Цель
Сравнить выход и зрелость ооцитов при использовании двойного триггера (аГнРГ + ХГЧ) и триггера только агонистом ГнРГ у лиц с неизвестным фертильным статусом, проходящих плановую криоконсервацию ооцитов.
Материалы и методы
Были рассмотрены все пациентки, проходившие программу криоконсервации ооцитов для сохранения фертильности в период с 1 января 2010 г. по 31 марта 2023 г.
Все пациентки в исследовании прошли протокол с антагонистом ГнРГ для стимуляции яичников, со 2-3 д.м.ц. начинали прием гонадотропинов ФСГ (Гонал-Ф; Serono Inc. или Фоллистим; Organon USA Inc.) и человеческого менопаузального гонадотропина (Менопур; Ferring Pharmaceuticals. Дозировка гонадотропинов основывалась на возрасте пациентки, индексе массы тела (ИМТ) и маркерах овариального резерва (ФСГ/ЛГ, АМГ и КАФ). Ежедневная подкожная доза 0,25 мг антагониста ГнРГ (Ганиреликс; Organon USA Inc. или Цетротид; Serono Inc.) начиналась после того, как фолликул достигал ≥14 мм в диаметре или уровень E2 в сыворотке был > 300 пг/мл; продолжалась до дня введения триггера созревания ооцитов. Пациенткам вводили триггер, когда по крайней мере 3 фолликула достигали ≥18 мм в диаметре, с комбинацией аГнРГ (80 МЕ) плюс 1500–10000 МЕ ХГЧ или только аГнРГ (дозировка триггера
определялась на усмотрение лечащего врача).
Уровни ЛГ, E2, прогестерона и ХГЧ в сыворотке оценивались на следующий день после триггера, чтобы убедиться в адекватном ответе на выброс ЛГ и абсорбции ХГЧ.
Трансвагинальная пункция фолликулов проводилась через 35–36 часов после инъекции триггера.
Основными исходами были общее количество полученных ооцитов, зрелых (МII) ооцитов и процент зрелости, сравниваемые во всех группах триггеров. Процент зрелости определялся как количество зрелых ооцитов, деленное на общее количество полученных ооцитов.
Результаты
Это исследование показало, что триггер только аГнРГ был связан с большим количеством ооцитов и общим количеством зрелых ооцитов по сравнению с двойными триггерами у лиц с неизвестной фертильностью, которые прошли плановую криоконсервацию ооцитов. Увеличение количества полученных ооцитов было значительным даже после контроля возраста, ИМТ, овариального резерва (АМГ и КАФ) и максимальной дозы гонадотропинов. Процент зрелости также был выше у пациенток, которые получили триггер только аГнРГ, чем у тех, кто получил двойной триггер с ХГЧ 10 000 МЕ.
Эти результаты частично согласуются с предыдущими данными. В исследованиях, которые оценивали двойные триггеры по сравнению с триггерами только аГнРГ, протоколы только аГнРГ приводили к меньшему количеству живорождений, чем протоколы двойного триггера.
Однако в оценке исходов пункции ооцитов в ретроспективном исследовании пациенток, проходящих ЭКО, триггеры только аГнРГ имели более высокое количество ооцитов и зрелость, чем двойные триггеры. В их когортном исследовании те, у кого был более низкий базовый ФСГ, более высокое КАФ и более высокий E2 в день триггера, с большей вероятностью получали триггер только аГнРГ (по сравнению с двойным триггером). Кроме того, это исследование включало только бесплодных пациенток, которые прошли последующие циклы свежего переноса эмбрионов, что ограничивает возможность сравнения с текущими результатами.
В отличие от этого, в другом заметном исследовании пациентки, получавшие триггер только аГнРГ, сравнивались с пациентками, которые получали двойной триггер с 1000 МЕ ХГЧ, и хотя не было значительной разницы в количестве полученных ооцитов, процент зрелости был выше в группе двойного триггера. Это исследование имело меньший размер выборки (n = 80) и не контролировало базовые характеристики пациенток, которые могли повлиять на исходы. В данном же исследовании, которое включало более 1000 циклов, было обнаружено, что триггер только аГнРГ был связан с более высоким выходом ооцитов и зрелостью после контроля смешивающих факторов.
В исследовании также оценивалось влияние дозировки ХГЧ в двойном триггере на исходы. Было обнаружено, что двойные триггеры с более низкими дозами ХГЧ (1500 и 5000 МЕ) приводили к большему количеству полученных ооцитов и общему количеству MII, чем двойной триггер с ХГЧ 10 000 МЕ.
Однако различия в уровнях дозировки ХГЧ не влияли на процент зрелости. Не было различий в каких-либо исходах между двойными триггерами с ХГЧ 1500 и 5000 МЕ. Эти результаты предполагают, что более низкие дозы ХГЧ в двойном триггере могут быть более эффективными, чем более высокие дозы, для максимизации выхода ооцитов. Однако, учитывая, что триггер только аГнРГ превзошел все двойные триггеры, может быть более выгодным использовать только аГнРГ для снижения риска СГЯ и стоимости лечения.
Сильные стороны исследования:
1) большой размер выборки и включение только лиц с неизвестной фертильностью
2) прием в расчет таких значимых ко-факторов как возраст, ИМТ, АМГ, КАФ и максимальная доза гонадотропинов (снижение потенциальной систематической ошибки)
3) оценка влияния различных доз ХГЧ в двойном триггере на исходы.
Ограничения исследования
1) это ретроспективное когортное исследование, и, хотя была произведена корректировка некоторых факторов, могут оставаться некоторые неточности.
В частности, решение о назначении триггера принималось лечащим врачом, и, вероятно, существовали систематические различия в характеристиках пациенток, которые получали разные типы триггеров. Например, пациентки, которые получали двойной триггер с ХГЧ 10 000 МЕ, были старше и имели более низкий овариальный резерв, чем те, кто получал только аГнРГ. Хотя эти факторы были скорректированы и проанализированы, могут существовать и другие различия, которые повлияли на исходы.
2) не удалось оценить исходы беременности или живорождения, поскольку это была когорта плановой криоконсервации ооцитов и нет возможности комментировать влияние различных триггеров на компетентность ооцитов или потенциал развития.
3) не удалось оценить влияние триггеров на риск СГЯ, поскольку это была когорта плановой криоконсервации ооцитов, и у пациенток не было переноса эмбрионов. Однако предыдущие исследования показали, что триггеры только аГнРГ связаны с более низким риском СГЯ, чем триггеры ХГЧ.
Заключение
В заключение, в этой большой когорте лиц с неизвестной фертильностью, проходящих плановую криоконсервацию ооцитов, триггер только аГнРГ был связан с более высоким выходом ооцитов и зрелостью по сравнению с двойными триггерами. Эти результаты сохранялись после контроля возраста, ИМТ, овариального резерва и дозировки гонадотропинов. Триггеры только аГнРГ могут быть предпочтительным методом для циклов плановой криоконсервации ооцитов, поскольку они связаны с более высоким выходом ооцитов и зрелостью, а также могут снизить риск СГЯ и стоимость лечения. Для подтверждения этих результатов и устранения систематической ошибки при назначении лечения необходимо проспективное рандомизированное исследование.