Борьба с раком — это не только противостояние генетически измененных клеток, но и сложная метаболическая конкуренция. Опухолевое микроокружение (ОМО) характеризуется гипоксией, ацидозом, истощением питательных веществ и наличием иммуносупрессивных метаболитов, что создает крайне неблагоприятные условия для функционирования противоопухолевых иммунных клеток. Эффективность Т-лимфоцитов, NK-клеток и макрофагов напрямую зависит от их способности адаптировать свой метаболизм к этим стрессовым условиям для обеспечения энергией процессов активации, пролиферации, миграции и цитотоксической активности.
Креатин — это эндогенный метаболит, играющий центральную роль в поддержании клеточного энергетического гомеостаза, особенно в тканях с высокими и флуктуирующими потребностями в АТФ, таких как скелетные мышцы и мозг. Он функционирует как часть системы креатинфосфата (Cr/PCr), которая быстро регенерирует АТФ из АДФ, используя запас фосфокреатина (PCr) через фермент креатинкиназу (КК). Недавние исследования расширяют наше понимание роли креатина за пределы мышечной физиологии, указывая на его значимость для других клеточных систем, включая иммунные. Возникает вопрос: может ли экзогенное или эндогенное модулирование уровня креатина влиять на эффективность противоопухолевого иммунитета?
▌Креатинфосфатная система в иммунных клетках
Присутствие и функциональная активность системы Cr/PCr были обнаружены во многих типах иммунных клеток, включая Т-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги. Эти клетки испытывают резкие колебания энергетических потребностей: от состояния покоя до бурной пролиферации и эффекторной функции, которые требуют значительных объемов АТФ.
• Т-лимфоциты: При активации Т-лимфоциты претерпевают метаболическое перепрограммирование, переключаясь на гликолиз для быстрой генерации энергии и биомассы. Однако для поддержания длительной пролиферации, выживания и выполнения эффекторных функций, особенно в гипоксическом ОМО, необходима эффективная митохондриальная функция и поддержание АТФ-гомеостаза. Система Cr/PCr может служить важным буфером, обеспечивая "энергетическую страховку" для поддержания работы АТФаз и других энергозатратных процессов.
• NK-клетки: Эти клетки известны своей способностью быстро индуцировать лизис опухолевых клеток. Эффективная цитотоксичность NK-клеток, включая поляризацию гранул и секрецию цитотоксических белков, является АТФ-зависимым процессом.
• Макрофаги: Макрофаги могут поляризоваться в противоопухолевые М1-подобные фенотипы или проопухолевые М2-подобные фенотипы. M1-поляризация, ассоциированная с воспалением и фагоцитозом, требует значительных метаболических ресурсов, и креатин может способствовать поддержанию их функции.
Таким образом, система Cr/PCr в иммунных клетках может играть роль в поддержании стабильного энергетического статуса, позволяя им эффективно функционировать в условиях высокой метаболической нагрузки или стресса.
▌Механизмы влияния креатина на противоопухолевый иммунитет
Предполагается, что креатин может влиять на противоопухолевый иммунитет через несколько ключевых механизмов:
1. Улучшение энергетической эффективности:
• АТФ-буферирование: Креатинфосфат действует как мгновенный донор фосфатной группы для АДФ, быстро регенерируя АТФ. Это особенно критично в ситуациях, когда генерация АТФ митохондриями не успевает за потребностями, например, при быстрой активации иммунных клеток или в условиях гипоксии ОМО.
• Митохондриальная функция: Есть данные, что креатин может способствовать поддержанию целостности митохондрий и эффективности окислительного фосфорилирования, что критично для долгосрочной функции Т-клеток памяти и выживания эффекторных Т-клеток.
2. Модуляция клеточного метаболизма: Креатин может влиять на активность ключевых ферментов метаболических путей, косвенно перепрограммируя иммунные клетки для более эффективного использования субстратов в условиях ОМО.
3. Снижение оксидативного стресса: Некоторые исследования показывают, что креатин обладает антиоксидантными свойствами, что может быть полезно для иммунных клеток, функционирующих в ОМО с высоким уровнем реактивных форм кислорода.
4. Влияние на эпигенетику: Недавние данные указывают на роль метаболитов в модуляции эпигенетических изменений. Хотя прямая связь между креатином и эпигенетическим репрограммированием иммунных клеток в контексте рака еще исследуется, это представляет собой интересное направление.
5. Прямое противоопухолевое действие (менее изучено): В некоторых моделях креатин демонстрировал некоторое прямое ингибирующее действие на рост опухолевых клеток, хотя это, вероятно, менее значимый механизм по сравнению с его влиянием на иммунитет.
▌Эмпирические данные и клинические перспективы
• Преклинические исследования: Ряд исследований in vitro и in vivo на моделях грызунов показали многообещающие результаты. Например, было продемонстрировано, что добавление креатина или модуляция его метаболизма может:
• Улучшать пролиферацию и выживаемость Т-лимфоцитов в стрессовых условиях.
• Повышать цитотоксическую активность Т-клеток и NK-клеток против опухолевых клеток.
• Усиливать противоопухолевый эффект иммунотерапии, в частности, ингибиторов контрольных точек (ICI), улучшая функцию и персистенцию CD8+ Т-клеток в ОМО.
• Снижать опухолевую нагрузку и замедлять прогрессию рака в различных моделях опухолей (например, меланомы, рака толстой кишки).
• Модулировать поляризацию макрофагов в сторону противоопухолевого M1-фенотипа.
• Клинические перспективы: Несмотря на убедительные преклинические данные, крупные клинические испытания, оценивающие влияние креатина на противоопухолевый иммунитет у онкологических пациентов, пока отсутствуют. Тем не менее, широкая доступность, низкая токсичность и хорошо изученный профиль безопасности креатина как добавки делают его привлекательным кандидатом для дальнейших исследований. Потенциально креатин может использоваться:
• В качестве адъювантной терапии для повышения эффективности иммунотерапии (например, ICI или CAR-T клеточной терапии).
• Для уменьшения истощения иммунных клеток в ОМО.
• Как часть поддерживающей терапии для улучшения общего состояния и иммунного статуса пациентов, проходящих онкологическое лечение.
Влияние креатина на противоопухолевый иммунитет представляет собой захватывающее и быстро развивающееся направление исследований. Модуляция энергетического метаболизма иммунных клеток с помощью креатина открывает новые возможности для усиления противоопухолевого ответа и повышения эффективности существующих и будущих иммунотерапевтических стратегий. Хотя необходимы дальнейшие тщательные преклинические и, в конечном итоге, контролируемые клинические исследования, креатин может стать ценным дополнением к арсеналу средств в борьбе с раком, предлагая относительно безопасный и доступный способ поддержки иммунной системы пациента. Это подчеркивает возрастающее значение метаболической инженерии иммунных клеток как ключевого элемента современной онкоиммунологии.