Хронический эндометрит - довольно провокационный диагноз в мире репродуктивной медицины на сегодняшний день.
Несмотря на это, исследования в отношении этого диагноза и его роли в имплантации эмбриона активно проводятся.
По меньшей мере одна из пяти эуплоидных бластоцист высокого качества не имплантируется, несмотря на нормальную полость матки. Повторные неудачи при множественных переносах эмбрионов, по оценкам, затрагивают < 5–10% пациенток, проходящих ЭКО, и вызывают обеспокоенность наличием фундаментальных эндометриальных факторов. Среди предполагаемых причин неудачи имплантации — хронический эндометрит (ХЭ), состояние, характеризующееся персистирующим воспалением эндометрия. Было показано, что ХЭ может способствовать привычному невынашиванию беременности. Однако его истинная распространенность и влияние на имплантацию остаются трудными для определения.
Цель
Сравнить распространенность хронического эндометрита (ХЭ) у пациенток с наличием и отсутствием неудач имплантации в анамнезе и оценить, ассоциирован ли ХЭ с гиперэкспрессией BCL6 или с отрицательным результатом теста на рецептивность эндометрия (ERA).
Материалы и методы
Это ретроспективное когортное исследование пациенток, проходивших оценку по поводу бесплодия в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF) в период с января 2019 года по декабрь 2024 года. Биопсия эндометрия для оценки ХЭ с помощью CD138 (ReceptivaDx) была выполнена у 314 пациенток, проходящих ЭКО. Из медицинских карт были извлечены базовые характеристики, включая возраст, индекс массы тела (ИМТ), основной диагноз бесплодия и история беременности на момент биопсии. Было проанализировано количество предыдущих неудач имплантации, предшествовавших оценке эндометрия. Неудача имплантации была определена как отрицательный тест на хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови после переноса эмбриона.
Среди пациенток без истории неудачных переносов эмбрионов у 23,8% (n = 19) был анамнез привычного невынашивания беременности, у 18,8% (n = 15) был однократный самопроизвольный выкидыш, и 57,4% (n = 46) прошли оценку на ХЭ ввиду других факторов, таких как ограниченное количество эмбрионов, старший репродуктивный возраст и желание пациентки.
Результаты
Всего 314 пациенток, проходивших лечение по поводу бесплодия, были обследованы на ХЭ с помощью биопсии эндометрия с окрашиванием на CD138. 43 пациентки получали лечение доксициклином в течение 12 месяцев, предшествовавших биопсии, и были исключены из анализа, в результате чего в окончательную когорту вошла 271 пациентка. Почти все пациентки (n = 268; 98,9%) прошли оценку BCL6, и более половины пациенток (n = 158; 58,3%) также прошли тестирование ERA на том же образце биопсии.
ХЭ рассматривался как потенциальный фактор, приводящий к неудаче имплантации. Однако отсутствие консенсуса относительно его диагностических критериев затрудняет его изучение и понимание того, когда диагноз ХЭ имеет истинное клиническое значение. Чтобы лучше понять относительный вклад ХЭ в неудачу имплантации, исследовали его распространенность у пациенток с бесплодием, проходящих ЭКО, с наличием и отсутствием истории предыдущих неудачных переносов эмбрионов. Также изучили, коррелирует ли диагноз ХЭ с другими функциональными маркерами эндометрия: BCL6 и ERA.
Обнаружили, что распространенность ХЭ была низкой в целом и не различалась в зависимости от истории имплантации. Кроме того, ХЭ не был ассоциирован с гиперэкспрессией BCL6 или нерецептивным результатом ERA.
ХЭ и тестирование эндометрия: коррелируют ли они?
С растущим акцентом на персонализированную помощь и оптимизацию исходов пациентки часто спрашивают об оценках состояния эндометрия, даже до их первого переноса эмбриона при отсутствии четких показаний.
BCL6 в эутопическом эндометрии является маркером воспаления, который, как предполагается, препятствует имплантации. Учитывая, что ХЭ считается хроническим воспалительным состоянием, правдоподобно, что ХЭ может приводить к гиперэкспрессии BCL6 при наличии значительного воспаления эндометрия. Другая причина гипотетической их корреляции — это сообщаемая более высокая распространенность ХЭ у пациенток с эндометриозом. Однако в ходе исследования не было обнаружено более высокой доли положительного BCL6 в группе пациенток с ХЭ. Возможно, что диагностический порог, использованный для ХЭ в этом исследовании, может быть недостаточным, чтобы вызвать значительную корреляцию с гиперэкспрессией BCL6. Напротив, ХЭ и гиперэкспрессия BCL6 могут отражать различные пути воспаления, которые не пересекаются.
ERA — это еще один общий инструмент, который оценивает уровень транскрипции специфических генов, ассоциированных с имплантацией. Многие гены на панели ERA также функционально связаны с эффектами прогестерона и децидуализацией эндометрия. Было предложено, что ХЭ нарушает децидуализацию и ухудшает имплантацию. Поэтому ученые предположили, что ХЭ также может влиять на долю имплантации и приводить к более высокой доле нерецептивных результатов ERA. Ранее ретроспективное исследование обнаружило, что доля рецептивных ERA в группе без ХЭ составила 57,6% (19/33), по сравнению с 15,8% (3/19) в группе с ХЭ. Однако образцы биопсии были получены в разных циклах. В нашем исследовании при использовании той же ткани эндометрия для корреляции ХЭ и ERA, частота нерецептивного ERA составила около 20% и не различалась в зависимости от статуса ХЭ.
Этому есть несколько объяснений:
1. Больший размер выборки все еще мог быть недостаточно ощутимым, чтобы обнаружить минимальные различия. Напротив, возможно, что ХЭ не изменяет экспрессию генов, связанных с имплантацией.
2. Сам тест ERA, как транскриптомный анализ, может иметь ограниченную прогностическую ценность. Несколько исследований и крупное рандомизированное контролируемое исследование показали, что тестирование ERA значимо не улучшало показатели живорождения.
Преимущества исследования:
1. Использование единого диагностического метода в отношении ХЭ для большой когорты пациенток, чтобы минимизировать вариабельность.
2. Включение группы сравнения без предыдущих неудачных переносов эмбрионов позволило оценить базовый уровень позитивности по ХЭ, предоставляя ценный контекст для интерпретации данных среди пациенток с неудачами имплантации. Все образцы были получены в лютеиновую фазу, устраняя потенциальное влияние фазы цикла на обнаружение ХЭ.
3. Образцы анализировались сторонней компанией без доступа к соответствующему клиническому анамнезу.
4. Были исключены пациентки, которые получали эмпирическое лечение до тестирования, гарантируя, что лечение не занижало искусственно воспринимаемую частоту выявления ХЭ.
5. Это одно из первых исследований, которое систематически оценивает взаимосвязь между ХЭ, экспрессией BCL6 и ERA-тестом в относительно большой, хорошо охарактеризованной когорте.
Ограничения исследования:
1. Количество случаев ХЭ было небольшим (n = 20), что затрудняло проведение дополнительных значимых статистических анализов. Будучи ретроспективным исследованием, наши результаты подвержены ограничениям, включая потенциальную предвзятость. Диагноз ХЭ на основе кластеров CD138 (+) клеток может представлять консервативный подход, который недооценивает распространенность ХЭ.
2. История эндометриоза не была систематически зафиксирована и могла быть недостаточно распознана, что может влиять на интерпретацию результатов BCL6.
3. Поскольку тестирование на ХЭ не проводилось рутинно, и диагностированные случаи лечились до переноса эмбриона, мы не смогли оценить, ассоциирован ли нелеченный ХЭ с различиями в исходах беременности. Дополнительные исследования для укрепления диагностических критериев в идентификации 'патологического' хронического эндометрита были бы неоценимы. Будущие проспективные исследования и рандомизированные контролируемые испытания дадут представление о соответствующей популяции пациенток для скрининга на ХЭ и влиянии ХЭ на неудачу имплантации.
Выводы
Общая распространенность хронического эндометрита в когорте пациентов составила 7,4%, без значимой разницы между теми, у кого были или не было предыдущих неудачных переносов эмбрионов.
Кроме того, диагноз ХЭ не коррелировал с позитивностью BCL6 или нерецептивным результатом ERA.
Эти заключения доказывают, что ХЭ, когда он определяется по кластерам CD138 (+) плазматических клеток, может не быть основным драйвером неудачи имплантации и может иметь ограниченное клиническое значение.
Эти результаты вносят вклад в продолжающиеся дебаты об оптимальных диагностических критериях и соответствующих субъектах для оценки ХЭ в репродуктивной медицине.