Гипергомоцистеинемия, ассоциированная с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В12
Гомоцистеин (Hcy) – важный биомаркер общего состояния здоровья. Существует прямая связь между повышенным уровнем гомоцистеина и сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными, нейродегенеративными заболеваниями, заболеваниями опорно-двигательного аппарата, нефрологическими и когнитивными нарушениями. [Behera et al., 2017; Granguly, Alam, 2015; Lehotsky et al., 2016; Nasri et al., 2015; Perna et al., 2016; Schaffer et al., 2014; Sharma et al., 2015; Setién-Suero et al., 2016].
Обменные процессы с участием гомоцистеина объединены в комплексы реакций трансметилирования (цикл метионина), реметилирования (фолатный цикл) и транссульфурирования (образование цистеина).
Hcy – серосодержащая аминокислота, которая образуется как промежуточный продукт в реакциях метаболизма незаменимой аминокислоты - метионина. Обменные процессы с участием гомоцистеина объединены в комплексы реакций трансметилирования (цикл метионина), реметилирования (фолатный цикл) и транссульфурирования (образование цистеина). В большинстве клеток в процессе трансметилирования Hcy метильная группа активированного метионина (S-аденозил-метионин, или SAM) может быть добавлена к акцепторам метила (ДНК, РНК и белок) с помощью метилтрансфераз, с образованием S-аденозил-метионин-Hcy (SAH). В свою очередь SAH быстро гидролизуется до аденозина и Hcy, что может значимо повысить концентрацию Hcy [Azzini et al., 2020]. Обычно реакция переноса метильной группы от одного соединения к другому регулируется внутриклеточной концентрацией соединений-участников реакций; таким образом, концентрации SAM и SAH определяют баланс метилирования в клетке. Hcy может быть преобразован в метионин или в цистеин путем реметилирования и транссульфурации, соответственно. Hcy реметилируется в метионин посредством двух отдельных реакций, катализируемых тремя разными ферментами. Во всех тканях донором метильной группы является фолиевая кислота, которая отдаёт метильную группу через метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR) в реакции, катализируемой витамин-B12-зависимым ферментом – метионинсинтазой. [Esse et al., 2019]. В сердце, печени и почках Hcy может реметилироваться с помощью бетаина, который так же является донором метильной группы. Исследования подтвердили способность бетаина снижать уровень Hcy при избыточном потреблении метионина, а прием добавок бетаина приводит к немедленному и долгосрочному снижению уровня Hcy в плазме у здоровых мужчин и женщин [Olthof et al., 2003; Steenge et al., 2003]. В печени и почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе Hcy ферментативно модифицируется витамин B6-зависимым ферментом - цистатионин-β-синтазой, с необратимым образованием цистеина через промежуточный продукт – цистатионин [Zarik et al., 2019]. Путь транссульфурации приводит к образованию метаболитов серы, в том числе GSH, ключевого клеточного антиоксиданта, и сероводорода (H2S), действующего как сигнальная молекула. Путь транссульфурации начинает функционировать, когда с пищей поступает избыток метионина или когда возникает потребность в цистеине [Verhoef et al., 2005].
В настоящее время уровень гомоцистеина рассматривается как независимый фактор риска ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний. При рассмотрении связи между гомоцистеином и недостатком микронутриентов (в основном, витаминов группы В, особенно В6 и В12) наиболее достоверные результаты получены:
- в группах пациентов преклонного возраста. Высокие уровни Hcy часто связаны с низким потреблением фолиевой кислоты и других витаминов группы B (B2, B6 и B12) с пищей. Например, исследование, проведенное на 1350 пожилых тайваньцах в возрасте 65–90 лет с нормальной функцией почек, показало, что низкие уровни витамина B6 или витамина B12 в плазме были связаны с 3–5-кратным риском повышения уровня Hcy по сравнению с пациентами, у которых было выявлена недостаточность только одного витамина B [Chen et al., 2005]. В обзоре Ostrakhovitch, Tabibzadeh, 2019, в котором сообщается о влиянии Hcy на старение и связанные с ним заболевания, подчеркивается важность скрининга пожилых людей старше 60 лет на предмет повышенного уровня Hcy и оценки статуса фолиевой кислоты или витамина B12 для определения точных потребностей в этих микронутриентах. Авторы также подчеркнули, что добавление витаминов группы B, витамина D и антиоксидантов необходимо рекомендовать всем людям старше 65 лет.
- в группах пациентов раннего возраста с диагностированным аутизмом или расстройствами внимания. В исследованиях была показана корреляция между уровнем дефицита фолатов и витамина В12 и уровнем гомоцистеина [Altun et al., 2018; Desai et al., 2016; Al-Farisi et al., 2013; Fuentes-Albero, Cauli, 2018].
- при нейродегенеративных заболеваниях. Различия в статусе витаминов группы B могут влиять на выраженность заболеваний (ослабление когнитивных способностей, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона): в одном из исследований [de Jager et al., 2012] двухлетний прием витаминов группы B позволил снизить уровень Hcy на 30% и улучшить когнитивные показатели. Douaud et al., 2013, Cheng et al., 2016 и Lee et al., 2016 обнаружили, что прием добавок витаминов B замедляет атрофию определенных областей мозга у пожилых людей с повышенным риском развития деменции.
Основным подходом к снижению уровня гомоцистеина, в том числе гомоцистеинемии, вызванной наследственными дефектами метилирования и транссульфурации (дефекты в структуре ферментов метилтетрагидрофолат редуктазы, метионин синтазы, врожденные дефекты всасывания и конверсии витамина В12), является прием добавок витаминов В6, В9 и В12, биотина, а также – в некоторых случаях - уменьшение количества белка в рационе питания [González-Lamuño et al., 2023].
Al-Farsi, Y. M., Waly, M. I., Deth, R. C., Al-Sharbati, M. M., Al-Shafaee, M., Al-Farsi, O., Al-Khaduri, M. M., Gupta, I., Ali, A., Al-Khalili, M., Al-Adawi, S., Hodgson, N. W., & Ouhtit, A. (2013). Low folate and vitamin B12 nourishment is common in Omani children with newly diagnosed autism. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif.), 29(3), 537–541.
Altun, H., Şahin, N., Belge Kurutaş, E., & Güngör, O. (2018). Homocysteine, Pyridoxine, Folate and Vitamin B12 Levels in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Psychiatria Danubina, 30(3), 310–316.
Azzini, E., Ruggeri, S., & Polito, A. (2020). Homocysteine: Its Possible Emerging Role in At-Risk Population Groups. International journal of molecular sciences, 21(4), 1421.
Behera, J., Bala, J., Nuru, M., Tyagi, S. C., & Tyagi, N. (2017). Homocysteine as a Pathological Biomarker for Bone Disease. Journal of cellular physiology, 232(10), 2704–2709.
Chen, K. J., Pan, W. H., Yang, F. L., Wei, I. L., Shaw, N. S., & Lin, B. F. (2005). Association of B vitamins status and homocysteine levels in elderly Taiwanese. Asia Pacific journal of clinical nutrition, 14(3), 250–255.
Chen, T. Y., Winkelman, J. W., Mao, W. C., Yeh, C. B., Huang, S. Y., Kao, T. W., Yang, C. C. H., Kuo, T. B. J., & Chen, W. L. (2019). Short Sleep Duration Is Associated With Increased Serum Homocysteine: Insights From a National Survey. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine, 15(1), 139–148.
Cheng, D., Kong, H., Pang, W., Yang, H., Lu, H., Huang, C., & Jiang, Y. (2016). B vitamin supplementation improves cognitive function in the middle aged and elderly with hyperhomocysteinemia. Nutritional neuroscience, 19(10), 461–466.
Desai, A., Sequeira, J. M., & Quadros, E. V. (2016). The metabolic basis for developmental disorders due to defective folate transport. Biochimie, 126, 31–42.
Douaud, G., Refsum, H., de Jager, C. A., Jacoby, R., Nichols, T. E., Smith, S. M., & Smith, A. D. (2013). Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(23), 9523–9528
Esse, R., Barroso, M., Tavares de Almeida, I., & Castro, R. (2019). The Contribution of Homocysteine Metabolism Disruption to Endothelial Dysfunction: State-of-the-Art. International journal of molecular sciences, 20(4), 867.
Fuentes-Albero, M., & Cauli, O. (2018). Homocysteine Levels in Autism Spectrum Disorder: A Clinical Update. Endocrine, metabolic & immune disorders drug targets, 18(4), 289–296.
Ganguly, P., & Alam, S. F. (2015). Role of homocysteine in the development of cardiovascular disease. Nutrition journal, 14, 6.
González-Lamuño, D., Arrieta-Blanco, F. J., Fuentes, E. D., Forga-Visa, M. T., Morales-Conejo, M., Peña-Quintana, L., & Vitoria-Miñana, I. (2023). Hyperhomocysteinemia in Adult Patients: A Treatable Metabolic Condition. Nutrients, 16(1), 135.
de Jager, C. A., Oulhaj, A., Jacoby, R., Refsum, H., & Smith, A. D. (2012). Cognitive and clinical outcomes of homocysteine-lowering B-vitamin treatment in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. International journal of geriatric psychiatry, 27(6), 592–600.
Lavie, L., & Lavie, P. (2004). Daily rhythms in plasma levels of homocysteine. Journal of circadian rhythms, 2(1), 5.
Lee, H. K., Kim, S. Y., & Sok, S. R. (2016). Effects of Multivitamin Supplements on Cognitive Function, Serum Homocysteine Level, and Depression of Korean Older Adults With Mild Cognitive Impairment in Care Facilities. Journal of nursing scholarship : an official publication of Sigma Theta Tau International Honor Society of Nursing, 48(3), 223–231.
Lehotský, J., Tothová, B., Kovalská, M., Dobrota, D., Beňová, A., Kalenská, D., & Kaplán, P. (2016). Role of Homocysteine in the Ischemic Stroke and Development of Ischemic Tolerance. Frontiers in neuroscience, 10, 538.
Nasri, K., Ben Fradj, M. K., Touati, A., Aloui, M., Ben Jemaa, N., Masmoudi, A., Elmay, M. V., Omar, S., Feki, M., Kaabechi, N., Marrakchi, R., & Gaigi, S. S. (2015). Association of maternal homocysteine and vitamins status with the risk of neural tube defects in Tunisia: A case-control study. Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology, 103(12), 1011–1020.
Olthof, M. R., van Vliet, T., Boelsma, E., & Verhoef, P. (2003). Low dose betaine supplementation leads to immediate and long term lowering of plasma homocysteine in healthy men and women. The Journal of nutrition, 133(12), 4135–4138.
Ostrakhovitch, E. A., & Tabibzadeh, S. (2019). Homocysteine and age-associated disorders. Ageing research reviews, 49, 144–164
Perna, A. F., & Ingrosso, D. (2016). Atherosclerosis determinants in renal disease: how much is homocysteine involved?. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 31(6), 860–863.
Schaffer, A., Verdoia, M., Cassetti, E., Marino, P., Suryapranata, H., De Luca, G., & Novara Atherosclerosis Study Group (NAS) (2014). Relationship between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort study. Thrombosis research, 134(2), 288–293.
Setién-Suero, E., Suárez-Pinilla, M., Suárez-Pinilla, P., Crespo-Facorro, B., & Ayesa-Arriola, R. (2016). Homocysteine and cognition: A systematic review of 111 studies. Neuroscience and biobehavioral reviews, 69, 280–298.
Sharma, M., Tiwari, M., & Tiwari, R. K. (2015). Hyperhomocysteinemia: Impact on Neurodegenerative Diseases. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 117(5), 287–296.
Steenge, G. R., Verhoef, P., & Katan, M. B. (2003). Betaine supplementation lowers plasma homocysteine in healthy men and women. The Journal of nutrition, 133(5), 1291–1295.
Verhoef, P., van Vliet, T., Olthof, M. R., & Katan, M. B. (2005). A high-protein diet increases postprandial but not fasting plasma total homocysteine concentrations: a dietary controlled, crossover trial in healthy volunteers. The American journal of clinical nutrition, 82(3), 553–558.
Zaric, B. L., Obradovic, M., Bajic, V., Haidara, M. A., Jovanovic, M., & Isenovic, E. R. (2019). Homocysteine and Hyperhomocysteinaemia. Current medicinal chemistry, 26(16), 2948–2961.