының дисфункциясы бронхтарды, ішек және ұйқы безін зақымдайды;
Ресничкалардың қозғалысының тежелуі (М-фактор әсері) қақырықтың эвакуациясын
қиындатады;
Фиброз және ацинарлы атрофия ұйқы безінің ферменттік қызметін төмендетеді;
Қабыну және иммунологиялық өзгерістер бронхиалды инфекцияларды жиілеуге әкеледі.
Клиникалық көріністерге созылмалы бронхит, бронхоэктаздар, панкреатикалық жеткіліксіздік,
тұзды тер, мальабсорбция және репродуктивті жүйенің зақымдануы жатады. Аурудың өршуі
балалар мен жасөспірімдерде жиі байқалады, бірақ өмір бойына созылады.
Ем кешенді болып, бірнеше бағытты қамтиды:
Тыныс жолдарын тазарту, муколитиктер, бронходилататорлар;
Инфекцияға қарсы антибиотиктер және иммуномодуляторлар;
Ұйқы безінің ферменттерін алмастыру және витаминдер;
CFTR модификаторлары (Ивакафтор, Лумакафтор/Ивакафтор, Трикафта) — аурудың
негізінде тұрған генетикалық бұзылысты түзету;
Қосымша: оттегі терапиясы, нутритивтік қолдау, репродуктивті көмек, трансплантация
қажет болуы мүмкін.