Транспозоны – передвижные цепи ДНК
Ну и постепенно мы подошли к «вишенке на торте», к главному обоснованию «Новой вирусной парадигмы». Как вступление к данному обоснованию, я желаю напомнить, что в 2012 году в книге «Больным врачам о здоровье» я заявлял, что гены, являются морфологическими носителями той информации, которая заложена у нас в духе, душе и каузальном теле, и что гены меняются в течение жизни.
Что бы меня понял каждый читатель, немного вернёмся к школьному курсу биологии. Внутри каждой нашей клетки находится ДНК — длинная молекула, в которой записана вся информация о том, как должен работать организм. Обычно мы воспринимаем ДНК как стабильную последовательность, состоящую из генов, которые кодируют белки и регулируют обмен веществ. Однако учёные обнаружили, что в составе нашей ДНК присутствуют и другие фрагменты, не несущие прямых инструкций по созданию белков, но обладающие поразительным свойством — они умеют перемещаться внутри генома, словно «перепрыгивая» с одного участка на другой.
Такие участки ДНК и называются транспозонами, или мобильными элементами (TE — Transposable Elements) генома. Некоторые из них перемещаются напрямую в виде ДНК, но наиболее распространённые у человека — это ретротранспозоны (от лат. "retro" — назад). Они копируют себя через стадию РНК, а затем с помощью фермента обратной транскриптазы превращают обратно в ДНК и вставляют в новое место. По сути, ретротранспозон — это встроенный в нас механизм «самокопирования», похожий по своему поведению на то, что принято называть вирусами.
«У млекопитающих TE (мобильные элементы ДНК) и их остатки составляют почти половину генома, а у некоторых растений они составляют до 90% генома. TE (мобильные элементы ДНК) состоят из двух основных классов: ДНК-транспозоны и ретротранспозоны. ДНК-транспозоны способны перемещаться и встраиваться в новые участки генома. Ретротранспозоны реплицируются путем формирования РНК-интермедиатов, которые затем подвергаются обратной транскрипции для создания последовательностей ДНК и встраиваются в новые геномные участки. На основе наличия длинных концевых повторов (LTR - Long Terminal Repeat) ретротранспозоны далее классифицируются на две группы: LTR и не-LTR транспозоны. У людей элементы LTR (длинных концевых повторов) называются человеческими эндогенными ретровирусами (HERV)», - Selvam Ayarpadikannan, Heui-Soo Kim, Genomics Inform. 2014;12(3):98–104.
Один из самых изученных ретротранспозонов — LINE-1 (от англ. Long Interspersed Nuclear Element-1 — длинный рассеянный ядерный элемент, тип 1). Это автономные ретротранспозоны, которые способны самостоятельно копировать себя. Они занимают около 17% нашего генома. Другие известные элементы — Alu (короткие вставки длиной около 300 пар оснований, не кодирующие белков, но активно взаимодействующие с другими участками ДНК), и гибридные структуры SVA (SINE-VNTR-Alu), включающие короткие рассеянные ядерные элементы (SINE), участки с переменным числом повторов (VNTR) и элементы Alu.
Однако особенно важны так называемые человеческие эндогенные ретровирусы (HERV — Human Endogenous Retroviruses). Они передаются по наследству как часть ДНК. Следовательно, любые рассуждения о «вирусах» логично начинать с того, что уже присутствует внутри нас — с тех элементов, которые встроены в наш геном с момента зачатия и передаются из поколения в поколение.
Когда были открыты эндогенные человеческие вирусы (HERV), наука уже имела мощный теоретический фундамент, построенный на изучении внешних вирусов. Эти знания подтверждены Нобелевскими премиями и множеством научных работ, за которыми стоят учителя современных вирусологов. Смена вирусной парадигмы – это революция в науке, к которой «научное сообщество» не готово. Поэтому эндогенные человеческие вирусы (HERV) всё ещё остаются «в тени старой вирусной парадигмы», исходя из постулатов (догматов веры) о внешнем заражении.
Тем не менее для «Новой вирусной парадигмы» важно, что современная наука признала важное: эндогенные человеческие вирусы (HERV) не приходят извне. Они изначально встроены в наш геном и могут активироваться при определённых состояниях — окислительном стрессе, воспалении, гормональных сдвигах, старении.
Для полной доказательной базы «Новой вирусной парадигмы» не хватает только механизма образования капсида – оболочек «вирусов». После некоторого «зависания» на данной статье, я обнаружил и такие доказательства: «Геном человека содержит 24 гена капсида gag -подобного типа, полученных из деактивированных ретротранспозонов, сохранившихся среди плацентарных животных. Некоторые из кодируемых ими белков сохраняют способность формировать капсиды и даже переносить молекулярный груз», - Вуд Т.В.П., Энрикес У.С., Каллен Х.Б., Ромеро М., Бленгини С.С., Сарати Ш. и др. // Гены капсида PNMA1 и PNMA4, полученные из ретротранспозонов, поддерживают репродуктивную способность [препринт]. — Research Square, 2024. — 10 июля. — Версия 1.
Таким образом, клетка человека не только содержит гены вирусоподобного происхождения, но и способна самостоятельно производить элементы вирусной структуры — без внешнего заражения, используя внутренние программы ретротранспозиции. Это фундаментальный аргумент в пользу «новой вирусной парадигмы».
Итак, если в вашем собственном геноме прописаны элементы, способные вести себя как вирусы, изменяя структуру ДНК, нарушая экспрессию генов, формируя мутации и даже могут запускать рак — какие вам ещё нужны внешние вирусы для объяснения природы заболеваний?
Эта внутренняя активность TE (транспозируемых элементов) даёт реальную основу для моей концепции «вирусов как сигналов эндогенной нестабильности». Мы имеем дело с вирусоподобными структурами, встроенными в человека самой эволюцией. Их активация — это не нападение извне, а отклик на внутренние дестабилизирующие процессы: окислительный стресс, истощение антиоксидантной защиты, истощение энергетических ресурсов, повреждение ДНК.
В контексте ретровирусов, таких как ВИЧ и эндогенные ретровирусы человека (HERV), gag — это ген, кодирующий основные структурные белки «вирусной» частицы, включая капсид (оболочку вокруг вирусной РНК), матрицу (внутренний каркас) и нуклеокапсид (белки, связывающие РНК).
Активность gag-генов регулируется эндогенными механизмами, такими как гормональная регуляция, старение и эпигенетические факторы (например, деметилирование ДНК в определённых областях генома).
Кроме того, растущее число исследований указывает на роль окислительного стресса и активных форм кислорода (АФК) в дестабилизации эпигенетического ландшафта и активации ретровирусных последовательностей. Таким образом, окислительный стресс может способствовать снятию подавления ретротранспозонов (мобильных элементов), включая gag‑гены, особенно в условиях воспаления, старения и опухолевого перерождения.
Я бы не осмелился публиковать «Новую вирусную парадигму», если бы не нашёл множество подтверждений своих идей в научной литературе. Поэтому, как подтверждение своей гипотезы приведу несколько цитат.
«На сегодняшний день абсолютно доказана роль свободнорадикальных процессов в патогенезе гриппа», - И.В. СЕРГЕЕВА, Н.И. КАМЗАЛАКОВА и др., «Патогенез острых респираторных вирусных инфекций и гриппа», «Практическая медицина», 6 (61) сентябрь 2012 г. В этой же работе авторы подробно описывают механизм повреждения мембран клеток свободными радикалами: «В реакциях, протекающих с участием свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, протеолипидов, белков клеточных структур и даже нуклеиновых кислот. Запускается процесс нарушения липидного слоя клеточных мембран эпителия верхних отделов респираторного тракта и легких, его сурфактантного слоя, нарушаются матричные и барьерные свойства внутриклеточных мембран, увеличивается их проницаемость и развивается дезорганизация жизнедеятельности клетки вплоть до ее гибели».
Далее в этой работе идёт речь о включении иммунных реакций, которые проходят стадию повышения температуры тела через влияние цитокина - интерлейкина -1 бета (IL-1β). Всё изложено очень подробно и красиво, если принять, что не вирусы повреждают клетки, а в результате дестабилизации окислительного стресса погибают клетки, из которых появляется множество цепей ДНК и РНК, которые принято называть вирусами.
Чтобы показать, что это не просто мои фантазии, предлагаю цитату из научной работы «Смерть через трагедию: митотическая катастрофа»: «Заключительный этап митохондриальной катастрофы почти всегда характеризуется образованием ядерных оболочек вокруг отдельных кластеров неправильно сегрегированных хромосом», - Vakifahmetoglu H., Olsson M., Zhivotovsky B. Death through a tragedy: mitotic catastrophe. Cell Death Differ. 2008 Jan;15(1):115-23., 2008 г..
Цитируемое исследование описывает, что в ходе размножения клеток, а точнее, митотической катастрофы клетка может формировать ядерные оболочки вокруг отдельных кластеров хромосом, которые не были корректно распределены при делении. Эти фрагменты хроматина, «застрявшие» вне основного ядра, заключаются в мембраны, формируя микроядра — структурно изолированные, но генетически полноценные (или повреждённые) единицы. Показано также, что под воздействием ионизирующего излучения, в том числе на клеточные линии HeLa, формируются преждевременно конденсированные хромосомы (ПКХ), особенно в условиях неполного синтеза ДНК и радиационного стресса. Эти фрагменты далее ведут к образованию множественных микроядер, что в конечном счёте может привести к некротическому сценарию клеточной гибели.
И вот здесь возникает крайне важный вопрос: если клетка может окружить ошибочно сегрегированные хроматидные фрагменты ядерной оболочкой, почему бы ей не сформировать вокруг одиночной цепи ДНК или РНК более компактную защитную структуру — например, капсидоподобную оболочку?
Я считаю, что образования — будь то микроядра, преждевременно конденсированные хромосомы, ядерные тельца или даже псевдокапсиды — не обязательно являются результатом внешнего заражения, но могут быть эндогенно индуцированы клеткой в ответ на внутренние ошибки, стрессы или повреждения. А исходы одинаковые, либо клетка справляется с ошибкой или «инфицированием», то есть внедрением чужеродных молекул ДНК/РНК, либо погибает.
Если клетка в условиях радиоактивного воздействия способна сегментировать, изолировать и упаковывать собственные фрагменты ДНК в мембраны, логично допустить возможность аналогичной упаковки и в белковые оболочки, формирующие вирусоподобные структуры без участия внешнего патогена. В таком свете, в рамках «Новой вирусной парадигмы», вирусы могут рассматриваться не как инородные агенты, а как проявления глубокой клеточной дестабилизации, вызванной нарушением процессов деления, повреждением митохондрий, радиацией, метаболическим сдвигом или эндогенным (внутренним) стрессом.
Продолжение следует...