Американские и британские исследователи представили результаты долгосрочного наблюдения за пациентами, получившими экспериментальную генную терапию тяжелого врожденного иммунодефицита, вызванного нехваткой аденозиндезаминазы. Излечение было стойким без поддерживающей терапии, серьезных побочных эффектов не было. Результатами исследования авторы поделились в статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine.
Врожденный дефицит фермента аденозиндезаминазы приводит к накоплению токсичных метаболитов азотистого основания аденина, к которому особенно чувствительны иммунные клетки лимфоидного ряда. Он приводит к тяжелому комбинированному иммунодефициту (ТКИД) и служит второй по распространенности его причиной (после Х-сцепленного иммунодефицита). Из-за выраженной лимфопении и, как следствие, уязвимости перед инфекциями продолжительность жизни таких пациентов без лечения не превышает двух лет. Иммунодефицит в некоторых случаях может сопровождаться сенсоневральной глухотой, задержкой развития, поведенческими нарушениями и аномалиями урогенитальной системы.
Имеющиеся виды лечения включают заместительную терапию пегилированной аденозиндезаминазой, которая производит лишь частичный эффект, и трансплантацию донорских кроветворных стволовых клеток — а она чревата серьезными осложнениями, в первую очередь реакцией «трансплантат против хозяина». Чтобы избежать этих осложнений, разработана генная терапия ex vivo, при которой у пациента забирают кроветворные стволовые CD34+ клетки, с помощью вирусного вектора снабжают их геном рабочей версии аденозиндезаминазы и возвращают в организм. Ранние версии терапии с использованием гамма-ретровирусного вектора могли приводить к инсерционному онкогенезу, и международная научная группа разработала препарат на основе самоинактивирующегося лентивирусного вектора EFS-ADA LV. В рамках пилотных клинических испытаний его ввели нескольким десяткам детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом.
Клэр Бут (Claire Booth) из Лондонского университетского колледжа с коллегами представили данные долгосрочного наблюдения за 62 пациентами (33 в США, медианный возраст 10 месяцев, и 29 в Великобритании, медианный возраст 14 месяцев). С 2012 по 2019 год они после подготовки бусульфаном без миелоабляции получили однократно ex vivo терапию EFS-ADA LV с использованием аутологичных CD34+ клеток (медианная доза 14 миллионов клеток на килограмм массы тела, 3,7 копии векторного генома на клетку в американской когорте и 7,4 миллиона и 2,7 копии — в британской). Минимальный период наблюдения за ними составил пять лет, медианный — 7,5 года (всего 474 пациенто-лет).
Общая выживаемость к концу наблюдения составила 100 процентов. У 95 процентов (59 пациентов) через полгода после лечения произошло успешное приживление, во время наблюдения у них наблюдалась стабильная экспрессия гена, активность аденозиндезаминазы, метаболическая детоксикация и восстановление функций иммунной системы, в заместительной ферментной терапии они не нуждались. Всем из них, кроме одного, отменили терапию иммуноглобулинами и наблюдали у них выраженный иммунный ответ на вакцинацию. Трем пациентам, у которых приживления не произошло, выполнили трансплантацию аллогенных кроветворных стволовых клеток.
Ни у одного из участников не наблюдалось признаков лейкопролиферативных или миелодиспластических осложнений, клонального роста и наличия реплицирующегося лентивируса. Нежелательные явления во время наблюдения были легкими и умеренными и признаны не связанными с терапией. Серьезных инфекционных заболеваний зарегистрировано не было, обычные детские инфекции проходили сами по себе.
Полученные результаты долгосрочного наблюдения свидетельствуют о том, что генная терапия связанного с дефицитом аденозиндезаминазы тяжелого комбинированного иммунодефицита с использованием лентивирусного вектора ex vivo производит стойкий клинический эффект, приводящий к излечению пациентов, при достаточной безопасности и хорошей переносимости.
К настоящему времени была разработана и в рамках эксперимента проведена первым пациентам генная терапия еще двух форм тяжелого комбинированного иммунодефицита — Х-сцепленной и связанной с дефицитом гена DCLRE1C и его продукта Artemis.