Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) стали краеугольным камнем в лечении бесплодия, которое, по оценкам, затрагивает 17,5% взрослого населения мира, с аналогичной распространенностью как в странах с высоким (17,8%), так и с низким и средним уровнем дохода (16,5%), как сообщает Всемирная организация здравоохранения в 2023 году.
Несколько исследований показали, что беременности, наступившие в результате ВРТ, несут повышенный риск преждевременных родов и врожденных аномалий даже при одноплодной беременности. Крупный мета-анализ 57 когортных исследований, охватывающих более 1,3 миллиона рожденных детей, сообщил о повышенном на 33% риске врожденных аномалий среди младенцев, зачатых с помощью ВРТ, особенно серьезных дефектов, таких как пороки развития сердечно-сосудистой системы. Другой, более поздний мета-анализ сообщил о повышенном на 22% риске врожденных пороков развития у детей, зачатых с помощью ВРТ, по сравнению с зачатыми естественным путем. Когортное исследование 2024 года в северных странах с участием более 7,7 миллионов рождений дополнительно подтвердило на 36% повышенный риск серьезных врожденных пороков сердца у детей, зачатых с помощью ВРТ, включая одноплодные беременности. Хотя усовершенствования в протоколах ВРТ могли нивелировать некоторые из этих рисков, обеспокоенность возможностью данных осложнений сохраняется.
Атрезия пищевода (АП) — это редкий, но тяжелый врожденный порок развития, поражающий 1 из 2500–4500 живорожденных, включающий несколько анатомических подтипов, классифицируемых от типа A до E на основе наличия и расположения трахео-пищеводного свища (ТПС).
Тип A относится к АП без ТПС; Тип B включает проксимальный ТПС; Тип C, наиболее распространенный, представляет собой дистальный ТПС; Тип D включает как проксимальный, так и дистальный ТПС; и Тип E относится к изолированному ТПС без атрезии.
АП обычно проявляется в неонатальном периоде с трудностями с кормлением, чрезмерным слюнотечением и респираторным дистрессом, требующими срочной диагностики и хирургического вмешательства.
Прогноз зависит не только от успеха хирургического восстановления, но и от наличия сопутствующих аномалий, которые обнаруживаются у более чем 50% пациентов. Многие из этих аномалий попадают в ассоциацию VACTERL — сочетание позвоночных, анальных, сердечных, трахео-пищеводных, почечных аномалий и аномалий конечностей. Диагноз VACTERL обычно ставится, когда присутствуют по крайней мере три из этих компонентных аномалий. Эти сопутствующие пороки развития, особенно пороки сердца, могут значительно увеличить периоперационный риск и длительность заболевания, подчеркивая важность оценки того, может ли ВРТ влиять на фенотипическую сложность АП.
Недавние исследования сообщили о значимой связи между ВРТ и АП, при этом систематический обзор указывает на почти двукратный риск, а американское исследование «случай-контроль» сообщает о более чем четырехкратном повышенном риске у младенцев, зачатых с помощью ВРТ. Хотя связь между ВРТ и возникновением АП была предположена, остается неясным, влияет ли ВРТ на сложность порока развития, а именно на наличие и тяжесть сопутствующих аномалий. Понимание этой взаимосвязи необходимо для стратификации риска, консультирования и ведения перинатального периода при беременностях, наступивших в результате ВРТ.
Цель
Это исследование было направлено на изучение того, связана ли ВРТ не только с наличием АП, но и с наличием дополнительных серьезных врожденных аномалий развития у детей, зарегистрированных в Регистре атрезии пищевода Европейской ассоциации детских хирургов (EUPSA-EAR).
Материалы и методы
EUPSA-EAR представлял собой добровольное международное сотрудничество, созданное в 2014 году для сбора данных из отделений детской хирургии о младенцах с АП, находившихся под наблюдением в данных учреждениях. Он включал многие европейские учреждения с большим потоком пациентов и отражает значительную долю случаев АП в регионе. Набор случаев прекращен в 2017 году.
В период с 2014 по 2017 год EAR зарегистрировал 374 пациентов с АП: 30 с типом A, 5 с типом B, 329 с типом C, 6 с типом D и 4 с типом E.
Критерии включения
Пациенты были разделены на две группы в зависимости от способа зачатия: ВРТ (Группа ВРТ) и естественное зачатие (Группа ЕЗ). Группы сравнивались по демографическим показателям, сопутствующим порокам развития, сложности, ассоциированной с VACTERL, и генетическим нарушениям.
Результаты
Хотя повышенный риск врожденных аномалий у младенцев, зачатых с помощью ВРТ, нашел подтверждение в крупных исследованиях, степень, в которой ВРТ влияет на фенотипическую сложность специфических пороков развития, таких как наличие сопутствующих аномалий при АП, остается неясной. В данной когорте пациентов с АП 7,5% были зачаты с помощью ВРТ. Для сравнения, в 2019 году на роды, наступившие в результате ВРТ, приходилось примерно 1% в США и до 4% в Европе. Эта более высокая, чем ожидалось, распространенность случаев ВРТ в данной когорте АП поддерживает гипотезу о потенциальной связи между ВРТ и развитием АП.
Хотя в когорте не наблюдалось значимой разницы в гестационном возрасте между группами, недоношенность остается признанной проблемой при беременностях, наступивших в результате ВРТ. Отсутствие статистической разницы в когорте может отражать небольшой размер выборки или эффективное акушерское ведение, но тенденция согласуется с предыдущими крупномасштабными исследованиями, которые последовательно связывают ВРТ с повышенным риском поздних преждевременных родов, даже среди одноплодных беременностей.
Напротив, схожий гестационный возраст может объясняться собственным риском недоношенности при АП, часто ассоциированной с многоводием. С этой точки зрения, риск недоношенности, связанный с ВРТ, может не значимой причиной недоношенности, уже обусловленной АП. Хотя разница в гестационном возрасте была минимальной, перинатальная уязвимость, включая респираторную незрелость или повышенную неонатальную заболеваемость, все же может влиять на краткосрочные и долгосрочные исходы и требует дальнейшего изучения в более крупных когортах с детальными данными последующего неонатального наблюдения.
Результаты исследования указывают на то, что ВРТ не связаны с повышенной распространенностью сопутствующих пороков развития при АП. Частоты сердечных, желудочно-кишечных, почечных, костно-мышечных и позвоночных аномалий были сопоставимы между пациентами с АП, зачатыми с помощью ВРТ и естественным путем. Интересно, что наблюдалась незначимая тенденция к более низкой частоте сердечных пороков развития у пациентов, зачатых с помощью ВРТ (28,6% против 46,5%, p = 0,066), все из которых были незначительными по характеру. Эти результаты согласуются с предыдущей литературой, предполагающей, что хотя ВРТ может незначительно увеличивать риск врожденных аномалий, клиническое воздействие варьируется в зависимости от систем органов и часто является нетяжелым. В то время как несколько мета-анализов показали повышенный риск врожденных пороков развития у младенцев, зачатых с помощью ВРТ, данное исследование фокусируется на сложности АП среди младенцев с этим пороком.
Возможно, что ВРТ способствует риску порока развития, но не оказывает существенного влияния на фенотипическую тяжесть, так как АП уже произошла.
Аналогичным образом, не было обнаружено значимой разницы в распространенности ассоциации VACTERL между группами ВРТ и ЕЗ (25,0% против 18,5%, p = 0,398) или количестве сопутствующих аномалий, что укрепляет позицию о том, что зачатые с помощью ВРТ дети с АП, не несут большей вероятности генетических аномалий.
Этот вывод конкурирует с результатами по другим порокам желудочно-кишечного тракта, в частности, аноректальным порокам развития (АРП).
Iacusso et al. сообщили о значительно более высокой частоте ассоциации VACTERL среди зачатых с помощью ВРТ детей с АРП по сравнению с пациентами с АРП, зачатыми естественным путем, что позволяет предположить, что ВРТ может способствовать увеличению фенотипической сложности при пороках развития задней кишки.
Кроме того, Zwink et al. обнаружили, что ВРТ была значимо связана с изолированными АРП, но не с изолированной АП. Их многоцентровой анализ также сообщил о более низкой массе тела при рождении и более высоких уровнях воздействия факторов окружающей среды, таких как курение отца и употребление алкоголя матерью, у пациентов с комбинированными фенотипами АП и АРП.
Эти различия подтверждают гипотезу о том, что пороки развития передней и задней кишки могут различаться по своей восприимчивости к нарушениям, связанным с ВРТ или окружающей средой, возможно, из-за различий во времени эмбриологического развития или тканеспецифической уязвимости.
Ограничения исследования:
1. Количество зачатых с помощью ВРТ пациентов с АП в нашей когорте было относительно небольшим, что ограничивает статистическую мощность. Тем не менее, уровень ВРТ в данной когорте (7,5%) выше, чем в среднем по странам, что позволяет предположить, что даже с этим ограничением изучаемая популяция релевантна для фундаментальных выводов.
2. В данном исследовании не удалось дифференцировать подтипы ВРТ, такие как классическое ЭКО, ИКСИ или стадия переноса эмбриона (свежий против замороженного). Эти факторы могут влиять на эмбриональное развитие через эпигенетические или манипулятивные механизмы и могли бы прояснить потенциальную неоднородность исходов.
3. Не удалось разделить последствия самих процедур ВРТ от последствий, лежащих в основе родительской субфертильности или сопутствующих медицинских состояний.
4. Генетическое тестирование проводилось на основе локальных решений в каждом центре, что могло привести к недостаточной диагностике некоторых аномалий.
5. Отсутствие данных долгосрочного наблюдения ограничивает понимание фенотипических, эпигенетических факторов и факторов развития, проявляющихся позже.
Тем не менее, это исследование предоставляет ценную новую информацию о взаимосвязи между ВРТ и сложностью АП, основанную на большом международном наборе данных. Эти выводы вносят значительный вклад в текущее понимание рисков, связанных с ВРТ, и обеспечивают основу для будущих многоцентровых исследований с более детальными данными о воздействии ВРТ и долгосрочным наблюдением.
Выводы
Зачатые с помощью ВРТ дети с АП, по-видимому, не несут значительно большего бремени сопутствующих аномалий, нарушений спектра VACTERL или хромосомных аномалий по сравнению с зачатыми естественным путем аналогами. Эти результаты ставят под сомнение предположение, что ВРТ является значимым драйвером увеличения сложности порока развития при АП. Скорее, основное воздействие ВРТ в этом контексте может заключаться в повышенной перинатальной уязвимости, в частности, в более высокой частоте преждевременных родов, а не в структурной или синдромальной тяжести.