Поселение на месте современной Перуджи было основано италийским племенем умбры. Впервые историческое упоминание, в форме "Перузия", относится к 7в. до н.э. как к одному из 12 союзных городов Этрурии.
После битвы при Сентинее (295г. до н.э.) Перуджа и большая часть остальной Умбрии вошли в сферу римского владычества, однако сохранив автономию и использование этрусского языка. Начиная с 1в. до н.э., после Союзнической войны (91-88гг. до н.э.), Перуджа стала частью Рима с предоставлением римского гражданства.
В 41-40гг. до н.э. во время перузинской войны между Октавианом и Марком Антонием город был сожжён, но впоследствии быстро восстановлен.
В 493г. Перуджа была завоевана остготами Теодориха. С закатом Остготского королевства и до 8в. Перуджа оставалась под властью Византии, за исключением двух коротких периодов оккупации лангобардами в конце 6в. После этого город вошёл в сферу влияния Папства.
Первые свидетельства того, что Перуджа стала независимой коммуной, датируются 1139г. К концу 12в. Перуджа расширила своё влияние на Губбио и Читта-ди-Кастелло на севере и Читта-делла-Пьеве и Валь-ди-Кьяна на западе-северо-западе. Формально независимый город, тем не менее, обычно держался стороны папства. Так в Перудже в 1216г. даже состоялся Конклав для выбора нового папы (впоследствии здесь состоялось ещё 4 конклава). С этого момента Перуджа стала одной из резиденций папства, будучи в то время в разы безопаснее самого Рима.
Ко второй половине 13в. Перуджа была на пике своего могущества и контролировала территорию, которая простиралась на значительную часть современной Умбрии.
В эпоху Ренессанса город прославился художниками умбрийской школы, такими как Перуджино и Рафаэль Санти. В начале 15в. борьбу за Перуджу вели миланские Висконти и неаполитанские правители, с 1416 по 1424 гг. городом владел кондотьер Браччо да Монтоне. В 1438г. власть в городе закрепилась за семьёй Бальони.
В 1540г. Пьерлуиджи Фарнезе (внебрачный сын папы римского Павла III) победил последнего из Бальони, после чего папство добилось включения города в состав Папской области.