Разобраться в этом утверждении можно ознакомившись с работой группы итальянских исследователей в составе: Edgardo Somigliana, Giussy Barbara, Laila G. Micci, Giorgia Di Stefano, Alessio Paffoni и Paola Vigano.
Итак, в свое время интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ) для лечения тяжелого мужского бесплодия (Palermo et al., 1992), получила распространение и быстро стала наиболее используемым методом оплодотворения в лабораториях вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В настоящее время традиционное ЭКО играет второстепенную роль, а преобладает ИКСИ, которое используется примерно в 70% циклов, что значительно превышает частоту мужского бесплодия (European IVF Monitoring Consortium, 2023); в некоторых случаях традиционное ЭКО вообще не используется. Однако доказательства, подтверждающие чрезмерное использование ИКСИ, противоречивы. The Cochrane meta-analysis показал общий относительный риск (ОР) клинической беременности и живорождения, равный 1,00 (95% ДИ, 0.88–1.13) и 1,11 (95% ДИ, 0.94–1.30) соответственно (Cutting et al., 2023). Дополнительное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) с участием 824 женщин, сфокусированное на кумулятивном показателе живорождения, хотя ещё не опубликовано, показало схожие результаты - ОР 0.90, (95% ДИ 0.77-1.05) (Berntsen et al., 2024). Наконец, в недавнем исследовании изучалась возможность использования традиционного ЭКО вместо ИКСИ также при лёгкой степени мужского бесплодия (Wang et al., 2024). Авторам не удалось продемонстрировать каких-либо дополнительных преимуществ ИКСИ, а кумулятивный шанс наступления беременности был даже несколько ниже при ИКСИ. Это последнее открытие ещё раз подтвердило вывод о том, что нельзя ожидать, что ИКСИ принесет какую-либо пользу при бесплодии, не связанном с мужским фактором.
Еще более важным здесь является то, что применение ИКСИ, как утверждается, связано с повышенной частотой пороков развития у новорожденных. Даже если последний доступный метаанализ сообщил о незначимом относительном риске 1.05 (95% ДИ 0.91-1.20) (Wen et al., 2012), эта связь стала значимой при рассмотрении пороков развития мочеполовой системы ОР 1.27, (95% ДИ, 1.02-1.59) (Massaro et al., 2015). Причинно-следственная связь, однако, не определена. Наиболее убедительные доказательства могут быть получены с помощью данных рандомизированного контролируемого исследования. Однако статистическая мощность доступных исследований недостаточна для этого редкого результата.
The European Society of Human Reproduction and Embryology Add-ons Working Group недавно включила ИКСИ для лечения бесплодия, не связанного с мужским фактором, в список бесполезных и неподдерживаемых дополнений (ESHRE add-ons working group,2023). Даже если формальные анализы экономической эффективности, сравнивающие традиционное ЭКО и ИКС для лечения бесплодия, не связанного с мужским фактором, отсутствуют (Olivee et al., 2024), можно прогнозировать, что экономический профиль последнего будет менее благоприятным, поскольку, с одной стороны, эффективность ИКСИ не превосходит эффективность, а с другой стороны, процедура требует большего количества материалов и человеческих ресурсов и, следовательно, является более дорогой (ESHRE Capri Works Group, 2015). В целом, неизбирательное использование ИКС может привести к напрасной трате ресурсов (ESHRE Capri Works Group, 2015).
ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ, ОБЪЯСНЯЮЩИЕ ЧРЕЗМЕРНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИКСИ
ИКСИ при бесплодии, не связанном с мужским фактором, ассоциируется с более высокой частотой оплодотворения (большей долей ооцитов, демонстрирующих признаки оплодотворения на следующий день после инсеминации) (Cutting et al., 2023), что может объяснить распространение этого метода. Информирование о неудачном оплодотворении и низкой фертильности парам, проходящим ВРТ, может представлять сложность для медицинских работников, особенно в частных медицинских учреждениях. Такая ситуация может оказаться обременительной, если считать, что неудачное оплодотворение является показанием к ИКСИ в следующем цикле, что неизбежно приводит к тому, что пара ищет разъяснения, почему этот метод не был использован в первом случае.
Однако частота оплодотворения является суррогатным и ошибочным показателем успешности ВРТ. Более высокая частота оплодотворения не всегда приводит к более высокой частоте живорождения – основному результату, который следует учитывать при ВРТ (Duffy et al., 2020). Например, в ключевом рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем ИКСИ и традиционное ЭКО у женщин с необъяснимым бесплодием, частота оплодотворения была выше у первой (75%, IQR 57.89% против 67%, IQR 50.83%; P < 0,0001); однако не было никакой разницы в количестве эмбрионов, доступных для переноса, и шансах на успех (Dang et al., 2021).
Дополнительным возможным фактором, определяющим применение ИКСИ, является широкое применение преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А). Хотя это точно не доказано, исторически считалось, что ИКСИ следует отдавать предпочтение при планировании ПГТ-А, поскольку это может снизить загрязнение посторонними клетками, что может привести к неточным результатам. Однако это предположение недавно было подвергнуто сомнению несколькими авторами и, по-видимому, не является обоснованным (De Munck et al., 2020; Feldman et al., 2017; Zhang et al., 2023). Более того, что особенно важно, использование PGT-A стало предметом беспокойства (Gleicher et al., 2022). Метод не увеличивает вероятность живорождения, а может даже снизить её (Cornelisse et al., 2020; Yan et al., 2021). Согласно Cochrane meta-analysis, отношение шансов живорождения после первого переноса эмбриона с ПГТ-А составляет 0,93 (95% ДИ, 0.69-1.27) (Cornelisse et al., 2020). Последующее ключевое рандомизированное контролируемое исследование показало, что ПГТ-А ассоциируется со статистически значимым снижением совокупной вероятности живорождения после получения ооцитов на 4,6% (95% ДИ, 0.0-9.2%) (Yan et al., 2021).
Наконец, некоторые другие детерминанты могут играть сопутствующую роль в чрезмерном использовании ИКСИ, включая преимущество стандартизированной жесткой политики (поскольку ИКСИ для всех пациентов упрощает организацию центра ВРТ, избегая необходимости персонализировать решение), упрощение требований к персоналу (поскольку нет необходимости в тонкой настройке и обучении традиционному ЭКО) и увеличение требуемых выплат для пар, по крайней мере в частных медицинских учреждениях (поскольку ИКСИ является более дорогой процедурой).
ПОМИМО ЭФФЕКТИВНОСТИ, РИСКОВ И ЗАТРАТ: ИКСИ И НАРУШЕННОЕ ПОЛОВОЕ СООТНОШЕНИЕ
В этой области, одной из проблем, которая вызывает немедленные последствия, является нарушение вторичного соотношения полов (SSR), т.е. соотношения между мальчиками и девочками при рождении. Используя базу данных регистра Управления по оплодотворению и эмбриологии человека Великобритании (HFEA) за период с 1991 по 2016 год, Supramaniam и его коллеги показали общее соотношение полов при рождении для новорожденных, рожденных с помощью ВРТ, составляющее 104,0 мальчика на 100 девочек (95% ДИ, 103.1–105.0), что очень похоже на наблюдаемое в общей популяции (105.3, 95% ДИ, 105.2–105.4) (Supramaniam et al, 2019). Однако этот, по-видимому, непримечательный эффект ВРТ на ССЗ возникает из противоположных тенденций в зависимости от используемого метода оплодотворения. Преобладание мужчин было больше при традиционном ЭКО (
SSR 110.0, 95% ДИ, 108.6-111.5) и меньше при ИКСИ (SSR 97.8, 95% ДИ, 96.5-99.2) (Supramaniam et al, 2019). Используя ту же базу данных HFEA, но ссылаясь на другой период исследования (2005–2018, а не 1991–2016) и исключая мужские причины фертильности, Paffoni и его коллеги показали SSR для традиционного ЭКО и ИКСИ: 112 (95% ДИ, 110-114) и 96 (95% ДИ, 93-99) соответственно (Paffoni et al., 2024). Следует отметить, что, несмотря на статистическую меньшую мощность, недавние независимые исследования с использованием различных источников данных показали схожие результаты (Arikawa et al., 2016; Cai et al., 2022; Cirkel et al., 2018; Dean et al., 2010; Wang et al., 2020; Zhao et al., 2023). К сожалению, единственное доступное РКИ, сравнивающее ИКСИ и традиционное ЭКО, и сообщающее о соотношении полов, недостаточно мощно для получения значимых результатов (Dang et al., 2021).
ОБЪЯСНЕНИЯ
Преобладание младенцев мужского пола при рождении — хорошо известный феномен, который становится еще более выраженным, если сосредоточиться на первых беременностях. Первичное соотношение полов, т. е. соотношение полов после оплодотворения, считается важным с эволюционной точки зрения, поскольку мужские плоды и новорожденные мужского пола имеют более высокую смертность в течение всего пренатального и постнатального периода жизни (Vatten and Skjaerven, 2004). Более высокая доля мужчин при зачатии и рождении обеспечивает равновесие между полами по достижении ими репродуктивного возраста (т.е. соотношение полов среди взрослых [ASR], относительная доля мужчин и женщин в общей численности взрослого населения, которая является сбалансированной). Следует отметить, что перекосы в ASR связаны с соответствующими социологическими изменениями, включая рост насилия, личностные сдвиги, социально-сексуальную ориентацию и межгрупповые отношения (Schacht et al., 2022). Детерминанты баланса между мужским и женским зачатием пока понятны лишь частично. Для естественного зачатия важны питание (Noorlander e tal., 2010). Потребление минералов (Na+, K+, Ca2+ и Mg2+) может исказить соотношение полов. Более того, половой акт, близкий к овуляции, может привести к искажению соотношения полов. Эти физиологические представления, идентифицированные для естественных зачатий, могут дать объяснение наблюдаемым различиям в SSR между традиционным ЭКО и ИКСИ.
Можно предположить, что при традиционном ЭКО питательная среда, используемая для инкубации гамет, также может играть роль. Кроме того, и, возможно, это самое главное, близость во времени между забором и воздействием ооцитов в условиях ВРТ может способствовать зачатию мужчин. Напротив, эти факторы не должны играть роль в ИКСИ, когда эмбриологи произвольно выбирают сперматозоиды для инъекции, определяя первичное соотношение полов 1:1 между двумя полами (которое неизбежно будет ниже 1:1 при рассмотрении SSR из-за вышеупомянутой более высокой частоты потерь беременности у плодов мужского пола).
МОЖЕТ ЛИ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ ИКСИ СЧИТАТЬСЯ ГЕНДЕРНОЙ ДИСКРИМИНАЦИЕЙ?
Произвольное и необоснованное применение ИКС может привести к предвзятости в оценке SSR в пользу рождения девочек по сравнению с общей ситуацией в популяции. Хотя это можно рассматривать как неизбежный и приемлемый эффект при использовании метода в случаях тяжёлой мужской недостаточности фертильности (когда применение ИКСИ необходимо для обеспечения успеха), можно поставить под сомнение с этической точки зрения этот обусловленный медицинскими причинами дисбаланс между этими факторами, когда процедура не является необходимой. Несвоевременное применение ИКСИ может быть расценено как высокомерное и неоправданное вмешательство в механизмы эволюции с потенциальными социальными последствиями. Даже если невозможно занять твердую позицию, интенсивные дебаты среди нынешних авторов привели к выводу, что чрезмерное использование ИКСИ в настоящее время не может быть расценено как проявление гендерной предвзятости. Во-первых, чрезмерное использование ИКСИ в настоящее время происходит добросовестно, с целью повышения эффективности, даже если это не подтверждено доказательствами. Следует отметить, что традиционное ЭКО также не допускает физиологического SSR, поскольку метод благоприятствует зачатию у мужчин, повышая SSR выше нормального показателя для популяции 105.3. Во-вторых, необходимо признать, что данных недостаточно, чтобы исключить, что более низкий SSR, связанный с ИКСИ, может также быть следствием ошибок отбора; т.е. мужское бесплодие может быть связано с более низким уровнем зачатия мальчиков, поскольку сперматозоиды, несущие Y-хромосому, могут быть менее эффективными. Даже если эта гипотеза кажется маловероятной и спекулятивной, необходимы доказательства из крупных РКИ, чтобы развеять эту обеспокоенность: однако, как упоминалось выше, статистическая сила имеющихся доказательств из РКИ недостаточна. Более того, с социологической точки зрения, нынешнее злоупотребление ИКСИ, которое смещает баланс ВРТ в сторону новорожденных женского пола, можно считать незначительным. Во-первых, дети, рожденные после ВРТ, по-прежнему составляют меньшинство рождений, даже в развитых странах, где эти процедуры широко доступны (European IVF Monitoring Consortium, 2023). В странах с самым высоким уровнем участия в поддержке общественного здравоохранения выраженный не превышает 5.6%. Следовательно, смещенный SSR вряд ли вызовет какие-либо существенные искажения ASR в популяции. Во-вторых, как также показано в регистре HEFA, сочетание традиционного ЭКО, ведущего к рождению мальчиков, и ИКСИ, ведущего к рождению девочек, в конечном итоге приводит к SSR, который совпадает с наблюдаемым в общей популяции, несмотря на то, что ИКСИ слишком часто используется в Великобритании. Наконец, необходимо учитывать, что другие важные факторы в настоящее время могут значительно влиять на показатели SSR и ASR, причем гораздо более существенно, как на национальном, так и на местном уровне. Наиболее важными здесь являются влияние миграции и предпочтение сыновей. В условиях экономической миграции мужчины и женщины по-разному переезжают в поисках работы. В арабских государствах Персидского залива число мужчин в 2-3 раза превышает число женщин (Hesketh and Min, 2012). Женский аборт значительно повлиял на соотношение полов во многих частях Китая и Индии, даже если ситуация, по-видимому, улучшается в последние годы. Следует отметить, что это также проявилось в отношении детей, рожденных после ВРТ. SSR также, по-видимому, склоняется в сторону мальчиков среди детей, рожденных с помощью ВРТ. В целом, на уровне населения, постановка этического вопроса о гендерной предвзятости, обусловленной чрезмерным использованием ИКСИ, представляется чрезмерной и демагогичной. Влияние на уровне населения может быть скромным, даже в регионах, где до 10% детей рождаются с помощью ВРТ. Даже экстремальный сценарий со 100% использованием ИКСИ и 10% детей, рожденных с помощью ВРТ, не нарушит общественный баланс (поскольку SSR составит 104.4, а не 105.3 для общей популяции). Следует отметить, однако, что исключительное использование традиционного ЭКО для бесплодия, не связанного с мужским фактором, не приведет к смещению SSR в целом.
ВЫВОДЫ
Нет рациональных оснований для неизбирательного применения ИКСИ, и имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что ИКСИ чрезмерно часто используется в ВРТ. Эту процедуру не следует применять при необъяснимом и лёгком мужском бесплодии. Это связано с более высокими затратами и может снизить шансы на успех. Основываясь на имеющихся данных, чрезмерное использование ИКСИ может быть поставлено под сомнение с этической точки зрения (поскольку это может снизить шансы на успех) и потенциально может подвергнуть врачей и эмбриологов судебным тяжбам. Однако следует признать, что большинство основных научных знаний, позволяющих исключить полезность ИКСИ для лечения бесплодия, не связанного с мужским фактором, получены недавно. Будем надеяться, что ситуация изменится в ближайшем будущем, и использование ИКСИ сократится. Однако для достижения этой цели эмбриологи и врачи призваны преодолеть психологические барьеры, препятствующие традиционному ЭКО. Пациенты должны быть проинформированы о гендерном дисбалансе, связанном с ИКСИ и традиционным ЭКО. Однако эта информация не может быть использована для пропаганды традиционного ЭКО перед ИКСИ или наоборот, поскольку первое также может рассматриваться как процедура, отдающая предпочтение одному полу (мужскому) перед другим. Кроме того, по очевидным этическим причинам пациентам не следует предоставлять возможность выбора процедуры на основе их предпочтений (традиционное ЭКО, если они хотят мальчика, и ИКСИ, если они предпочитают девочку). По мнению авторов, наблюдение о том, что ИКСИ может повлиять на результаты SSR, недостаточно для того, чтобы рассматривать ИКСИ как процедуру, основанную на гендерных предубеждениях, при отсутствии мужского бесплодия. Однако осознание этого эффекта должно рассматриваться как сигнал тревоги и предупреждения. ВРТ может нарушить долгосрочные механизмы эволюции (Hanevik and Hessen, 2022). ИКСИ — это «неестественный» инвазивный метод, который обходит естественные механизмы отбора сперматозоидов (Rubino et al., 2016). Как поставщики медицинских услуг, мы должны воздерживаться от проведения более инвазивных, более дорогостоящих и неподдерживаемых процедур.