До сих пор HuR считался недостижимым для терапии. Результаты исследования опубликованы в Journal of the American Chemical Society (JACS).
Белок HuR стабилизирует молекулы РНК, поддерживающие рост раковых клеток. Ранее ученым удавалось лишь временно блокировать его активность, что давало слабый эффект. Команда доктора Рафаэля Бенхаму создала молекулы, использующие механизмы самой клетки для разрушения HuR.
Они применили два современных подхода — PROTAC (протеолиз-таргетированную химеру) и «молекулярные клеи». Первый позволяет удалять определенные нежелательные белки, расщепляя их на аминокислоты. Вторая методика основана на использовании небольших молекул, которые связывают два белка вместе. Они малы по размеру, эффективно проникают в клетки и легче усваиваются, что важно для разработки лекарств.
Ведущее соединение, получившее название MG-HuR2, проявило высокую эффективность при испытаниях на клеточных линиях рака груди.
Оно снижало уровень HuR на 85%, подавляло активность онкогенов Bcl2 и FOXQ1. Одновременно MG-HuR2 резко снижало способность опухолевых клеток выживать и делиться.
Также ученые обнаружили, что при средних дозах активность молекулы снижалась, но при высоких — возрастала. Компьютерный анализ показал, что это связано с двойным механизмом связывания с разными участками белка. Исследователи надеются, что управление таким эффектом может обеспечить более устойчивое и мощное терапевтическое действие.
MG-HuR2 сейчас остается ведущей молекулой для дальнейших исследований. Все данные получены in vitro — в лабораторных условиях, и пока не доказано, что соединение будет столь же эффективно и безопасно in vivo, в организме.
Тем не менее, ученые считают открытие шагом к созданию новых таргетных препаратов против агрессивных форм рака. Кроме того, подход может быть применен к другим «неуязвимым» белкам-провокаторам воспалительных и нейродегенеративных заболеваний.