Волчанка известна как любимая болезнь доктора Хауса: на нее могут указывать множество разных симптомов. Это, конечно, дает простор воображению диагностов и сценаристов, но становится кошмаром для реальных пациентов и врачей. Красные пятна (эритема) на лице, лихорадка, боли в суставах, выпадение волос, отеки, тромбозы, эпилепсия, поражение почек и ЦНС, повторяющиеся потери беременности - все это может быть волчанка, с ней может столкнуться врач практически любой специальности. При этом 9 из 10 больных ею - женщины, и заболевание чаще всего начинается в 15-25 лет - в том самом возрасте, когда самое время влюбляться, создавать семью, начинать карьеру. А в случае несвоевременного или неправильного лечения больных ждет нарастающая недостаточность органов.
Заболеваемость системной красной волчанкой составляет порядка 40-50 случаев на 100 000 населения в год, у примерно 20% пациентов дебют болезни случается в возрасте до 16 лет. Как отмечает член экспертного совета Минздрава России по ревматологии Руслан Древаль, 90% больных волчанкой попадают в больницу ежегодно, и продолжительность их временной нетрудоспособности достигает 75 дней. Экономический ущерб от нее составляет около миллиона рублей на пациента - в общей сложности примерно 28 миллиардов рублей в год.
При этом существующая терапия направлена скорее на контроль симптомов, снижение частоты обострений и предупреждение развития осложнений - об избавлении от болезни речь не идет. Новый подход к лечению этого загадочного заболевания, который может помочь серьезно повысить его эффективность, а в перспективе и привести к созданию нового и более точно действующего лекарства, разрабатывают ученые московского НИИ ревматологии им. В. Насоновой в сотрудничестве со специалистами Национального исследовательского медуниверситета им. Пирогова. Они согласились дать «УВ» эксклюзивное интервью.
- Системная красная волчанка относится к аутоиммунным заболеваниям, при которых клетки иммунитета атакуют клетки и ткани собственного организма. Это заболевание с очень сложным патогенезом, со многими механизмами патогенеза, и препарата, который бы влиял на все эти процессы, сегодня не существует, - объясняет заведующая лабораторией иммунологии и молекулярной биологии НИИ им. В. Насоновой, доктор медицинских наук Анастасия Авдеева. - До недавнего времени у нас даже не было ни одного зарегистрированного генно-инженерного препарата для нее, хотя, например, для ревматоидного артрита они есть уже достаточно давно. Сегодня такие препараты появились, но… Проблема всех генно-инженерных биологических препаратов в том, что у нас нет четких предикторов - мы не понимаем, для какого пациента будет эффективен данный препарат, и они назначаются в какой-то степени эмпирически. И могут оказаться недостаточно эффективными либо вызвать нежелательные реакции.
- В чем же состоит новый подход?
- Сначала нужно рассказать о том, что представляет собой наш иммунитет. Он делится на два вида. Врожденный иммунитет - более древний и нужен для того, чтобы организм не погиб в первые же минуты атаки на него. Он действует максимально быстро, против заранее известных ему чужеродных антигенов, и всегда одинаково: происходит выброс биологически активных веществ, задействуются макрофаги, поедающие клетки врага. Вторая иммунная система, более молодая - это приобретенный иммунный ответ. Она умеет обучаться.
Стоит организму один раз встретиться с инфекцией, и в нем образуются Т-лимфоциты, узнающие именно антигены данного вируса или бактерии. Часть таких Т-клеток впоследствии становится «эффекторами», обеспечивающими устранение патогена, а часть - Т-клетками памяти, обеспечивающими запоминание антигенов бактерии или вируса для иммунной системы. В-лимфоциты в ходе иммунного ответа учатся вырабатывать антитела против данного конкретного возбудителя (на это нужно около двух недель). Так работает обычный иммунный ответ, и так же работают прививки.
Среди Т-клеток выделяют несколько разных групп: Т-хелперы - лимфоциты-«помогаторы», которые совместно с В-клетками «узнают» патогены и прямо дают соответствующим В-клеткам сигнал к атаке, Т-лимфоциты-регуляторы (регуляторные Т-клетки), которые супрессируют иммунный ответ, цитотоксические Т-лимфоциты («Т-киллеры»), которые могут сами убивать другие клетки - например, опухолевые или несущие в себе генетические поломки. Все они могут ошибаться, и иногда это приводит к реакции иммунной системы на собственный организм. По идее, именно Т-регуляторы должны защитить нас от этого - возможно, когда аутоиммунное заболевание все-таки развивается, ошибаются они. Интерес ученых к Т-клеткам и, в частности, к группе регуляторных клеток трудно переоценить. Нобелевскую премию по медицине и физиологии в этом году вручили как раз за открытие Т-регуляторов, описание механизма периферической иммунной толерантности и его связи с геном Foxp3.
Именно с Т-клетками связана недавняя успешная работа ученых Пироговского университета: они создали первый в мире таргетный препарат против аутоиммунного заболевания - анкилозирующего спондилита, или болезни Бехтерева. Достижение было отмечено российской медицинской премией «Призвание». Ранее было доказано, что для заболевания существует определенная генетическая предрасположенность, которая явно указывала на роль Т-лимфоцитов в болезни. Идея была в том, чтобы найти и выделить патогенные клоны Т-лимфоцитов среди всех остальных, после чего создать препарат, который уничтожал бы эти патогенные клоны, не трогая все остальные, нужные клоны. И ее удалось осуществить.
- Насколько этот подход применим к волчанке?
- При волчанке основной лабораторный маркер - большое количество аутоантител к собственным ДНК, к компонентам ядра клеток и не только. Поэтому долгое время считалось, что максимально значимую, ключевую роль в ее развитии играют В-лимфоциты: это то, что видно и хорошо изучено. Два генно-инженерных препарата на основе моноклональных антител, которые стали применяться первыми - ритуксимаб и белимумаб - воздействуют именно на них. Ритуксимаб направлен на CD 20 позитивные В-лимфоциты, его применение приводит к уничтожению многих популяций В-клеток - например, В-клеток памяти, транзиторных В-лимфоцитов и ряда других, что может иметь определенные последствия. Белимумаб влияет на В-клеточный активационный фактор (BAFF). Одним словом, наша иммунная система - непростой механизм, но мы решили подробнее изучить вопрос участия Т-лимфоцитов, без которых В-лимфоциты не работают. Исследований на эту тему мало, но необходимость поиска новых мишеней очевидна.
- Конечно, волчанка - более сложное заболевание, чем болезнь Бехтерева, но мы, как спортсмены-олимпийцы, готовы покорять новые уровни сложности, - продолжает заведующий лабораторией механизмов иммунотолерантности НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кандидат биологических наук Иван Звягин. - И главная из них - в том, что, как уже было сказано, у разных пациентов она протекает немного по-разному или даже очень по-разному. Состояние иммунной системы зависит от многих факторов: пол, генетика, питание и вообще условия жизни, перенесенные инфекции, стрессы, возраст, и сбой может произойти по разным причинам. Мы предположили, что можно выявить какие-то подтипы СКВ в зависимости от того, какие Т-клетки участвуют в процессе. Для этого нужно было не только накопить знания, но и перестроить понимание иммунной системы, набраться решимости и взглянуть на СКВ по-новому - не только как на В-клеточное заболевание… В этой точке мы с Анастасией и познакомились.
Мы решили, что, раз есть атака на собственные белки организма со стороны В-клеток/антител - значит, должны быть и Т-лимфоциты, которые «узнают» эти белки как чужеродные, вражеские, и дают команду В-клеткам. Было решено их найти.
- Что удалось сделать с момента начала исследований?
- Мы целенаправленно набрали группу пациентов, не очень ограничивая варианты проявления волчанки, и сопоставили большое количество различных клинических показателей с данными о сотнях тысяч вариантов Т-клеток и их динамикой в организме пациента. У разных клонов Т-клеток есть рецепторы под разные антигены (TCR). И мы нашли около 20 групп TCR, которые слишком часто встречаются именно у пациентов с СКВ. Что самое интересное - при разных подтипах волчанки часть из них были разными. Самый яркий пример - наличие или отсутствие волчаночного нефрита. Есть поражение почек - превалируют Т-клетки c одними рецепторами, нет - с другими, и это уже открытие. Мы предполагаем, что среди найденных групп есть варианты TCR, которые «видят» белки собственного организма как вражеские, т.е. опосредуют аутоиммунную реакцию.
Теперь нам нужно расширить выборку пациентов - изучить еще 50 или 100 человек, чтобы подтвердить наши выводы и проверить, все ли группы «виновных» мы нашли. Их количество может увеличиться, но не кратно - скажем, с 20 групп до 30, но не до 300. Кто-то скажет, что для такого исследования и 100 человек маловато - нужно изучить около тысячи, но мы теперь уже знаем, какие клинические показатели важны, и нам должно хватить данных нескольких десятков больных.
На такую работу потребуются дополнительные средства. Частично данный проект финансируется за счет гранта «Приоритет 2030», по которому есть возможность финансировать и научную деятельность университета. Однако текущих возможностей гранта совершенно недостаточно, и приходится подавать другие заявки: иначе высок риск, что столь хороший задел так и останется заделом.
Подтвердив предварительные выводы, мы сможем, во-первых, улучшить лечение существующими препаратами: их можно будет подбирать с большей точностью - в зависимости от того, какие группы «неправильных» Т-клеток превалируют. А во-вторых, скорее всего - и это наша конечная амбициозная цель - мы сможем выделить Т-клетки, которые чаще всего запускают атаку на собственный организм, и создать новый препарат или серию препаратов, направленных на лечение большинства случаев волчанки. Основой, как и в случае болезни Бехтерева, будет моноклональное антитело против целевой группы Т-лимфоцитов - сейчас уже есть возможность создавать такое достаточно быстро. Способ воздействия - уничтожение. Но делать он это будет селективно, точечно - так, чтобы все нужные организму Т-лимфоциты остались, и тогда побочных эффектов будет меньше. Кроме того, новый способ воздействия на болезнь станет и новым мощным инструментом для ее изучения.
- Есть ли другие направления поисков новой терапии?
- Еще одно интересное направление, которое набирает популярность - CAR-T-терапия. Если коротко, то исследователи «пришивают» собственным Т-лимфоцитам пациента нужные им рецепторы и таким образом «учат» их распознавать нужные им антигены - клетки опухоли или, скажем, принимающие участие в развитии волчанки.
Помимо сложной практической реализации тут есть еще «подводные камни»: когда сразу уничтожается много клеток, все их содержимое поступает в кровь, и возникает острое состояние. В худшем случае может возникнуть цитокиновый шторм, и это станет весомой угрозой. Конечно, способы страховки от таких рисков тоже вполне известны и эффективно работают. И в настоящий момент терапия на основе анти-CD19-CAR-T, позволяющая эффективно уничтожить все В-клетки пациента, демонстрирует очень хорошие результаты в плане эффективности и длительности ремиссии. При этом В-клеточная популяция восстанавливается довольно быстро, ремиссия же, по текущим публикациям, может продолжаться от 2 лет и более. Однако хотелось бы как-то «достать» и патологические Т-клетки, которые могут по-прежнему обеспечивать память о возможности атаки против собственных антигенов и направить на это новые В-клетки.
Как показала практика, уничтожить все Т-клетки - крайне плохая идея. Нужно выделить патологическую группу и использовать более селективный подход. И мы верим в наш подход, ведь одна прорывная история у нас уже есть: сенипрутуг признан ВОЗ уникальным достижением, основополагающим в лечении аутоиммунных заболеваний. Есть ресурсы Пироговского университета, клиническая база - Институт ревматологии - и огромное желание продолжать.
Нужно расширить наше взаимодействие и существенно обновить приборный парк НИИ Ревматологии. Также мы открыты к сотрудничеству с другими вузами и НИИ, в том числе региональными. Кстати, за рубежом подход с избирательным удалением групп Т-клеток по их TCR тоже оценили. Причем нам на создание сенипрутуга потребовалось 20 лет, а в США сейчас уже едва ли не завершается разработка похожего препарата. Конечно, в первый раз сильно сложнее и дольше, а теперь дорожка проложена, но... представляете, как быстро ребята работают? Если мы хотим сохранить приоритет, нам нужно двигаться значительно более ускоренными темпами, чем сейчас.
На самом деле наши амбиции простираются и дальше: мы считаем, что можем «накрыть» этим методом много других заболеваний, имеющих аутоиммунную природу. Некоторые из них, кажется, устроены несколько проще, чем СКВ: ювенильный артрит, псориатический артрит и псориаз, болезнь Бехчетта, которая у нас не очень распространена, а вот на Северном Кавказе встречается очень часто. Есть ощущение, что подход сработает и тут.
Для всех названных заболеваний в настоящий момент у нас уже есть предполагаемые кандидаты. Если нам удастся расширить наши исследования в 3-5 раз, то уже через несколько лет у нас будут точно установленные мишени, и мы скажем: вот они - можно проводить клинические испытания, регистрировать препарат и применять. И это будут российские лекарства, которые будут обходиться бюджету дешевле зарубежных разработок, а возможно, и приносить прибыль от экспорта.
- Все-таки расскажите подробнее о применении существующих генно-инженерных препаратов.
- На сегодня их три, - уточнила Анастасия Авдеева. - Первым стал ритуксимаб - препарат, зарегистрированный для лечения ревматоидного артрита. Зарубежные исследования, направленные на регистрацию для волчанки, не смогли показать его лучшую эффективность по сравнению со стандартными синтетическими базисными препаратами, хотя в принципе он хорошо работает на определенные субтипы СКВ - например, на волчаночный нефрит. Поэтому он используется, но по незарегистрированным показаниям. В 2011 году в мире был зарегистрирован белимумаб - уже именно против волчанки. Оба этих препарата - В-клеточные. Также было доказано, что в развитии СКВ играют свою роль и механизмы врожденного иммунитета, и в 2023 году появился препарат другого действия - анифролумаб, представляющий собой моноклональные антитела против рецепторов интерферона I типа. Два новых препарата опять-таки влияют не на все клинические проявления заболевания, а только на определенные (например, кожные, проявления алопеции). Какие-то из них мы назначаем пациентам с очень высокой иммунологической активностью.
Кстати, хороший эффект может дать сочетание ритуксимаба и белимумаба - этот вопрос изучен в нашем институте. В целом с разработкой ГИБП качество и продолжительность жизни у наших пациентов значительно улучшились: раньше, например, мы даже не ставили такие вопросы, как течение беременности у пациенток, борьба с коморбидными инфекциями в более отдаленной перспективе. А теперь это возможно. Но, повторюсь, единого алгоритма все равно нет. Есть и проблема собственной иммуногенности моноклональных антител. Поэтому лечение назначается врачом-ревматологом индивидуально для каждого пациента. Если пациент хочет услышать второе мнение, он может обратиться в наш институт и запросить консультацию со специалистом лаборатории системной красной волчанки. У нас активно применяются телемедицинские консультации, а для врачей работает референс-центр по системным заболеваниям.
От редакции. Пациенты с ревматическими и аутоиммунными заболеваниями могут обращаться за информацией и поддержкой в Российскую ревматологическую ассоциацию «Надежда», группу общения пациентов Revmofactor (в соцсетях) и Общество взаимопомощи при болезни Бехтерева, где работает служба равных консультантов.
Екатерина КЛИМОВИЧ.
Врачи нашей республики также участвуют в продвижении новых методов лечения ревматических заболеваний. Например, на данный момент в медицинском ревматологическом центре РКБ им. Куватова проходят клинические исследования двух препаратов для терапии СКВ компании Biocad.
Иван Звягин, к.б.н., заведующий лабораторией механизмов иммунотолерантности НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова:
- Насколько я помню, биология интересовала меня с детства - класса с третьего-пятого. Сначала я конспектировал все о динозаврах, потом увлекся зоологией беспозвоночных: ходил по болотам, ловил всяких жуков и улиток. Потом родители купили мне первый микроскоп - по сути, это была большая лупа, но зато его можно было всегда носить с собой. Затем купил себе штуку посерьезней - световой микроскоп, он и сейчас со мной…
На мой взгляд, самое интересное в профессии ученого - это возможность собственными усилиями понять, как все устроено. А поскольку познание необходимо и бесконечно, то и источник любопытства бесконечен.
Анастасия Авдеева, д.м.н., заведующая лабораторий иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, врач-ревматолог:
Я выросла в медицинской семье: мой папа - врач, бабушка и дедушка тоже врачи. В детстве я любила играть в доктора, лечила кукол, делала уколы мишкам… Поступила в медицинский; когда уже самостоятельно начала лечить пациентов, поняла, что практикующему врачу сложно увидеть целую картину течения заболевания, понять его особенности, почему у одного пациента все хорошо, а у другого нам никак не удается достичь хорошего результата лечения. Именно поэтому, наверное, решила заняться наукой - взглянуть на проблему шире, постараться понять какие-то новые закономерности течения болезни, чтобы лучше помогать нашим пациентам.