Материал носит информационный характер и не является медицинской рекомендацией.
Введение. Когда система комплемента активируется по одному из трёх путей (классический, альтернативный, лектиновый), образуется ферментный комплекс C3-конвертаза. C3-конвертаза расщепляет C3, образуются C3a (анафилотоксин) и C3b (опсонин). Последующая генерация C3b происходит с помощью амплификации C3b. Присоединение C3b к C3-конвертазе приводит к образованию C5-конвертазы. C5-конвертаза расщепляет C5, образуются C5a и C5b. C5b запускает терминальный путь, при котором к C5b добавляются по одной молекуле C6, C7, C8 и несколько молекул C9b, что приводит к образованию мембраноатакующего комплекса (МАК). МАК способен образовывать "пору" в липидном бислое клеточной мембраны, что нарушает её целостность. Микроорганизм, на который воздействует МАК, и который не способен восстановить свою мембрану - погибает.
Функции. Как уже было упомянуто, система комплемента уничтожает микроорганизмы с помощью МАК, который разрушает клеточную мембрану. Но уничтожению косвенно способствуют и другие компоненты. C3b при связывании с поверхностью микроорганизмов является лигандом для рецепторов фагоцитов, а C3a и C5a - это анафилатоксины, которые обладают хемотаксической активностью. Система комплемента способствует невоспалительному удалению погибающих клеток и иммунных комплексов (предотвращение развития системной красной волчанки). Связывание комплемента с антигенами снижает порог активации B-клеток и усиливает презентацию антигена - усиление гуморального ответа. В целом функция комплемента до конца не изучена, но уже сейчас понятно, что есть такие вне иммунитета, например в регенерации и в развитии.
Классический путь активации. Начальным этапом является связывание C1q с Fc-фрагментами антител в комплексе с антигенами. У человека наиболее мощным активатором является IgM, а IgG4 практически не способен активировать классический путь. Порядок комплементсвязывающего потенциала такой: IgM > IgG3 > IgG1 > IgG2 >> IgG4. IgA активирует альтернативный путь, а IgE не эффективен в отношении комплемента. Классический путь может быть активирован антителонезависимым образом - путём связывания C1q с поверхностью некоторых антигенов и некоторых белков хозяина, например С-реактивным белком. C1q, как и сериновые протеазы (ферменты для расщепления) C1r и С1s, является компонентом C1. После активации C1, его протеазы расщепляют C4, а затем C2, образуя С3-конвертазу классического пути (C4b2a). С3-конвертаза расщепляет C3, образуется C3b, который способен опсонизировать. Затем образуется C5-конвертаза классического пути (C3bC4b2a). Дальнейшая активация системы комплемента ведёт к образованию МАК.
Альтернативный путь активации. Его особенность в том, что он постоянно активирован, постоянно образуется небольшое количество C3b. Большая часть этого C3b инактивируется гидролизом, но немного всё же связывается с поверхностями и инициируют усиление альтернативного пути. Судьба связанного с поверхностью C3b зависит от фактора H. Фактор H способен связываться с C3b, и имеет высокую аффинность к сиаловой кислоте, которая присутствует только на клетках позвоночных, т.е. у патогенных микроорганизмов сиаловая кислота отсутствует. Фактор H нужен для инактивации комплемента, без него произойдёт амплификация. Это значит, что благодаря фактору H, амплификация не может произойти на поверхности клетки хозяина, а только на поверхности патогена. Амплификация как для альтернативного, так и для классического и лектинового путей происходит идентично. Поверхностный C3b взаимодействует с фактором B, образуется про-C3-конвертаза (C3bB). Затем на фактор B, который уже в комплексе с C3b, воздействует фактор D, этот фермент расщепляет фактор B на два фрагмента: Bb (активный, остаётся в комплексе) и Ba (высвобождается из комплекса). Про-C3-конвертаза (C3bB) превращается в C3-конвертазу (C3bBb). Затем C3-конвертаза (C3bBb) расщепляет C3, генерируя новый C3b.
Лектиновый путь активации. Лектиновый путь инициируется связыванием MBL, фиколинов 1-3 или CL-L1 и CL-K1 с мишенями на поверхности патогенов или поврежденной ткани. Все эти белки принадлежат к семейству коллагеновых лектинов, называемых коллектинами, которые способны распознавать углеводные домены. После распознавания инициация происходит через активацию сериновых протеаз, известных как MASP (маннозосвязывающие лектин-ассоциированные сериновые протеазы). Активация системы MASP, которая содержит три различных фермента - MASP-1, MASP-2 и MASP-3, а также белок без протеолитической активности, называемый MAP19 или sMAP, - это приводит к расщеплению C4, C2, а затем C3 аналогично классическому пути. MASP-3 способствует активации альтернативного пути, поскольку он необходим для активации фактора D (т.е. его преобразования из про-фактора D в активный фактор D).
Регуляция комплемента. В плазме и внутри клеточных мембран существует сложная система белков, негативно регулирующих активацию комплемента. К ним относится CD59, предотвращающий сборку МАК. CD59 и фактор H усиливают разборку C3-конвертазы. Фактор I способен расщеплять C3b с образованием iC3b, который не способен связываться с фактором B. Фактору I требуются кофакторы, ими являются CD46 и фактор H. Ингибитор C1 (C1INH) негативно регулируют как классический и лектиновый пути. Регуляция сложна и не до конца изучена, механизмов гораздо больше.
Восприимчивость к инфекциям. Гетерозиготные (разные копии гена) формы дефицита обычно бессимптомны, а гомозиготные (одинаковые копии гена) вызывают заболевания. Дефицит C2 (1 из 20000 белых людей) обычно протекает бессимптомно. Дефицит MBL есть у до 10% людей, но повышенный риск инфицирования возникает только у людей с иммуносупрессивными заболеваниями. Дефицит C3 и мутации, приводящие в повышенному потреблению C3 приводят к тяжёлым рецидивирующим бактериальным инфекциям, особенно инкапсулированными микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae и Staphylococci). Те же инфекции встречаются у людей с дефицитом антител или фагоцитарной функции. Пациентов с дефицитом C3 становится меньше во взрослом возрасте, когда репертуар защитных антител расширяется. Для эрадикации Neisseria необходима активация альтернативного и терминального путей, гомозиготные формы дефицита компонентов этих путей связаны с повышенной восприимчивостью к Neisseria. Пациенты, получающие экулизумаб подвержены риску инфекций Neisseria, поскольку он предотвращает активацию терминального пути.
Аутоиммунитет. Более 95% людей с гомозиготным дефицитом C1q болеют системной красной волчанкой, как и около 10% людей с дефицитом C2.
Наследственный ангионевротический отёк. Наследственный ангионевротический отёк вызван дефицитом ингибитора C1. При наследственном ангионевротическом отёке I типа (85% случаев) мутация предотвращает любую экспрессию белка из мутировавшего аллеля - сниженные уровни ингибитора C1. При наследственном ангионевротическом отёке II типа мутации приводят к экспрессии нормального количества ингибитора C1, который не является функциональным. Легко пропустить диагноз II типа, т.к. уровни ингибитора С1 могут быть как нормальными, так и повышенными, необходим анализ на функциональный ингибитор C1. В норме ингибитор C1 инактивирует C1r и C1s, дефицит приводит к неконтролируемой активации классического пути и снижению уровней C4 и C2. Отёки вызваны кининами, в частности брадикинином, который вырабатывается с участием C1r и C1s. Есть ещё один тип наследственного ангионевротического отёка, тип III, при котором функция ингибитора C1 никак не нарушена, он также называется ангионевротический отёк, связанный с эстрогеном. Наследственный ангионевротический отёк III типа наблюдается исключительно у беременных женщин и женщин, применяющих оральные контрацептивы. Ангионевротический отёк может быть приобретенным, если образуются антитела к ингибитору C1, что возможно при B-клеточной лимфоме.
Атипичный гемолитико-уремический синдром. Атипичный гемолитико-уремический синдром характеризуются почечной недостаточностью, обусловленной тромботической микроангиопатией, и связанной с дефектом регуляции альтернативного пути вдоль почечного эндотелия. Врождённые причины включают потерю функции фактора H, фактора I и CD46 или усиление функции фактора B. Приобретённые причины включают антитела к фактору H. Активация C5 является причиной развития почечной тромботической микроангиопатии. Экулизумаб (анти-С5) высокоэффективен в лечении данного состояния.
Другие заболевания. Также к комплемент-ассоциированным заболеваниям относятся гломерулопатия C3 (C3G) (в том числе нефропатия CFHR5), пароксизмальная ночная гемоглобинурия и многие рецидивирующие бактериальные инфекции.
Лечение. В настоящее время (?) используется ингибитор комплемента - экулизумаб. Это антитело, блокирующее активацию C5, что предотвращает формирование C5a и МАК. Его применение связано с восприимчивостью к инфекциям Neisseria. Дефицит ингибитора C1 можно лечить введением препаратов, содержащих ингибитор C1, таких как беринерт. Иногда при децифите комлемента разумно вводить свежезамороженную плазму или даже проводить трансплантацию костного мозга (место синтеза C1q).
