Результатом совместной работы сотрудников Института нефтехимии и катализа УФИЦ РАН, Марийского государственного университета (Йошкар-Ола), Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН и института биофизики клетки РАН (Пущино) стало создание новых митохондриально-направленных форм природных антиоксидантов. Результаты исследования открывают путь к созданию новых препаратов, которые будет возможно направленно доставлять в митохондрии, — от противоопухолевых средств до нейропротекторов.
Результаты работы опубликованы в журнале Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes.
Исследования проводились на четырёх самых распространённых фенольных кислотах — галловой, кофейной, кумаровой и феруловой. Все они представляют собой природные антиоксиданты, содержащиеся во фруктах, овощах, кофе, вине, травах и известны способностью нейтрализовать активные формы кислорода (АФК) и защищать клетки от окислительного стресса.
Несмотря на то, что фенольные кислоты очень перспективны как терапевтические и профилактические агенты при сосудистых заболеваниях, метаболическом синдроме и диабете, существует важная проблема, ограничивающая их применение, — низкая биодоступность. Она связана с тем, что эти вещества плохо растворяются в воде, не проходят внутриклеточные мембраны и, как итог, не достигают собственно своей конечной цели, митохондрий.
В настоящей работе авторы химически модифицировали фенольные кислоты, присоединив к ним трифенилфосфониевый катион (TPP⁺) — известный «навигатор» для доставки веществ в митохондрии. Такие конъюгаты раньше использовались в антиоксидантах семейства MitoQ, SkQ, MitoVitE и др.
Команда провела сложные многоуровневые испытания: на липосомах проверили их влияние на проницаемость клеточных мембран; на изолированных митохондриях печени крыс — измерили мембранный потенциал, скорость дыхания, эффективность выработки энергии и способность удерживать кальций; и на клетках рака молочной железы MCF-7 — оценили их цитотоксичность.
Выяснилось, что если обычные фенольные кислоты не влияли на основные функции митохондрий, то их модификации с катионом TPP⁺ кардинально меняли картину: они делали мембраны более проницаемыми, снижали митохондриальный потенциал и разобщали процессы дыхания и синтеза АТФ. В результате митохондрии начинали активно потреблять кислород, но производили меньше энергии и теряли способность удерживать кальций. На клетках рака молочной железы эти соединения в высоких концентрациях проявили выраженный цитотоксический эффект, тогда как исходные кислоты оставались безвредными.
Всё решает способ, которым антиоксидант «прикреплён» к навигатору TPP⁺: если связь гибкая, эфирная, молекула легко проходит в митохондрии и работает активнее; если жёсткая, амидная, — эффект почти пропадает. Такой приём стал универсальной стратегией усиления природных антиоксидантов: в зависимости от дозы и условий они могут защищать клетки или, наоборот, запускать их гибель — например, в опухолях.
Результаты открывают путь к созданию новых препаратов, которые можно направленно доставлять в митохондрии, — от противоопухолевых средств до нейропротекторов. Кроме того, работа помогает лучше понять, как структура молекулы влияет на её поведение в клетке, и подсказывает, как сделать природные антиоксиданты более эффективными.
Работа поддержана грантом РНФ (№ 25-65-00005) и государственным заданием ИТЭБ РАН (№ 075-00223-25-03).