Вопрос исследования
Отличается ли вероятность наступления беременности у женщин, использующих биоподобные препараты, в сравнении с оригиналом фоллитропина альфа для стимуляции яичников в ВРТ (Вспомогательных репродуктивных технологиях)?
Краткий спойлер! (для тех, кто не любит читать дальше)
Мета-анализ восьми рандомизированных клинических исследований позволяет предположить, что частота живорождения, клинической и прогрессирующей беременности достоверно ниже при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригиналом.
А теперь к самому исследованию...
Все биоподобные препараты фоллитропина альфа получили одобрение, продемонстрировав не меньшую эффективность по количеству полученных яйцеклеток по сравнению с оригиналом. Тем не менее, наиболее клинически значимым результатом в ВРТ как для врачей, так и для пациентов является живорождение. Мета-анализ, опубликованный в 2021 году, позволил предположить, что биоподобные препараты фоллитропина альфа ассоциированы с более низкими показателями живорождения по сравнению с оригиналом.
Начнем с начала
Стимуляция яичников представляет неотъемлемую часть ВРТ, так как получение множества ооцитов ассоциировано с более высоким числом эмбрионов хорошего качества, частотой живорождения и кумулятивными показателями живорождения.
Для более подробной характеристики препаратов в скобочках будет указано торговое название препарата + фармацевтическая компания, которая его выпускает.
Первая рекомбинантная молекула человеческого ФСГ (референтный препарат рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона, рчФСГ, фоллитропин альфа) получила маркетинговое одобрение в Европе в 1995 году "Гонал-ф" (GONAL-f®, Merck KGaA) и в США в 1997 году "Гонал-ф РФФ" (GONAL-f® RFF, EMD Serono).
Биоподобные препараты - это биологические лекарственные средства, которые содержат схожую версию активного вещества уже авторизованного оригинального биологического лекарственного средства, но не идентичную исходной молекуле. Два биоподобных препарата фоллитропина альфа были одобрены в ЕС в 2013 году "Овалеап" (Ovaleap®, Theramex) и в 2014 году Бемфола® (Гедеон Рихтер ПЛС; также известен как Афолия®). Аналогично, Примапур® в России, Фоллитроп® и QL1012® в Китае, Синнал-ф® в Иране и Фолитайм® в Аргентине получили одобрение от местных органов власти и были выпущены в соответствующих странах, продемонстрировав сопоставимость в отношении количества полученных ооцитов.
Результаты
Поиск литературы выявил 504 потенциально релевантных публикации. Однако после изучения полного текста этих исследований, окончательно включены были 8 рандомизированных клинических исследований, опубликованных в период с 2015 по 2023 год.
Исследовались семь биоподобных препаратов:
- Бемфола/Афолия (Венгрия/США)
- Овалеап (Ирландия)
- Синнал-ф (Иран)
- Фолитайм (Аргентина)
- QL1012 (Китай)
- Примапур (Россия)
- Фоллитроп (Китай)
Важно: Все исследования были спонсируемыми. Дополнительная информация была получена после обращения к авторам исследований Фолитайм и Примапур. Все остальные попытки связаться с авторами из оставшихся исследований были безуспешными.
1. Первичный исход - Живорождение
Было обнаружено достоверно более низкое значение частоты живорождения при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригинальным препаратом у женщин, проходящих стимуляцию яичников для ВРТ.
2. Вторичные исходы - Прогрессирующая беременность
Была обнаружена достоверно более низкая частота прогрессирующей беременности при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригиналом у женщин, проходящих стимуляцию яичников для ВРТ.
3. Клиническая беременность
Была обнаружена достоверно более низкая частота клинической беременности при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригиналом у женщин, проходящих стимуляцию яичников для ВРТ.
4. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
Ввиду очень ограниченных данных по умеренному и тяжелому СГЯ, частота СГЯ рассчитывалась с охватом всех зарегистрированных случаев, независимо от их тяжести. Не наблюдалось различий в частоте СГЯ между двумя группами.
5. Продолжительность введения гонадотропинов
Более короткая продолжительность введения гонадотропинов наблюдалась при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригиналом у женщин, проходящих стимуляцию яичников для ВРТ.
6. Общая доза ФСГ
Не наблюдалось значимой разницы в общей дозе ФСГ при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригиналом у женщин, проходящих стимуляцию яичников для ВРТ.
7. Количество полученных КОК
Не наблюдалось различий в количестве полученных кумулюс-ооцитарных комплексов при использовании биоподобных препаратов фоллитропина альфа по сравнению с оригиналом у женщин, проходящих стимуляцию яичников для ВРТ.
8. Частота оплодотворения
Только одно исследование предоставило данные по частоте оплодотворения по принципу "намерение лечить", поэтому мета-анализ не проводился. На основе результатов этого единственного исследования не было обнаружено значимых различий в частоте оплодотворения между двумя группами.
9. Многоплодная беременность, внематочная беременность и выкидыш
Не наблюдалось различий в частоте многоплодной беременности и внематочной беременности на основе объединения данных из трех исследований. Также не наблюдалось различий в частоте выкидышей на основе объединения данных из двух исследований.
Выводы и обсуждение
Биоподобные препараты фоллитропина альфа демонстрируют такую же эффективность в отношении количества получаемых ооцитов, но при этом ассоциированы с достоверно более низкими показателями клинически значимых исходов – живорождения, клинической и прогрессирующей беременности – по сравнению с оригинальным препаратом.
Насчет причин ненаступления беременности можно только рассуждать: наиболее вероятные причины могут быть связаны с тонкими различиями в свойствах препаратов (например, в гликозилировании), которые могут влиять на качество ооцитов или рецептивность эндометрия. Возможной причиной может быть более короткая продолжительность стимуляции биоподобными препаратами. Альтернативная гипотеза заключается в негативном влиянии биоподобных препаратов на эндометрий либо напрямую, либо через повышенный уровень стероидов, что может негативно сказаться на рецептивности эндометрия. Однако доступные данные не позволяют однозначно подтвердить эти гипотезы.
Таким образом, при выборе препарата для стимуляции яичников клиницистам и пациентам необходимо учитывать, что более низкая стоимость биоподобных препаратов может быть нивелирована снижением вероятности наступления беременности, что влияет на общую рентабельность лечения.