Стимуляция яичников гонадотропинами стала ключевым компонентом вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Цель стимуляции яичников гонадотропинами — максимизировать количество получаемых ооцитов, позволяя проводить отбор эмбрионов и криоконсервацию оставшихся эмбрионов.
Хотя протоколы стандартного ЭКО (сЭКО) связаны с хорошими клиническими результатами, они также сопряжены с определенным дискомфортом для пациентки, стрессом, интенсивным мониторингом, анестезией, высокими затратами и риском осложнений.
Из-за этих недостатков и из-за желания многих женщин пройти ЭКО в естественном цикле (НЦ-ЭКО) или ЭКО с минимальной стимуляцией (Мин стим-ЭКО), эти методы ЭКО пережили возрождение в последние годы.
Было показано, что НЦ-ЭКО позволяет получать ооциты с более высоким потенциалом развития по сравнению с лечением сЭКО. Было обнаружено, что доля зрелых ооцитов, частота оплодотворения, морфология эмбрионов на стадии дробления и частота живорождений на перенос были выше при НЦ-ЭКО по сравнению с лечением сЭКО.
Было разработано несколько протоколов Мин стим-ЭКО, чтобы объединить преимущества НЦ-ЭКО с преимуществами стимулированных циклов для достижения большего выхода ооцитов. Мин стим-ЭКО был разработан как компромисс между двумя вариантами лечения с целью извлечь выгоду из преимуществ каждого метода лечения для достижения экономически приемлемых, менее стрессовых и более удобных для пациентки режимов стимуляции.
Поскольку частота оплодотворения и морфология эмбрионов ооцитов, полученных с помощью НЦ-ЭКО в свежих циклах, оказались лучше, чем при сЭКО, возникает вопрос, оказывает ли минимальная стимуляция такое же влияние на потенциал развития ооцитов.
Было проведено международное многоцентровое ретроспективное когортное исследование женщин, проходивших различные методы лечения ЭКО в период с января 2022 года по март 2023 года. Методы лечения ЭКО включали НЦ-ЭКО, Мин стим-ЭКО и сЭКО. В исследовании приняли участие пять центров фертильности в Германии и три центра фертильности в Швейцарии.
Цель
Основной целью исследования была оценка потенциала развития ооцитов и зигот, полученных с помощью протоколов НЦ-ЭКО, Мин стим-ЭКО и сЭКО, путем оценки вероятностей развития каждого наблюдаемого ооцита в зиготу, каждой наблюдаемой зиготы - в гестационный мешок и каждой наблюдаемой зиготы - в живорождение.
Материалы и методы
После диагностической фазы и консультирования по лечению ЭКО каждой пациентке назначался протокол ЭКО в соответствии с конкретными характеристиками, такими как причина бесплодия, возраст женщины, концентрация антимюллерова гормона (АМГ), индекс массы тела, доступность яичников и чувствительность к боли. Также учитывались личные предпочтения. Смена протоколов стимуляции ЭКО была всегда возможна в процессе лечения ЭКО. Одинокие женщины были исключены из исследования.
Протоколы ЭКО:
1. ЭКО в естественном цикле (НЦ-ЭКО)
НЦ-ЭКО определялось как лечение ЭКО без какой-либо стимуляции яичников для индукции роста фолликулов. При необходимости проводилась однократная инъекция антагониста ГнРГ, а овуляция индуцировалась хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ, 5000 МЕ).
2. ЭКО с минимальной стимуляцией (Мин стим-ЭКО)
Это программа ЭКО с применением ≤100 МЕ менопаузального гонадотропина человека (чМГ), рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (ФСГ) в день, кломифена цитрата (КЦ, ≤25 мг/день) и ингибиторов ароматазы (ИА, ≤5 мг/день), назначаемых каждый отдельно или в комбинации. Во всех протоколах и центрах для индукции овуляции использовался ХГЧ (5000 МЕ).
Мин стим-ЭКО с КЦ: 25 мг КЦ в день начиная примерно с 4-го дня цикла до дня триггера овуляции (Протокол «КЦ-ЭКО»).
Мин стим-ЭКО с ИА: 5 мг летрозола в день начиная примерно с 4-го дня цикла в течение 5 дней (Протокол «ИА-ЭКО»).
Мин стим-ЭКО с чМГ или ФСГ: 75–100 МЕ чМГ или ФСГ в день начиная примерно с 4-го дня цикла до дня перед введением триггера овуляции (Протокол «чМГ/ФСГ-ЭКО»).
Мин стим-ЭКО с КЦ и чМГ или ФСГ: Протокол «КЦ-ЭКО» дополнялся 75–100 МЕ/день чМГ или ФСГ примерно с 4-го дня цикла до дня перед индукцией овуляции (Протокол «КЦ + чМГ/ФСГ-ЭКО»).
Мин стим-ЭКО с ИА и чМГ или ФСГ: Протокол «ИА-ЭКО» дополнялся 75–100 МЕ/день чМГ или ФСГ примерно с 4-го дня цикла до дня перед индукцией овуляции (Протокол «ИА + чМГ/ФСГ-ЭКО»).
3. Стандартное ЭКО (сЭКО)
сЭКО определялось как любое лечение ЭКО со стимуляцией чМГ или ФСГ в дозах от 150 до 300 МЕ в день. Подъем ЛГ контролировался агонистами или антагонистами ГнРГ. Овуляция индуцировалась 5000 МЕ ХГЧ во всех циклах.
Пункция ооцитов проводилась через 36 часов после инъекции ХГЧ. Использованной техникой оплодотворения было либо стандартное ЭКО, либо интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ИКСИ). Перенос эмбрионов проводился на 2-й, 3-й или 5-й день в зависимости от протокола, исхода цикла и предпочтений пациентки. Оставшиеся эмбрионы криоконсервировались.
Результаты
Анализ включил в общей сложности 4583 цикла ЭКО. Из них 1483 были циклами НЦ-ЭКО, 1208 — циклами Мин стим-ЭКО и 1892 — циклами сЭКО. Циклы Мин стим-ЭКО были представлены следующим образом: 434 цикла КЦ-ЭКО, 149 циклов ИА-ЭКО, 153 цикла чМГ/ФСГ-ЭКО, 200 циклов КЦ + чМГ/ФСГ-ЭКО и 272 цикла ИА + чМГ/ФСГ-ЭКО.
Обсуждение
В результате данного исследования было обнаружено, что все смоделированные вероятности переходов были самыми высокими при НЦ-ЭКО, самыми низкими при сЭКО, а при Мин стим-ЭКО — промежуточными. Эти результаты показывают, что ооциты и зиготы, полученные в циклах НЦ-ЭКО, имеют более высокий потенциал развития по сравнению с ооцитами и зиготами, полученными в циклах сЭКО. Кроме того, ооциты и зиготы, полученные в циклах Мин стим-ЭКО, имеют более высокий потенциал развития по сравнению с ооцитами и зиготами, полученными в циклах сЭКО, но более низкий по сравнению с НЦ-ЭКО.
Результаты подтверждают предыдущие исследования, показывающие, что ооциты, полученные в циклах НЦ-ЭКО, имеют более высокий потенциал развития по сравнению с ооцитами, полученными в циклах сЭКО. В частности, было обнаружено, что вероятность перехода от ооцита к зиготе была значительно выше при НЦ-ЭКО (0,72) по сравнению с сЭКО (0,54). Аналогичным образом, вероятность перехода от зиготы к гестационному мешку и от зиготы к живорождению была значительно выше при НЦ-ЭКО (0,21 и 0,16 соответственно) по сравнению с сЭКО (0,09 и 0,06 соответственно).
Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, которые показали, что частота оплодотворения и морфология эмбрионов на стадии дробления выше при НЦ-ЭКО по сравнению с сЭКО.
Кроме того, результаты показывают, что увеличение доз гонадотропинов может оказывать негативное влияние на потенциал развития ооцита/зиготы.
Результаты также показывают, что потенциал развития ооцитов и зигот при Мин стим-ЭКО находится между НЦ-ЭКО и сЭКО. Это может быть связано с тем, что минимальная стимуляция все еще нарушает естественный процесс селекции фолликулов, хотя и в меньшей степени, чем стандартная стимуляция. Кроме того, минимальная стимуляция может влиять на эндокринную среду, что, в свою очередь, может влиять на качество ооцитов и потенциал развития эмбрионов.
Также было обнаружено, что вероятность перехода зиготы к гестационному мешку и живорождению была выше в циклах сЭКО с криоконсервацией эмбрионов по сравнению с циклами без криоконсервации. Это может быть связано с селекцией эмбрионов, поскольку в циклах с криоконсервацией эмбрионов обычно переносятся эмбрионы лучшего качества, а оставшиеся эмбрионы криоконсервируются. Следовательно, развитие зиготы в гестационный мешок и живорождение с большей вероятностью происходит в циклах с криоконсервацией эмбрионов, чем в циклах без нее.
Выводы
Результаты показывают, что ооциты и зиготы, полученные в циклах НЦ-ЭКО, имеют более высокий потенциал развития по сравнению с ооцитами и зиготами, полученными в циклах сЭКО. Кроме того, ооциты и зиготы, полученные в циклах Мин стим-ЭКО, имеют промежуточный потенциал развития. Эти результаты имеют значение для консультирования пациентов и выбора стратегий лечения. В частности, они предполагают, что НЦ-ЭКО может быть предпочтительным вариантом для пациентов с хорошим прогнозом, в то время как Мин стим-ЭКО может быть подходящим компромиссом для пациентов, которым требуется больший выход ооцитов, но которые хотят избежать недостатков стандартной стимуляции. Необходимы дальнейшие исследования для оценки долгосрочных исходов и экономической эффективности этих протоколов.