Использование КОС (контролируемая овариальная стимуляция), основного инструмента ЭКО, с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ) и возможность запуска финального созревания ооцитов с помощью агониста ГнРГ (аГнРГ) вместе практически устранили возникновение тяжелых случаев синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Повышенная безопасность, обеспечиваемая этим типом протокола КОС, побудила медицинских работников чаще использовать более высокие дозы гонадотропинов в стремлении получить все возрастающее число зрелых ооцитов. Это, в свою очередь, привело к увеличению числа сообщений о повышении прогестерона (P4) в поздней фолликулярной фазе.
По мнению некоторых исследователей, преждевременное повышение прогестерона происходит в диапазоне от 5 до 35% циклов КОС, что варьируется в зависимости от различных пороговых значений прогестерона, используемых протоколов стимуляции и характеристик исследуемой популяции.
Потенциальное влияние этого повышения прогестерона в поздней фолликулярной фазе на показатели имплантации и живорождения в циклах с переносом свежих эмбрионов все еще является предметом дискуссий.
В то время как несколько исследований не показали связи с клиническими исходами, многие другие сообщили о негативной связи, независимо от прогноза для пациента, дня переноса или качества эмбрионов.
Более того, среди тех исследований, которые сообщают о негативной связи, некоторые предложили различные пороги прогестерона, выше которых следует рассматривать тактику заморозки всех эмбрионов.
Некоторые исследователи полагают, что любое преждевременное повышение прогестерона пагубно сказывается на частоте наступления беременности не из-за дополнительного рекрутинга фолликулов, а скорее из-за повышенной выработки прогестерона на один фолликул, когда развивается мало фолликулов.
Это, в свою очередь, отражает аномальную функцию фолликулов и, следовательно, негативный эффект на качестве ооцитов.
Вместе эти результаты свидетельствуют в пользу пагубного эффекта повышения прогестерона в поздней фолликулярной фазе на рецептивность эндометрия, а не на качество ооцитов.
Цель
Исследовать, связано ли преждевременное повышение прогестерона в конце фолликулярной фазы с негативным влиянием на качество ооцитов в циклах ЭКО.
Материалы и методы
Данное исследование было одобрено Комитетом по этике исследований больницы Фош, Сюрен, Франция.
Это ретроспективное когортное исследование включало пациенток, проходящих ЭКО с ИКСИ или без нее, в Центре ВРТ больницы Фош в Сюрене, Франция, с января 2017 года по декабрь 2021 год. Все пункции ооцитов были проверены для выявления циклов пациенток в возрасте от 18 до 40 лет, которые прошли свою первую попытку ЭКО и для которых была назначена стратегия заморозки всех эмбрионов.
Критерии исключения: ИКСИ с использованием хирургически извлеченной спермы, криоконсервация части ооцитов в когорте, заморозка эмбрионов на 2-й или 3-й день и пациентки, которые не использовали протокол с антГнРГ.
Окончательный набор данных включал пациенток, у которых родился по крайней мере один живой ребенок после переноса замороженных эмбрионов (ПЗЭ) из этого цикла, или которые использовали все свои замороженные эмбрионы из этой единственной когорты полученных ооцитов в своей первой попытке ЭКО.
Показания для заморозки всех эмбрионов: риск СГЯ, преждевременное повышение прогестерона (>1.5 нг/мл), полип эндометрия, гидросальпинкс или эндометриоз на момент пункции, или другие причины, способствующие решению о заморозке всех эмбрионов.
Для стимуляции суперовуляции применяли протокол с антГнРГ, триггером служил Триплорелин (Декапептил) 0,3 мг в случае риска СГЯ, или 0.2 мг в комбинации с 0.25 мг хориогонадотропина альфа (Овитрель, Merck Pharmaceuticals). В день введения триггера измерялся уровень P4 в сыворотке.
Бластоцисты, которые соответствовали критериям заморозки, витрифицировались на 5-й или 6-й день.
В циклах криопереноса пациентки начинали прием перорального эстрогена (эстрадиол 2 мг два раза в день). Продолжительность терапии только эстрогеном составляла от минимум 12 до 25 дней, в зависимости от ответа пациентки.
Прогестерон вводился в виде 200 мг вагинального прогестерона два раза в день [Утрожестан, Besin Pharma, Париж, Франция] и 25 мг один раз в день подкожных инъекций прогестерона [Прогирон, IBSA France], начиная за 5 дней до переноса размороженного эмбриона. На шестой день введения прогестерона переносилась размороженная бластоциста.
Ежедневное введение эстрогена и прогестерона продолжалось до теста на беременность. Если беременность наступала (бета-ХГЧ в сыворотке > 5 мМЕ/мл), введение гормонов продолжалось до ожидаемого лютео-плацентарного сдвига, на 8–9 неделе беременности.
Клинические показатели исходов
Основными показателями исходов были суммарный показатель живорождения (СПЖ), определяемый как рождение по крайней мере одного живого ребенка на сроке ≥ 32 недель беременности; и устойчивая имплантация, определяемая как наличие по крайней мере одного гестационного мешка с сердечной активностью на сроке ≥ 12 недель беременности.
Результаты
Всего 1373 цикла ЭКО/ИКСИ соответствовали критериям включения в исследование.
Частота заморозки эмбрионов на D5 и D6 вместе взятых снижалась по мере увеличения уровня прогестерона.
Обсуждение
В этом исследовании, проведенном в циклах с заморозкой всех эмбрионов, не было обнаружено негативной связи между повышенным уровнем прогестерона в день триггера овуляции и качеством ооцитов. Напротив, после корректировки на возраст, пиковый уровень эстрадиола и общую дозу гонадотропинов, повышенный уровень прогестерона был связан с повышенным СПЖ и СПУИ.
Более того, в циклах с 5–10 ооцитами повышенное соотношение прогестерон:ооцит было связано с повышенным СПЖ (суммарный показатель живорождения) и СПУИ (суммарный показатель устойчивой имплантации), в то время как в циклах с >10 ооцитами такой связи не наблюдалось. Эти результаты позволяют предположить, что повышенный прогестерон в день триггера не оказывает негативного влияния на качество ооцитов и может даже быть полезным.
Данные результаты согласуются с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось об отсутствии негативного влияния повышенного прогестерона на качество ооцитов.
Например, в исследовании Bosch et al. не было обнаружено связи между повышенным прогестероном и ЧНБ в циклах с переносом замороженных эмбрионов, что позволяет предположить, что негативное влияние повышенного прогестерона связано с нарушением рецептивности эндометрия, а не с качеством ооцитов.
Аналогичным образом, в исследовании по донорам ооцитов Xu et al. не было обнаружено связи между повышенным прогестероном у доноров и ЧНБ у реципиентов, что дополнительно подтверждает отсутствие влияния на качество ооцитов.
Однако, результаты противоречат некоторым исследованиям, которые сообщили о негативной связи между повышенным прогестероном и качеством ооцитов. Возможное объяснение этого расхождения может заключаться в различиях в дизайне исследований и популяциях пациентов. Например, в исследовании Huang et al. были включены циклы со свежими переносами, что могло скомпрометировать влияние прогестерона на качество ооцитов и рецептивность эндометрия. В нашем исследовании мы исключили этот фактор, включив только циклы с заморозкой всех эмбрионов.
Интересно, что была обнаружена положительная связь между повышенным прогестероном и клиническими исходами у пациенток с нормальным ответом (5–10 ооцитов). Это может быть связано с тем, что повышенный прогестерон отражает более высокую функцию яичников и, следовательно, лучшее качество ооцитов у этих пациенток. В противопоставление этому, у пациенток с гиперэргическим ответом (>10 ооцитов) повышенный прогестерон может быть следствием чрезмерной стимуляции и не обязательно отражает лучшее качество ооцитов.
Заключение
Результаты исследования не подтверждают негативную связь между преждевременным повышением прогестерона и качеством ооцитов. У нормальных респондеров (5-10 ооцитов) это повышение даже может быть полезным. Для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие проспективные исследования.