Пожилые отцы передают больше болезнетворных мутаций своим детям

Пожилые мужчины с большей вероятностью передадут болезнетворные мутации своим детям из-за более быстрого роста мутантных клеток в яичках с возрастом.

Риск того, что пожилые отцы передадут своим детям патогенные мутации, выше, чем считалось ранее. Секвенирование генома показало, что среди мужчин в возрасте чуть за тридцать примерно 1 из 50 сперматозоидов имеет патогенную мутацию, а к 70 годам этот показатель возрастает почти до 1 из 20. “Исследование ясно показывает, что пожилые отцы имеют более высокий риск передачи патогенных мутаций”, - говорит Рахеле Рабари из Института Веллком Сэнгер в Великобритании.

Будущим родителям, возможно, захочется принять это во внимание, говорит соавтор недавнего исследования Мэтью Невилл. “Это должны учитывать семьи, когда они принимают решения”. Например, молодые мужчины могут рассмотреть возможность замораживания спермы, если они считают, что у них вряд ли будут дети, пока они не станут намного старше, в то время как пожилые мужчины, планирующие создать семью, могут рассмотреть различные доступные методы скрининга.

Недавние исследования показали, что у каждого из нас есть около 70 новых мутаций, которых нет ни у одного из наших родителей, в большинстве клеток их организма, причем 80% этих мутаций возникают в яичках отцов (это не считая крупных хромосомных аномалий, которые чаще встречаются в яйцеклетках матери). Считалось, что с возрастом количество мутаций в сперматозоидах неуклонно растет из-за случайных мутаций. Но некоторые генетические заболевания, включая ахондроплазию или карликовость, встречаются гораздо чаще, чем можно было бы ожидать от случайных мутаций.

В 2003 году Энн Горили из Оксфордского университета поняла, что это, вероятно, результат того, что некоторые стволовые клетки, из которых образуются сперматозоиды, становятся "эгоистичными". Это означает, что определенные мутации могут заставить эти стволовые клетки размножаться быстрее, чем обычно, поэтому доля сперматозоидов, несущих эти мутации, растет экспоненциально с возрастом мужчин, а не постоянными темпами. Далее Горили показала, что мутации в нескольких различных генах могут сделать стволовые клетки сперматозоидов эгоистичными, но она подозревала, что это еще не конец истории.

Рабари, Невилл и их коллеги проанализировали более 100 000 сперматозоидов 81 мужчины разного возраста, а также их клетки крови. При использовании стандартных методов секвенирования частота ошибок слишком высока, чтобы надежно идентифицировать мутации в отдельных молекулах ДНК, но ученые использовали новый метод дуплексного секвенирования NanoSeq4 , который включает секвенирование обеих нитей двойной спирали – если мутация обнаружена на обеих нитях, вероятность ошибки очень мала. Этот подход позволил им выявить широкий спектр мутаций в более чем 40 генах, которые превращают стволовые клетки сперматозоидов в "эгоистов". “Масштаб воздействия на весь геном оказался намного больше, чем кто-либо из нас предполагал”, - рассказал Невилл.

Хотя эти эгоистичные мутации составляют лишь малую долю от всех мутаций, они оказывают огромное влияние, поскольку затрагивают ключевые гены и, таким образом, могут иметь серьезные последствия. “По большей части, это довольно серьезные нарушения развития нервной системы”, - говорит Невилл. По крайней мере, в двух из 40 генов эти заболевания включают аутизм, в то время как некоторые мутации значительно повышают риск развития рака.

Это очень интересное исследование, считает Рубен Арслан из Университета Виттена в Германии, который подчеркивает, что эти эгоистичные мутации увеличиваются нелинейно. Один из способов взглянуть на это, по его словам, заключается в том, что один год дополнительного отцовского возраста, когда вы молоды, менее вреден, чем один год, когда вы стары. Горили также отмечает, что это хорошее исследование, которое потребовало больших усилий. “Мы давно знаем, что быть пожилым родителем - не очень хорошая идея”, - говорит она. “Раньше акцент делался на матери. Теперь мы понимаем, что оба родителя вносят свой вклад в здоровье своих детей”.

В образцах крови мужчин общее количество мутаций было намного выше у мужчин, которые курили, много пили или страдали ожирением. Но мутации в сперме накапливались в восемь раз медленнее и не было обнаружено никакой связи с курением, употреблением алкоголя или ожирением. Это говорит о том, что у организма есть способ защитить яички от подобных факторов окружающей среды. В отдельном исследовании, проведенном группой ученых, в которую входили Рабари и Невилл, новый метод секвенирования был применен к клеткам ротовой полости, выявив аналогичную картину стимулирующих рост мутаций, увеличивающих долю некоторых линий стволовых клеток.

“Похоже, что эти закономерности отбора присущи не только сперматозоидам”, - говорит Рабари. "Хотя мутации, стимулирующие рост, являются шагом на пути к превращению клеток в раковые, они могут вызывать проблемы, даже если клетки не становятся раковыми, и могут даже способствовать процессу старения", - отмечает она.