Волна хайпа вокруг Нобелевской премии немного поутихла, поэтому настало самое время сесть и попытаться разобраться, а за что же её всё-таки вручили в этом году? Софья Шифон и Давид Цейликман, эксперты-основатели “Софьи в МедТехе” сделали это за Вас, и спешат рассказать, кто и за что стали обладателями заветной награды, и как это открытие уже сейчас меняет мир MedTech :)
Первая на очереди — секция физиологии и медицины. Наш организм прекрасно осведомлен о том, что иммунитет может дать “огонь по своим”. И на этот случай у него припасен хитрый механизм, который не дает этого допустить. Открыли и подробно описали этот механизм - периферическую иммунную толерантность - американка Мэри Брунков из Института системной биологии в Сиэтле, американец Фред Рамсделл, работающий научным консультантом, и японец Шимон Сакагучи, профессор Университета Осаки, которые и стали Нобелевскими лауреатами 2025 года в указанной области. Стоит добавить, что награжден мог бы быть и русский ученый Александр Рудненский, но он опубликовал свои исследования на месяц позже, чем иностранные коллеги.
Представьте, что иммунная система — это армия защитников, которая должна отличать врагов от своих. Каждый день она отражает атаки бесчисленного количества микробов, многие из которых маскируются под клетки человека. Но что происходит, когда эта армия выбирает неправильную тактику или стратегию? Именно такие ошибочные атаки приводят к развитию аутоиммунных заболеваний — рассеянного склероза, диабета первого типа, ревматоидного артрита и подобных.
До работ лауреатов считалось, что контроль происходит только в тимусе — там проверяют Т-клетки, и если какая-то агрессивна к своим тканям, её уничтожают. Это называется центральной толерантностью. Но некоторым "неправильным" клеткам всё равно удаётся проскочить и попасть в кровь.
Точка отсчёта
История великого открытия началась в 1995 году, когда Шимон Сакагучи пошёл против течения популярного научного мнения. В то время большинство иммунологов были убеждены, что иммунная толерантность развивается только благодаря удалению потенциально вредных клеток в тимусе. Сакагучи показал, что всё гораздо сложнее — он обнаружил особый класс клеток, защищающих организм от аутоиммунных заболеваний. Учёный сосредоточился на Т-клетках, экспрессирующих поверхностный маркер CD25, и через серию тщательных экспериментов доказал, что именно эта популяция обладает мощной способностью подавлять агрессивные иммунные реакции. Многие коллеги скептически отнеслись к его идее о существовании таких "клеток-миротворцев", и потребовали от новатора дополнительные данные.
Недостающая часть паззла пришла от Мэри Брунков и Фреда Рамсделла, которые в 1990-е годы работали в биотехнологической компании Celltech. Они изучали загадочных "scurfy" мышей (не скуфи! скерфи!) — мутантов с шелушащейся кожей, огромной селезёнкой и продолжительностью жизни всего несколько недель. Заболевание поражало только самцов (бедолаги!), что подсказало: мутация находится на X-хромосоме. В то время, когда сегодня расшифровка генома мыши занимает пару дней, Брунков и Рамсделлу пришлось годами искать иголку в стоге сена — просеивать 170 миллионов пар оснований X-хромосомы. Только с двадцатым, последним геном-кандидатом они смогли крикнуть "бинго!" После многих лет кропотливой работы в 2001 году Брунков и Рамсделл опубликовали свою находку: ген, названный Foxp3, кодирующий транскрипционный фактор. Более того, они показали, что мутации в человеческом эквиваленте этого гена вызывают редкое аутоиммунное заболевание IPEX у мальчиков, с симптомами, поразительно похожими на болезнь scurfy мышей.
Когда открытия Сакагучи, Брунков и Рамсделла соединились вместе, всё встало на свои места. В 2003 году Сакагучи убедительно доказал, что ген FOXP3 контролирует развитие тех самых регуляторных Т-клеток, которые он открыл восемью годами ранее.
Эти клетки, названные Treg (regulatory T cells), работают как внутренняя полиция организма — патрулируют ткани и останавливают агрессивные лимфоциты, которые решили напасть на свои же клетки. Они также успокаивают иммунную систему после того, как угроза устранена, чтобы воспаление не продолжалось бесконечно.
Открытия лауреатов изменили саму парадигму иммунологии. Теперь понятно, что контроль продолжается не только в тимусе, но и на периферии, уже в тканях организма. Это была настоящая революция в понимании того, как работает наше тело.
Мы уже сравнили Treg с полицией. Но как отличить настоящего полицейского от обычного прохожего? У Treg есть три отличительных «знака на форме».
Первый знак — это рецептор CD25, который торчит на поверхности клетки как антенна. Он ловит сигнальную молекулу интерлейкин-2 (IL-2) — это как рация для связи. Второй знак — транскрипционный фактор FOXP3, белок-дирижер внутри клетки, который управляет включением нужных генов. Третий признак — низкий уровень другого рецептора, CD127. Эта комбинация позволяет врачам выловить Treg из обычной крови пациента, как золотоискателю — самородки из реки.
Как включается режим «полицейский»
Механизм активации Treg напоминает цепную реакцию. Когда молекула IL-2 прилипает к антенне CD25, внутри клетки запускается каскад событий: сначала активируется фермент с длинным именем Janus-киназа (представьте его как первую костяшку домино), затем он «зажигает» белок STAT5, который устремляется в ядро клетки — командный центр. Там STAT5 включает главный ген — тот самый FOXP3. А FOXP3 уже дирижирует целым оркестром генов, которые превращают обычную Т-клетку в супрессор — клетку, способную успокаивать агрессивные иммунные реакции.
Но Treg не просто включают «программу спокойствия» — они активно действуют. Представьте, что агрессивные лимфоциты (эффекторные клетки) — это разъяренная толпа. Treg выделяют успокаивающие вещества: цитокины IL-10 и TGF-β действуют как «слезоточивый газ», охлаждая пыл нападающих. Кроме того, Treg жадно поглощают весь доступный IL-2 из окружающей среды — а это топливо для агрессивных клеток, без которого те слабеют. И наконец, Treg производят молекулу аденозин, которая напрямую тормозит активность других иммунных клеток, словно снотворное.
Три пути к лекарству
Понимание этой «молекулярной кухни» открыло три терапевтических направления.
Первый подход — клеточная армия. У пациента берут кровь, выделяют из нее Treg, а затем в лаборатории выращивают эти клетки до нужного количества — обычно сотни миллионов. Для роста им дают IL-2 (питательную среду) и часто добавляют рапамицин — препарат, который убивает случайно попавшие агрессивные клетки, но не трогает Treg. Потом эту армию миротворцев вводят обратно в организм.
Второй подход — подкормка своих резервов. Вместо выращивания клеток снаружи пациенту вводят низкие дозы самого IL-2. При такой дозировке Treg получают преимущество: они более чувствительны к IL-2 благодаря своей «антенне» CD25, и начинают размножаться прямо в теле, не затрагивая агрессивные клетки.
Третий подход — умные снайперы. С помощью генной инженерии к Treg приделывают специальные «наводящие устройства» — химерные антигенные рецепторы (CAR). Это как GPS-навигатор, который направляет клетки-миротворцы точно к нужному органу или ткани — например, к островкам поджелудочной железы при диабете или к суставам при артрите.
Две стороны медали: аутоиммунитет и рак
Применение этих терапий зависит от болезни, и логика иногда диаметрально противоположная.
При аутоиммунных заболеваниях — диабете первого типа, рассеянном склерозе, ревматоидном артрите — иммунная система по ошибке атакует собственные ткани. Это как восстание в городе: полицейских (Treg) слишком мало или они слабы, и бунтовщики (эффекторные клетки) громят мирные кварталы. Здесь нужно усилить Treg: ввести дополнительные клетки-миротворцы или подкормить их IL-2, чтобы восстановить баланс. Эксперименты на животных показали впечатляющие результаты — болезнь значительно отступала. Сейчас эти методы проходят клинические испытания на людях.
При раке ситуация прямо противоположная. Опухоли оказались хитрецами: они научились вербовать Treg на свою сторону, призывая их в опухолевую ткань. Там эти клетки-миротворцы становятся предателями — они защищают опухоль от иммунной системы, подавляя противораковые Т-клетки и NK-клетки (естественные киллеры). Чем больше FOXP3-позитивных Treg в опухоли, тем хуже прогноз для пациента. Поэтому здесь стратегия обратная: нужно заблокировать или уничтожить Treg в опухоли, чтобы освободить противоопухолевый иммунитет и дать ему возможность атаковать рак.
Так одно и то же открытие порождает противоположные, но одинаково логичные терапии — усилить миротворцев там, где нужен мир, и убрать их там, где нужна война.
При трансплантации органов Treg — это ключ к святому Граалю трансплантологии: толерантности без постоянной иммуносупрессии. В одном исследовании при трансплантации печени 70% пациентов, получивших Treg-терапию, смогли полностью отказаться от иммуносупрессивных препаратов на срок более пяти лет с сохранением нормальной функции трансплантата (McCallion et al., 2023: https://doi.org/10.1093/cei/uxac078)..
Сегодня более 50 клинических испытаний по всему миру тестируют Treg-терапии. Большинство находятся в ранних фазах (фаза 1 и 2), изучая безопасность и оптимальные дозы. Активные исследования включают лечение диабета первого типа с помощью поликлональных Treg в комбинации с IL-2 (NCT02772679), терапию пузырчатки — тяжёлого кожного аутоиммунного заболевания (NCT03239470), предотвращение отторжения при трансплантации почки (NCT02711826) и печени (NCT02188819). Особый интерес представляют испытания Treg, выделенных из тимуса: такие клетки более "наивные" и стабильные, их тестируют для предотвращения отторжения при трансплантации сердца у детей (NCT04924491) и для лечения тяжёлого COVID-19 (NCT06052436). Компания Sonoma Biotherapeutics, где работает лауреат Фред Рамсделл, проводит испытания фазы 1 своей терапии SBT-77-7101 при ревматоидном артрите, а Rapa Therapeutics начала исследование фазы 2b гибридного Treg-продукта при боковом амиотрофическом склерозе (NCT04220190).
Результаты первых испытаний показали главное — терапия безопасна. Инфузии сотен миллионов аллогенных (чужих) Treg не вызывают серьёзных побочных эффектов, не провоцируют инфекции и не индуцируют отторжение. По эффективности картина пока смешанная: есть впечатляющие истории успеха, особенно в трансплантологии и при реакции "трансплантат против хозяина", но для многих аутоиммунных заболеваний эффект пока скромный. Проблема в том, что введённые Treg часто плохо приживаются в организме или недостаточно мигрируют к очагам воспаления. Поэтому следующее поколение терапий фокусируется на создании более стабильных и специфичных Treg через генную инженерию и манипуляцию с посттрансляционными модификациями белка FOXP3.
Это открытие касается абсолютно каждого, потому что регуляторные Т-клетки работают в вашем организме прямо сейчас, ежесекундно патрулируя ткани и предотвращая аутоиммунные катастрофы. Благодаря двум десятилетиям работы Сакагучи, Брунков и Рамсделла медицина получила фундаментальное понимание того, как организм поддерживает хрупкий баланс между защитой от инфекций и толерантностью к себе. Их открытие уже трансформировалось из теории в реальные клетки, которые вводят пациентам, и в ближайшие годы мы увидим, насколько далеко может зайти эта терапевтическая революция — от редких аутоиммунных болезней до рака и трансплантации.