Учёные Стэнфорда представили результаты, которые способны изменить само наше понимание связи между старением и раком. Привычная логика подсказывает: чем старше организм, тем выше угроза злокачественных опухолей.
Но данные, которые накапливаются в последние годы, не вписываются в эту простую схему. У людей почтенного, почти предельного возраста частота онкологических заболеваний неожиданно перестаёт расти - а порой и снижается. Новое исследование на мышах наконец позволяет увидеть механизмы, стоящие за этим парадоксом.
В экспериментах стэнфордских биологов пожилые лабораторные мыши практически не склонны к развитию опухолей лёгких. А те новообразования, которые всё же возникают, оказываются удивительно слабовыраженными, словно лишёнными прежней стремительности.
Это открытие, разрушая привычное представление о возрастающем риске, гармонично перекликается и с наблюдениями за людьми глубокой старости, у которых рак нередко ведёт себя иначе, чем у более молодых пациентов.
«Это по-настоящему удивляет, - отмечает профессор генетики и патологии Монте Уинслоу, PhD. - Мы ожидали увидеть у старых животных более тяжёлые и частые опухоли. Но результаты оказались противоположными. Значит, какие-то молекулярные сдвиги, сопутствующие старению, способны сдерживать рак».
Тем не менее исследовать этот феномен долгое время было практически невозможно: подавляющее большинство экспериментальных моделей строится на молодых животных. А значит, целый пласт возрастных особенностей течения болезней и реакции на лечение остаётся за кадром.
«Старение охватывает весь организм, а не отдельный орган или систему, - поясняет ведущий автор работы Эмили Шулдинер, PhD. - Когда мы внесли одинаковые мутации, вызывающие рак лёгких, в молодых и старых мышей, разница оказалась поразительной: молодые животные стремительно наращивали число опухолей, тогда как старые едва реагировали».
Исследование опубликовано 4 ноября в Nature Aging. Авторы - Эмили Шулдинер, Монте Уинслоу и профессор биологии Дмитрий Петров, PhD.
Учитывая фактор возраста
На первый взгляд всё выглядит логично: чем старше мы становимся, тем выше вероятность рака. Каждое деление клетки несёт в себе риск ошибки - маленькой мутации, которая способна нарушить тонкую систему сигналов, регулирующих рост и покой.
Большую часть взрослой жизни эта модель кажется точной. Статистика показывает: после 50 лет частота онкологических заболеваний стремительно растёт и достигает пика в возрасте между 70 и 80 годами. Но потом - странный разворот.
После 85 лет кривая неожиданно выравнивается и даже идёт вниз. Учёные долго не могли понять, что стоит за этим снижением: ухудшение доступности обследований, которое автоматически уменьшает выявляемость?
Или своего рода естественный отбор - возможно, те, кто доживает до глубокого возраста, обладают особенно эффективной иммунной системой, способной вовремя замечать и устранять зарождающиеся опухоли?
Опыт на мышах намекает на иное - более глубокое, биологическое объяснение.
«В классической модели считается, что с возрастом мы просто накапливаем плохие мутации, - говорит профессор Дмитрий Петров. - И когда таких “плохих вещей” становится достаточно, рак вроде бы неизбежен. Но данные говорят об обратном: после определённого момента старение становится почти универсальной формой подавления рака».
С возрастом в организме действительно копится множество иных изменений. Например, перестраиваются метильные метки на ДНК - маленькие химические «флажки», которые регулируют, какие гены и когда включаются.
Геном становится уязвимее: его структура менее стабильна, чаще возникают разрывы. Участки ДНК в митохондриях могут дублироваться и встраиваться обратно в геном, создавая повторяющиеся фрагменты - словно цепочки одинаковых вагонов на железной дороге.
Но среди этого генетического хаоса некоторые изменения парадоксальным образом мешают опухолям развиваться. Эта скрытая «польза старения» потенциально может открыть путь к новым способам лечения. Однако выявить её на животных крайне трудно - работа занимает годы. Эмили Шулдинер решила пройти этот путь до конца.
Мыши в её эксперименте были генетически модифицированы так, чтобы при воздействии ингаляционной генной системы у них запускалось образование флуоресцентных опухолей лёгких.
Но прежде чем сравнивать молодых животных (4-6 месяцев) со старыми (20-21 месяц), нужно было дождаться, пока вторые действительно состарятся. Почти два года ожидания - почти равные средней продолжительности жизни лабораторной мыши.
Когда животные достигли нужного возраста, Шулдинер активировала механизм образования опухолей. Через пятнадцать недель разница оказалась ошеломляющей: масса лёгких и флуоресцентные показатели показали, что у молодых мышей рака было примерно в три раза больше.
Столько же - в три раза отличалось и число опухолей. И каждая из них была значительно крупнее, чем у старых животных.
«По всем параметрам молодые переносили рак хуже», — подчёркивает Шулдинер.
Затем она перешла ко второй части работы - изучению 25 генов-супрессоров опухолей. Эти гены синтезируют белки, которые тормозят развитие рака, и многие из них связаны с процессами, характерными для нормального старения.
Когда старость оказывается преимуществом
Учёные решили проверить, как возраст влияет на запуск рака. Для этого они «отключали» у мышей некоторые гены, которые в норме защищают организм от опухолей.
И вот что оказалось: у молодых животных рак включался гораздо быстрее, а у старых - заметно слабее. То есть защита ослабевала в любом возрасте, но молодые реагировали намного острее.
Особенно ярко это проявилось с одним конкретным геном - PTEN. Когда его блокировали, молодые мыши буквально «взлетали» по скорости роста опухолей.
У пожилых же реакция была куда спокойнее.
Учёные решили заглянуть ещё глубже - в сами опухолевые клетки старых животных. Там они обнаружили неожиданную вещь: даже раковые клетки, которые активно делятся, сохраняют следы старения. Этакая «память возраста».
Но стоило отключить PTEN - и эта память исчезала. Клетки начинали выглядеть так, будто они снова «молодые», с более агрессивным поведением.
Получается парадокс: старение, которое мы привыкли считать риском рака, в этой модели наоборот - сдерживает его запуск и рост.
И отсюда важный вывод: то, как ведёт себя рак, зависит от возраста. Одна и та же мутация может быть опасной для молодого организма, но почти безвредной для пожилого. А значит, и подходы к лечению нужны разные.
Исследователи подчёркивают: мы десятилетиями изучали рак на молодых животных и клетках. Но теперь становится ясно, что такая стратегия может упускать важнейшую часть картины.
«Если учитывать возраст, можно создавать куда более точные модели и разрабатывать лечение, которое действительно подходит конкретному пациенту», — отмечают авторы работы.
И наконец, самый интригующий вывод: возможно, у старения есть скрытая защитная сторона, которую медицина только начинает понимать. И если научиться использовать её правильно, это может привести к новым, более эффективным способам борьбы с раком.