Начнём, как обычно, с общей информации и инструкции, а затем немного углубимся в тему.
Кто такие эти оральные ретиноиды? В первую очередь – это препараты, содержащие изотретиноин. Изотретиноин, также известный как 13-цис-ретиноевая кислота, в химическом смысле – производное витамина А [1, 3].
Сейчас на рынке в России совсем немного лекарственных препаратов (ЛП) с изотретиноином, и почти все они зарубежные. Не особенно понятно, почему нельзя сделать много своих, поскольку цены на одну коробочку лекарства очень высокие. При этом пациентам часто нужно каждый месяц покупать две коробочки с разными дозировками, и выходит это около 5 тысяч рублей.
ЛП в наших аптеках: Акнекутан (Хорватия), Верокутан (Россия), Роаккутан (Швейцария), Сотрет (Индия).
Надо сказать, что за рубежом препаратов с изотретиноином намного больше. Например, в США есть 9 разных препаратов от разных производителей (ABSORICA, ABSORICA LD, ACCUTANE, AMNESTEEM, CLARAVIS, ISOTRETINOIN, MYORISAN, SOTRET, ZENATANE) [2].
Механизм действия (простой вариант по инструкции) [1, 4]: изотретиноин снижает выработку кожного сала, предотвращая закупорку пор и рост бактерий, вызывающих акне. Изотретиноин также уменьшает образование комедонов за счёт снижения гиперкератоза фолликул по неизвестному механизму. Изотретиноин не убивает бактерии напрямую, но уменьшает размер сальных протоков и размер самих сальных желез и делает микросреду менее благоприятной для бактерий, вызывающих акне. Он также может усиливать иммунные механизмы и уменьшать воспаление. Изотретиноин — единственный доступный препарат, который воздействует на все четыре основных патогенных процесса при угревой сыпи, что отличает его от альтернативных методов лечения.
Механизм действия (сложный вариант) [1,4]: описание механизма действия изотретиноина в документации к препарату не обнаруживается, видимо, позже придется копнуть глубже и уже заглянуть в научные статьи. Пишут только, что исследования показывают, что изотретиноин оказывает своё действие за счёт изменения клеточного цикла, дифференцировки клеток, их выживаемости и апоптоза (запрограммированной гибели клеток) в различных клетках организма. Так, сообщается, что изотретиноин вызывает апоптоз себоцитов, клеток сальных желез. Метаболиты изотретиноина действуют как агонисты рецептора ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидного Х-рецептора (RXR) (активируют их в организме). Эти рецепторы относятся к ядерному типу (связываются непосредственно с ДНК, регулируя экспрессию соседних генов). Возможно, именно это запускает основной механизм действия, но информации по этому поводу мало.
Показания [1,5,6]:
- тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные акне или акне с риском образования рубцов), особенно с локализацией на туловище.
- Акне, не поддающиеся другим видам терапии.
- Назначается только от 12 лет! Не показан для лечения акне в препубертатном периоде.
Препарат применяется и при некоторых других заболеваниях кожи. Так, указывается, что его можно использовать для лечения ихтиоза Арлекина, пластинчатого ихтиоза, а также при пигментной ксеродерме и т.д.
Фармакодинамика (основные моменты) [1,4]: Пероральный изотретиноин лучше всего усваивается при приёме во время еды с высоким содержанием жиров, поскольку он обладает высоким уровнем липофильности. Изотретиноин в основном (на 99,9 %) связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. После перорального приема в плазме крови человека обнаруживаются три метаболита изотретиноина: 4-оксо-изотретиноин, ретиноевая кислота (третиноин или полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноевая кислота (4-оксо-третиноин). Изотретиноин также необратимо окисляется до 4-оксо-изотретиноина, который образует свой геометрический изомер 4-оксо-третиноин. Период полувыведения составляет от 7 до 39 часов (среднее значение – 20 часов). Период полувыведения 4-оксо-13-цис-ретиноевой кислоты составляет от 17 до 50 часов (среднее значение - 25 часов).
🍏 Взаимодействие с пищевыми продуктами [4]:
* Откажитесь от алкоголя. Алкоголь и изотретиноин могут привести к воспалению печени.
* Избегайте добавок с витамином А. Из-за молекулярного сходства изотретиноина с витамином А его не следует принимать вместе с добавками витамина А из-за опасности токсичности в результате кумулятивного передозирования.
* Принимать во время еды. Пища с высоким содержанием жиров усиливает всасывание препарата.
Очень, очень важно! Наконец-то можно показать, как выглядит нормальный работающий препарат в справочных материалах! Даже далеко не копаясь, мы находим на изотретиноин сведения по токсичности! А именно — заветное значение LD50 (средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы, обычно устанавливается на мышах или крысах и математически пересчитывают на человека). Это очень важное число, поскольку оно показывает, что А — оценивали токсичность, Б — известна опасная доза, а значит, расчеты терапевтических доз должны это учитывать, и В — понимание, насколько опасен препарат.
💀Смотрим, для животных: пероральная LD50 для мышей — 3389 мг/кг, пероральная LD50 для крыс — > 4000 мг/кг при однократном применении. Что ж, острая токсичность — низкая [4].
💀Для людей известна низкая пероральная доза, вызывающая токсический эффект (TDLO) для детей, составляет 30 мг/кг/21 нед, пероральная TDLO для мужчин — 24 мг/кг/4 нед, пероральная TDLO для женщин — 56 мг/кг/8 нед [4].
________________________________________________________________________________________
Для читателей, непривычных к такой записи, нужно пояснить, что речь идёт об общей (суммарной) полученной дозе за указанный период в неделях, т. е. негативные эффекты у детей наблюдались при (накопленной за 21 неделю) дозе в 30 мг/кг.
_________________________________________________________________________________________
Взаимодействия [6]: очень большой список препаратов, с которыми не следует применять изотретиноин (около 117 [7] или даже 143 [8] препаратов), поэтому лучше вообще ничего не применять одновременно с ним, а если необходимо, то нужно обязательно спрашивать у врача.
Особенно отмечается следующее:
❎Одновременное применение изотретиноина с другими ретиноидами (в т.ч. ацитретином, третиноином, ретинолом, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А.
❎Тетрациклины увеличивают риск повышения внутричерепного давления, одновременное применение с изотретиноином противопоказано (сообщалось о нескольких случаях развития псевдоопухоли мозга).
❎Изотретиноин может ослабить действие прогестерона, поэтому в период лечения изотретиноином не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.
❎Одновременное применение с ЛС, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками), увеличивает риск возникновения солнечных ожогов.
❎Действие мази ослабляется при одновременном применении антибиотиков тетрациклиновой группы, а также местном применении глюкокортикоидов.
А теперь вишенка на торте. Нельзя же было поверить в волшебную чудо-таблетку, не заподозрив подвоха? Если Вам где-то говорят о чудо-лекарстве, которое не имеет никаких побочных эффектов или ограничений в применении, скорее всего, Вам впаривают ерунду.
Каждый месяц на ретиноиды придется выкладывать около 5 тысяч рублей… Прием препарата длится около 16–20 недель, т. е. где-то 4–6 месяцев, хотя некоторые врачи выписывают низкую дозировку на более длительный период, около 9 месяцев. Длительность обусловлена тем, что для достижения терапевтического эффекта необходимо набрать кумулятивную дозу — оптимальная курсовая кумулятивная доза — 100–120 мг/кг [9]. Поэтому под каждого человека она еще и высчитывается индивидуально по массе тела. Стоимость курса получается уже довольно существенной, но на этом не все.
🚫 Ограничение к применению и противопоказания [10]:
Опустим аллергию или индивидуальную непереносимость…
Препарат вызывает эмбрионально-фетальную токсичность, поэтому его применение строго противопоказано при беременности! Также его не следует принимать в период лактации. Изотретиноин может вызвать выкидыш, преждевременные роды. Существует чрезвычайно высокий риск возникновения опасных для жизни врождённых дефектов плода, если зачатие и беременность наступила во время приёма изотретиноина в любой дозировке, даже в течение короткого периода времени. Не существует точных способов пренатального определения того, подвергся ли плод воздействию препарата. При наступлении беременности следует немедленно прекратить прием изотретиноина и направить пациентку к акушеру-гинекологу, имеющему опыт работы с репродуктивной токсичностью, для дальнейшего обследования и консультирования.
❗️ Никогда не принимайте изотретиноин, если вы беременны или можете забеременеть.
Врожденные пороки развития, связанные с применением изотретиноина, включают пороки развития центральной нервной системы (гидроцефалию, микроцефалию), лицевую дисморфию, волчью пасть, аномалии наружного уха (отсутствие наружного уха, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), аномалии глаз (микрофтальмия), сердечно-сосудистые аномалии и еще несколько пугающих аномалий и дефектов [9].
Поэтому обязательно перед началом приема препарата сдаются анализы на беременность, а во время курса женщинам детородного возраста необходимо использовать два разных вида контрацепции. Естественно, анализы на беременность сдаются ежемесячно в течение всей терапии ретиноидов. Нежелательно беременеть и через месяц после окончания приема оральных ретиноидов, хотя врачи опасаются и рекомендуют зачатие ребенка только спустя три месяца после окончания курса (на мой взгляд, даже это маловато).
В США для минимизации последствий тератогенного действия с марта 2006 года выдача изотретиноина осуществляется через программу ограниченного распространения iPLEDGE под руководством Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Врачи, назначающие препарат, фармацевты и все, кому он назначен, должны зарегистрироваться на сайте и постоянно вносить определенную информацию для допуска к лекарству. Программа также позволяет отслеживать назначения и распространения оральных ретиноидов [11].
Соглашаясь на препарат, вы берете на себя большую ответственность. Вы также должны убедиться, что ваш партнер осознает все риски и готов вас поддержать. В случае беременности во время курса аборт неизбежен. Конечно же, врач вас предупредит и обсудит все ограничения, однако, если вам попался врач, который не предупреждает о категорическом запрете на беременности, меняйте такого врача!
Препарат имеет еще ряд ограничений, важные из которых – аллергия на арахис и сою в анамнезе, печеночная недостаточность, выраженная гиперлипидемия, сопутствующая терапия тетрациклинами [12].
😖Ну и конечно, побочные эффекты [12,14, 15]…Куда без них. Скажем прямо, побочек тут очень много, я расскажу только о самых значимых, иначе текст будет просто немыслимых объемов.
1) Фоточувствительность.
Повышенная чувствительность к солнечному свету, поэтому недопустимо посещение лазерной эпиляции, соляриев, нельзя загорать и находиться на сильном солнце без защиты (SPF-крема или одежда). В противном случае вы можете с высокой вероятностью получить солнечный ожог.
2) Сухость кожи, губ, глаз или слизистой носа.
Это вообще неизбежно, поэтому приходится покупать средства увлажнения для лица, тела и слизистых. Если ничего не предпринимать, то у вас могут развиться симптомы дерматита или атопии, появиться неприятный зуд и жжение. Раздражение слизистой также может быть в области влагалища, что очень неприятно. На фоне сухости слизистой носа вы более уязвимы для респираторных инфекций. В инструкции описываются и более серьезные кожные реакции, но указанные здесь возникают практически у всех. Отсутствие сухости губ считается признаком несоблюдения режима лечения (неправильного приема препарата), поскольку оно наблюдается почти у всех, кто его принимает. Ну и также из-за того, что ваша кожа становится более хрупкой, дольше заживают повреждения, плохо переносится нагрев, поэтому не рекомендуется посещение бани или сауны.
3) Изотретиноин также связан с постоянными сексуальными побочными эффектами, а именно с эректильной дисфункцией и снижением либидо.
4) Психологические эффекты.
К редким психологическим побочным эффектам относятся депрессия, обострение уже существующей депрессии, склонность к агрессии, раздражительность и тревожность. Было зарегистрировано 85 случаев суицидальных мыслей, 56 случаев самоубийства и 43 случая попыток самоубийства из 5577 побочных реакций, сообщенных в 2017 году. Изотретиноин снижает мозговой метаболизм в орбито-фронтальной коре в среднем на 21%. Известно, что эта область мозга отвечает за симптомы депрессии.
5) Изотретиноин является единственным непсихиатрическим препаратом в списке топ-10 лекарств, связанных с депрессией, составленном FDA, а также входит в топ-10 по попыткам самоубийства.
Предупреждение в виде черного ящика о самоубийствах, депрессии и психозах присутствует на упаковке изотретиноина в Соединенных Штатах с 2005 года. Шведское ретроспективное когортное исследование с участием 5756 пациентов показало, что риск попыток самоубийства значительно возрастает в период от 6 месяцев до 2 лет после лечения.
6) Изотретиноин также связывают с психозом. Было высказано предположение, что нарушение регуляции ретиноидных рецепторов под воздействием таких ретиноидов, как изотретиноин, может вызывать шизофрению. Однако пока только предположение.
7) Изотретиноин оказывает ряд скелетно-мышечных эффектов.
Миалгия (боль в мышцах) и артралгия (боль в суставах) — распространённые побочные эффекты. Ретиноиды, такие как этретинат в высоких дозах, как известно, вызывают изменения в костях, наиболее распространённым типом которых являются гиперостотические изменения (чрезмерный рост костей), особенно у растущих детей и подростков (поэтому в пубертате его лучше не назначать).
8) Изотретиноин может вызывать неспецифические желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, диарею и боль в животе. Препарат связан с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Также сообщалось о развитии синдрома раздражённого кишечника (СРК) и обострении существующего СРК.
9) Сухость глаз — очень распространённое явление во время лечения, вызванное апоптотическим действием изотретиноина на мейбомиевы железы. У некоторых людей в результате развивается непереносимость контактных линз. У некоторых эти изменения носят длительный или необратимый характер и представляют собой дисфункцию мейбомиевых желёз (ДМЖ). К другим распространённым последствиям для глаз относятся воспаление век (блефарит), покраснение глаз, вызванное конъюнктивитом, и раздражение глаз.
10) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, тромбоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов. По нервной системе — часто головные боли, в том числе связанные с повышенным внутричерепным давлением. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз. Нарушение липидного обмена.
И это далеко не весь список. Поэтому очень важен тщательный врачебный контроль во время приема. Кроме того, ежемесячно все пациенты на курсе оральных ретиноидов сдают кровь на ряд лабораторных показателей (и перед началом курса тоже). Это, например, липидный профиль натощак, включая триглицериды, функциональные пробы печени, глюкоза.
Применение с осторожностью [12]: сахарный диабет, депрессия в анамнезе, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.
Мы постарались описать очень кратко, честно! Потому что там еще очень и очень много разного есть в инструкции. Главное, повторимся еще раз, – грамотный врач, который честно будет следить за вашим состоянием, а вы честно должны говорить о любых эффектах, которые проявляются во время терапии, иначе это может быть очень опасно для вашего здоровья! Следует понимать, что многие из указанных побочных эффектов возникают у пациентов редко.
⚠️Самое важное ограничение – беременность.
Ну и это действительно тот случай, когда уместно сказать, что красота требует жертв. В данном случае в виде денег не только на сами препараты, но и на средства для компенсации побочек, ежемесячные лабораторные анализы крови, средства контрацепции.
Самое неприятное, что после полноценного курса может быть рецидив спустя какое-то время, после чего требуется повторный курс. Официально статистику не смотрела, как часто возникает потребность в повторе курса, однако многие врачи утверждают, что более одного рецидива быть не должно. Есть сообщение, которое указывает, что частота рецидивов угревой сыпи у пациентов, получавших пероральный изотретиноин, варьируется от 10% до 60% в зависимости от режима дозирования, продолжительности наблюдения и характеристик исследуемой популяции [16].
Заметки
Важная историческая справка по изотретиноину
Изотретиноин был синтезирован компанией Hoffmann-LaRoche в 1960-х годах и запатентован в 1969 году, изначально изучался Вернером Боллагом как средство для лечения рака кожи (но, видимо, не было эффекта). В 1970-х годах Гэри Пек из Национального института здравоохранения обнаружил, что мощный препарат под названием изотретиноин (или 13-цис-ретиноевая кислота) эффективен при лечении тяжёлых форм акне, устойчивых к терапии [17]. Однако компания отказалась от этого продукта, обнаружив вероятность того, что это соединение может вызывать врождённые дефекты. Это решение было продиктовано недавним скандалом, связанным с талидомидом, который в 1950–1960-е годы стал причиной тысяч случаев врождённых аномалий. Общество было особенно настороженно к тератогенным эффектам лекарств, что усилило опасения относительно нового препарата со стороны компании.
Но после проведения исследования в 1979 году, которое показало эффективность препарата в борьбе с кистозными и конглобатными угрями, компания Roche подала заявку на регистрацию нового препарата FDA. При этом компания сразу призналась, что препарат способен оказывать врожденные дефекты.
Данный препарат был официально одобрен FDA в 1982 году 🎊 ! Roche стала продавать его под торговым названием Accutane (Аккутан). До этого мы разбирали спазмолитики и пантенол, ни один из обсуждаемых ранее нами препаратов не был одобрен регулятором!
Итак, препарат одобрен, все прекрасно? Ну не всё так просто. В самом начале, когда наш канал только открывался, мы рассказывали о таком явлении, как Big pharma (Большая фарма). Рекомендуем к прочтению нашу статью по этой теме. Всем медикам и будущим фармацевтам, да даже обычным людям всегда следует помнить, что крупные фармацевтические производства или Большая фарма — это не только филантропы, спасающие от болезней, но и бизнесмены. А чего хотят бизнесмены? Верно, заработать.
Дальнейшее описание взаимодействия FDA и компании Roche по препарату Accutane:
В 1983 году FDA приняло беспрецедентное решение предупредить банки крови о недопустимости приема крови доноров, принимающих изотретиноин, и предписать женщинам начинать прием контрацептивов за месяц до использования препарата. В 1985 году FDA дополнительно потребовало добавить предупреждение на упаковке, но проблема усугубилась: к началу 1988 года было зарегистрировано около 1000 врожденных дефектов, связанных с приемом этого препарата. Хотя консультативный комитет педиатров и сотрудников Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендовал FDA ограничить назначение Accutane, FDA вместо этого потребовало от Roche расширить предупреждения о возможных побочных эффектах и предоставить врачам формы информированного согласия.
Чувствуете, не компания принимает меры, а регулятор (на то он и регулятор, но ответственность на производителе). Несмотря на то, что Roche с самого начала знала о тератогенном эффекте, все равно не принимает эффективных мер, чтобы женщины не беременели на фоне приема препарата.
В 2000 году CDC сообщило, что программа Roche по предотвращению беременности, предусматривающая консультирование по вопросам контрацепции и тестирование на беременность для женщин, которым был прописан Accutane, оказалась неэффективной.
Затем ряд дерматологов призвал внести больше ограничений на применение препарата, после чего:
В 2001 году FDA объявило о введении Системы управления тератогенностью, связанной с Accutane (SMART), которая требовала от Roche обучить врачей системе проверки с помощью наклеек, чтобы убедиться, что пациентки прошли тесты на беременность перед использованием Accutane.
С 1 марта 2006 года, как нам уже известно, контроль за оральными ретиноидами проводиться с помощью программы iPLEDGE REMS.
В 2021 году он был 264-м по популярности лекарством в США, на которое было выписано более чем 1 миллионом рецептов.
Итог. Что важно?
🔵 Препарат прошел официальную процедуру одобрения FDA.
В этой истории очень хорошо видно, зачем вообще нужно это одобрение. Оно позволяет следить за препаратом после выхода на рынок и регулировать его распространение, если что-то идет не так.
🔵 Фармпроизводители не святые.
Производитель, надо сказать, вообще не сильно напрягался, чтобы ограничить «Аккутан» из-за тератогенного побочного эффекта, поэтому всю работу сделал регулятор, чем, возможно, спас множество детских жизней в нынешнее время. Напомню, что спустя 19 лет после одобрения программа Roche по предотвращению беременности пациенток не давала должного результата!
Сейчас на дворе 2025 год, осведомленность среди врачей по поводу опасных сторон изотретиноина на великолепном уровне (зависит от человека, однако любой учебник или статья по изотретиноину на медицинских порталах содержит эту важную информацию), поэтому сейчас это все очень тщательно контролируется, хотя в России не так строго, как в США. Нет у нас специальных систем контроля для такого опасного препарата.
Обзор последних исследований
На самом деле различных исследований по изотретиноину очень много, что довольно приятно видеть. Препарат не оставляют, продолжают искать механизмы его действия.
Например, в марте 2022 года вышло исследование на крысах (Zhang et al., 2022 [18]), где изучали влияние изотретиноина на секреторную функцию мейбомиевых желёз (глазные железы). Исследователи подтвердили, что изотретиноин вызывает дисфункцию мейбомиевой железы (МБ) через PPARγ-путь (происходило утолщение эпителия протоков МБ и уменьшением секреции мейбомиевой жидкости и количества бокаловидных клеток конъюнктивы). Исследователи также обратили внимание, что важно следить за состоянием глаз, поскольку у крыс, получавших изотретиноин, была поражена роговица.
Много ранее было сказано, что ретиноиды противопоказаны женщинам во время беременности, т. е. запреты есть только по отношению к женскому полу, а что насчет мужчин? Исследователи этим сильно обеспокоены, поэтому есть ряд небольших исследований на самцах крыс, которые свидетельствуют, что изотретиноин может нарушать процесс сперматогенеза, т. е. этот препарат обладает репродуктивной токсичностью и в отношении мужского пола. Это повод задуматься и провести более масштабные исследования по данному вопросу, а также дополнительно следить за здоровьем у пациентов-мужчин (Önder et al., 2021; Khalil et al., 2024; Al‐Shahed et al., 2022 [19,20,21]).
Много попадается исследований, где пытаются установить молекулярный механизм действия изотретиноина в клетках. Это вообще приводит в восторг! Представляете, препарат, который вышел на рынок так давно, все еще непрерывно изучается. Чтобы сильно не закапываться, для рассмотрения взяла один большой обзорчик 2023 года (Melnik B.C., 2023 [22]), где рассматриваются все накопленные знания о данном веществе. Тут даже представлен патогенез развития акне (изображение №1). Просто посмотрите, сколько тут блоков – каждый отдельный квадратик – это белок, участвующий в развитии этого заболевания. Самое интересное, что это только примерная схема и даже далеко не всё здесь отображено (просто посмотрите для примера).
Если очень коротко, то в основном патологический каскад запускается несколькими ключевыми компонентами: белком инсулином (гормон, связанный с обменом веществ, в частности глюкозы), андрогенами (половые гормоны) и белком IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста различных клеток).
Изотретиноин действует через свой метаболит, влияя на факторы транскрипции в клетке (т. е. заставляет производить клетку определенные белки). В основном он повышает экспрессию фактора транскрипции p53, FoxO1 и FoxO3 и многих других белков (изображение №2), при этом угнетает работу белков, которые способствуют развитию акне (красная рамочка).
Интересно, что уровень этих белков (p53, FoxO1 и FoxO3) снижен при акне в себоцитах. Например, подавление FoxO1 в ядре приводит к липогенезу (увеличению выработки кожного сала), воспалению и гиперкератозу волосяных фолликулов (комедогенезу). Белки p53 и FoxO3 могут останавливать клеточный цикл и приводить к апоптозу (т. е. могут остановить рост и деление клеток или привести к ее гибели). Это обуславливает основной механизм действия изотретиноина — апоптоз себоцитов с подавлением выработки кожного сала, снижение уровня андрогеновых рецепторов в коже (т. е. ослабляет воздействие андрогенов). Обеспечивается эффект за счет, по-видимому, воздействия на сигнальный путь IGF-1/IGF1R/PI3K/AKT-mTORC1 и, потенциально, на сигнальные пути mTORC2. Кроме того, изотретиноин ослабляет передачу сигналов через IGF-1/IGF1R и AR — двух важнейших сигнальных путей, участвующих в патогенезе акне. Препарат способен также усиливать экспрессию PLIN2 в себоцитах, снижая высвобождение комедогенных свободных жирных кислот.
Но, к сожалению, именно эти белки и приводят к ряду существенных побочных эффектов:
- Стойкая активация p53 и FoxO1 под воздействием изотретиноина может привести к инволюции сетчатки (т. е. еще одна пометка, что важно следить за состоянием здоровья глаз).
- Тератогенность (апоптоз клеток нервного гребня).
- Снижение овариального резерва и апоптоз гранулезных клеток (т. е. может влиять на репродуктивную систему женщин).
- Риск развития депрессии (активация p53, FoxO1 и FoxO3 может негативно влиять на нейрогенез в гиппокампе, что в конечном итоге повышает риск развития депрессии. Пока что такие данные были показаны прямо или косвенно на культурах клеток и мышах, однако немного пугает перспектива того, что влияние ретиноида может распространяться на мозг).
- Сухость кожи (активация AQP3, канал, отвечающий за транспортировку различных жидкостей, в частности воды).
- Влияние на гипофизарно-яичниковую систему, вызывая лёгкое подавление уровня гормонов гипофиза, в том числе гормона роста (ГР), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ).
- Гипертриглицеридемию, возникает в основном из-за избыточной секреции печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), содержащих аполипопротеин B100 (механизм через активацию APOB).
- Риск развития внутричерепной гипертензии (активация AQP1).
Блок MEDIQ
После всего того ужаса, что был написан ранее про изотретиноин (надеюсь, никого сильно не испугала информация о сигнальных каскадах), мы наконец переходим к клиническим исследованиям, которые являются ключевыми для вынесения заключения о эффективности препарата.
Итак, традиционно проверяем наш препарат в сервисе Mediq. Проверяем и сервис на пригодность, и себя независимыми данными. Согласно сайту, изотретиноин обладает доказанной эффективностью (см. скриншот № 1). В предыдущих наших разборах сервис Mediq также присуждал статус «доказанной эффективности» большинству рассмотренных нами препаратов, однако, по итогам наших «расследований» с некоторыми такими утверждениями я не могу согласиться. Поэтому мы учитываем их мнение по изотретиноину — и идем дальше.
Как всегда, тут очень удобно посмотреть, сколько и каких исследований и в каких базах есть по интересующему нас препарату. Смотрим раздел «Проверяем действующее вещество» и, о манна небесная, неужели, впервые, мы видим, что есть исследования, сделанные сообществом Cochrane (см. изображение №2). Я чуть от счастья... ну да ладно :) Да еще и 281 рандомизированное клиническое исследование (РКИ) на PubMed. Пока всё выглядит шикарно.
На всякий случай я напомню вам, что
Кокрейн — это глобальное, независимое, некоммерческое (не для извлечения выгоды) сообщество исследователей и специалистов в здравоохранении, пациентов и лиц, ухаживающих за больными, которые работают все вместе над созданием и продвижением надёжной, достоверной информации о здоровье высокого качества, улучшающей здоровье и здравоохранение во всём мире.
Они делают то, что является высшим уровнем доказательности из существующих исследований — это мета-анализы. Причем они делают это качественно.
Итак, возможно, впервые со времен начала работы нашего канала, мы приступим к обзору мета-анализов по изучаемому нами препарату. Скорее всего, нам даже не понадобится рассматривать РКИ.
Блок Cochrane
Итак, наконец-то переходим в библиотеку Кокрейновского сообщества. Здесь всего 7 мета-анализов по изотретиноину, но только один непосредственно посвящен акне: "Пероральный изотретиноин от акне" [23] (см. скриншот№ 3). Просто обратите внимание, насколько это огромный труд – полный документ исследования составляет целых 179 страниц! Это просто колоссальная работа (см. скриншот №4).
Чтобы не изучать все 179 страниц, специально для ознакомления у них есть сокращенное описание статьи.
Что оценивали: насколько эффективен и безопасен изотретиноин в таблетках для людей, страдающих акне? (Ну лохично, давай дальше).
В исследование взяли статьи до июля 2017 года и включили в обзор 31 исследование, в которых приняли участие 3836 амбулаторных пациентов дерматологических клиник со всего мира. Мужчин было в два раза больше, чем женщин; возраст от 12 до 55 лет. Степень тяжести акне варьировалась от лёгкой до тяжёлой, хотя у большинства участников были тяжёлые формы акне. 12 исследований были профинансированы фармацевтической промышленностью.
Во всем этом очень мне нравится вывод, который, честно, просто шокирует:
“Общее качество доказательств по всем нашим ключевым результатам было низким из-за серьёзных ограничений в дизайне исследования и ограниченного объёма данных. Таким образом, выявленные клинические исследования не подтверждают и не опровергают эффективность перорального изотретиноина при лечении акне.”
Кратко по самим исследованиям:
• В трех исследованиях сравнивали ретиноиды оральные VS оральные антибиотики в сочетании с местными средствами на протяжении 20-24 недель. Различий не обнаружено по уменьшению количества воспалённых участков. У одного участника исследования изотретиноин вызвал синдром Стивенса — Джонсона.
• В 14 исследованиях сравнивались различные дозы/курсы перорального изотретиноина продолжительностью от 12 до 32 недель. Более высокая доза всегда приводит к большему улучшению. Непрерывное (ежедневное) применение низкой дозы и стандартной дозы могут улучшить состояние кожи при акне в большей степени, чем прерывистая терапия.
В 14 РКИ (906 участников с тяжёлой и умеренной формой акне) сообщалось об отсутствии серьёзных побочных эффектов при сравнении различных доз/терапевтических схем перорального изотретиноина во время лечения (от 12 до 32 недель) или в период наблюдения после окончания лечения (до 48 недель).
Как итог: вроде РКИ есть, и даже немало, однако все они оцениваются, как «низкого качества». Что значит низкое качество? Обычно это означает, что в исследовании допущены какие-то грубые ошибки или что-то было не учтено. Например, не было применено ослепление или рандомизация испытуемых по группам, неверная интерпретация данных и т.д. Чем больше в исследовании таких “косяков”, тем ниже его качество. При этом часть исследований слишком неоднородны (очень разные условия эксперимента), из-за чего не удалось провести хороший мета-анализ. Во многих исследованиях допущена систематическая ошибка, связанная с выбыванием участников испытания.
Также многие исследования проводились на коротком промежутке времени, хотя очень часто препарат назначают на длительные периоды времени. Поэтому требуется долгосрочное изучение влияния препарата на организм человека и длительные наблюдения уже после окончания приема препарата для корректной оценки его безопасности и эффективности.
В итоге авторы говорят, что не могут с уверенностью что-либо сказать относительно применения изотретиноина на практике. Нет и однозначности в том, насколько уменьшается выраженность акне, как он работает в сочетании с местными средствами. Они понимают, что на основе таких данных вообще не в праве тут что-либо советовать. Небольшой выхлоп имеется только в следующей информации: были получены доказательства низкого качества, свидетельствующие о том, что более высокая непрерывная доза может уменьшить выраженность акне по сравнению с более низкой или прерывистой дозой. В этих исследованиях (на коротких интервалах времени) серьёзных побочных эффектов не наблюдалось.
Невозможно ничего сказать о побочках, потому что серьёзные побочные эффекты (ПЭ) не наблюдались, а о менее серьезных (сухость губ, кожи, зуд) сделать вывод не представляется возможным опять же из-за неоднородности исследований. Нет нигде сравнения с ретиноида плацебо, а только с антибиотиками.
Очень слабая информативность за столько лет для такого серьезного препарата с огромным списком ПЭ и противопоказаний в инструкции.
Вердикт авторов:
“Пероральный изотретиноин — хорошо зарекомендовавший себя препарат для лечения тяжёлых форм акне, а также акне, которое не поддаётся лечению пероральными антибиотиками в сочетании с местными средствами. Доказательства эффективности перорального изотретиноина, полученные в ходе клинических исследований около 30 лет назад, были низкого качества. Для оценки различных доз и схем перорального приёма изотретиноина при угревой сыпи любой степени тяжести необходимы дальнейшие исследования.”
Блок PubMed
Продолжаем мучить изотретиноин.
Поскольку обзор на Кокрейне затронул статьи только до 2017 года, поглядим, что есть на PubMed уже после.
С 1980 по 2025 год есть 283 исследования (см. скриншот №5). Хотелось бы сказать, что это неплохо, однако, с учетом, что до 2017 года нет исследований высокого или среднего качества, то такое число уже перестает быть столь замечательным.
Вы можете возразить, мол, может, в Кокрейне сделан плохой мета-анализ, на него, может, и рассчитывать не приходится, злые кокрейновцы хотят омрачить доброе слово о ретиноидах… Что ж, вот небольшой урок критического мышления: для начала, чтобы иметь веские возражения, нужно иметь и свидетельства в их пользу, т.е. должны быть такие исследования, которые подтверждали бы отстаиваемую Вами точку зрения. При этом качество доказательств должно быть не ниже, чем у Кокрейна. Во-вторых, неплохо бы ознакомиться со всеми 179-ю страницами их замечательной работы, где они все расписывают по полочкам. Если Вам приводят доказательства хорошего качества, нельзя просто проигнорировать их без серьёзных оснований.
Подкрутим параметры поиска и посмотрим только с 2019 года. Теперь уже мы получаем всего 73 результата за 6 лет (см. скриншот № 6). Ну спасибо, что вообще есть.
Забавно, а может и не очень, что среди этого списка опять почти нет исследований сравнения изотретиноина с плацебо! Плацебо-контролируемые исследования вообще довольно важный критерий при одобрении препарата, поскольку именно они могут показать, не пустышка ли препарат…
❇️ 2024-2025 год
Теряюсь, какое исследование выбрать. С плацебо почти ноль… А как еще-то показывать эффективность препарата? Зато много исследований на безопасность. Хорошо. Но на фига оно нам без свидетельств эффективности?
Из интересного, есть как минимум два исследования с применением орального изотретиноина с препаратом дезлоратадином (антигистаминное/противоаллергическое) в комбинации [25, 26], которая, видимо, дает снижение побочных эффектов ретиноида.
В исследованиях людей было немного, поэтому эти данные еще стоило бы подтвердить более крупными КИ. Обе статьи закрыты, достать их полные версии не удалось. В одном случае прием веществ длился 12 недель, во втором — непонятно. В итоге снизились побочки со стороны кожи и слизистых оболочек, снизился зуд. На эффективность ретиноида против акне дезлоратадин не повлиял.
Проводился анализ исследований, выпущенных до декабря 2023 г. Включали как нерандомизированные, так и рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). По итогам отбора статей на пригодность в метаанализ были включены шесть статей из 143 (o_О), в которых приняли участие в общей сложности 285 пациентов, в том числе 195 в экспериментальной группе и 156 в контрольной.
Перечень воздействующих факторов: DPL — деликатный импульсный свет, EBD — интервенция на основе энергии, IPL — интенсивный импульсный свет, NAFL — неаблятивный фракционный лазер, PDL — импульсный лазер на красителе.
В чем загвоздка: при использовании методов лечения, способствующих образованию ран (абляционные лазеры, химический пилинг или микронидлинг), в сочетании с пероральным изотретиноином следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить образование келоидов. Таким образом, эффективность и безопасность сочетания изотретиноина с лазерными/световыми процедурами на нынешний момент остаются спорными.
Данный метаанализ был призван внести ясность в эту смуту, и вот его результаты: метаанализ свидетельствует о том, что лазерная/светотерапия в сочетании с изотретиноином улучшает клинические показатели (т.е. борьба с акне эффективнее). Коллеги даже получили статистически значимые результаты при сравнении групп с оральным изотретиноином с группами изотретиноин + свет/лазер. Существенных различий в частоте нежелательных явлений (например, сухости, хейлита и гиперпигментации) между группами не обнаружено, но участники экспериментальной группы, получавшие лазерную/световую терапию, сообщали о дискомфорте (например, боли, отёке и эритеме) во время процедуры, который обычно проходил в течение 30 минут после прикладывания пакета со льдом. Данные процедуры вообще не самые безболезненные, а изотретиноин еще и повышает чувствительность к свету.
Ну и вроде перспективы к тому, что сочетать можно, тем более что указанные комбинации к образованию рубцов не приводили. Однако, имеется множество ограничений, которые не дают нам с уверенностью сказать, что вот, доказательства найдены. Об этом сообщают и сами авторы: в большинстве исследований не было двойного ослепления (упс), мало участников, высокая неоднородность результатов, в целом было взято мало статей в метаанализ и еще несколько факторов, связанных с разной оценкой результатов в разных исследованиях, отсутствием информации о пациентах и т. д.
❇️Продолжаем искать хоть что-то стоящее в исследованиях по изотретиноину. На период с 2022 по 2023 год с РКИ все грустно.
Есть исследования о побочных эффектах, что радует. Например, статья “Неблагоприятные явления при терапии изотретиноином: одногрупповой метаанализ” [24].
В обзор включили клинические испытания на людях с 1980 по 2021 год. Для оценки достоверности доказательств используется система GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation).
Интересная деталь: «Однако из-за отсутствия плацебо-групп или недостаточности данных в данной области базовая форма обработки информации — метаанализ — была заменена на одногрупповой метаанализ (single-arm meta-analysis)». Т.е. сравнивали в разных исследованиях только группы с препаратом между собой.
Чувствуете, насколько отсутствие плацебо-исследований не дает провести полноценный метаанализ?! То ли это чей-то хорошо продуманный план, то ли я даже и не знаю. Почему нельзя сделать с плацебо, ведь любых других исследований просто завались…
Коротко о выводах без подробностей: зарегистрированные побочные явления касались изменений кожи, офтальмологических нарушений, изменений в носоглотке, полости рта, нарушений настроения и неврологических функций, изменений в опорно-двигательной системе, желудочно-кишечных расстройств, инфекций, лабораторных отклонений, а также менее распространённых состояний, таких как синдром Стивенса–Джонсона, морбиллиформная сыпь, пиогенная гранулёма и нарушения менструального цикла.
Основные побочные эффекты изотретиноина — это мукокожные состояния или связанные с ними проявления, такие как сухость кожи, её хрупкость, дерматит, эритема, ксероз, высыпания, сухость губ, сухость и болезненность во рту, чрезмерная жажда, хейлит и сухость носа. К счастью, все эти эффекты обратимы и не являются тяжёлыми.
Имеется исследование, где изотретиноин сравнивали с азитромицином (антибиотиком): "Сравнение эффективности изотретиноина 20 мг и азитромицина 500 мг в лечении акне вульгарис: рандомизированное клиническое исследование" [28].
Однако, насколько серьёзно можно воспринимать это исследование? Ослепления никакого не было, т.е. врачи знали, что принимали пациенты, пациенты знали, что принимали и т.д. Никакой группы плацебо не было, только две группы препаратов, в каждой группе было по 40 человек. Группы были смешанные (включали как мужчин, так и женщин от 20 до 30 лет). Исследование длилось 3 месяца. Азитромицин точно не эталонное вещество, поэтому делать вывод об эффективности изотретиноина тут не приходится, тем более что различий между группами не было по шкале оценки тяжести акне.
За этот период есть пара метаанализов, вновь связанных с побочными эффектами со стороны кишечника и глаз.
Воздействие изотретиноина и риск воспалительных заболеваний кишечника: "Систематический обзор с метаанализом и последовательным анализом испытаний" [29].
Статья в закрытом доступе, поэтому уровень доверия к ней понижен просто из-за невозможности проверить ряд показателей.
Коротко суть и выводы: всего было рассмотрено 8 исследований (4 «случай-контроль» и 4 когортных исследования) с общим количеством участников 2 522 422, что ого-го. Метаанализ не выявил повышенного риска развития воспалительных заболеваний кишечника у пациентов, получавших изотретиноин, не выявил повышения риска развития болезни Крона или язвенного колита, связанного с приемом изотретиноина. Всё очень сладко-гладко, но уровень доверия средний, т. к. статья закрыта.
Мне было бы интересно, а что у людей, у которых уже есть болезни, связанные с ЖКТ?
Кратко: было отобрано 41 исследование, опубликованное с 1970 до марта 2021 года. Всего по всем этим исследованиям набралось 135 испытуемых (что там за адски маленькие группы были??). Риск систематической ошибки оценивался с использованием инструмента оценки риска систематической ошибки Cochrane Collaboration и инструмента Cochrane ROBINS-I. Ну, т. е. методы сообщества Кокрейн вообще являются эталонными, хотя и не единственными в своем роде. Дозировка ретиноида от 0,5 до 1,5 мг/кг/день, средняя продолжительность лечения составила 20,8 недели по всем исследованиям. Средний возраст этих пациентов составлял 23 года (в диапазоне от 14 до 77 лет). Из-за побочных эффектов со стороны глаз 31 из 42 пациентов прекратили лечение изотретиноином (данные только по 40 исследованиям из 41. В одном исследовании не сообщали о прекращении лечения).
Выводы: синдром сухого глаза является наиболее распространённым побочным эффектом со стороны глаз, при этом игнорирование данного эффекта может привести к более серьезным последствиям, таким как воспалительные заболевания глаз и глазные инфекции. Также отмечались другие эффекты, в том числе нарушение зрения (ухудшение ночного зрения и снижение четкости видения или расплывчатость). Авторы говорят о том, что нужно тщательно следить за состоянием глаз во время приема изотретиноина, что почти не распространено в практике применения данного препарата. В очередной раз подчеркивается неоднородность данных (разные дизайны исследования, разные методики оценки состояния глаз, разные врачи – дерматологи или офтальмологи – проводили оценку и т.д.), что наталкивает на мысль об отсутствии какой-либо согласованности среди научного сообщества в отношении изучения изотретиноина.
❇️ От 2019 по 2021 год ничего особенно ценного нет среди исследований. В основном много по комбинированной терапии изотретиноина с лазерными процедурами или химическим пиллингом, пероральный изотретиноин и какой-то крем. Есть сравнительные исследования эффективности при акне изотретиноина с приемом омега-3 и другими витаминами. Всё это, может, и интересно, но собственная эффективность изотретиноина намного важнее. Где же ее найти?
Надо отметить, что во всей этой массе исследований, которую выдает PubMed, изучают изотретиноин не только от акне, но и от других заболеваний: розацеа, лечение бородавок, красного волосяного лишая, применение ретиноида при ринопластике, при фотостарении кожи, при лечении от COVID-19, при хейлите. В общем, когда вы видите цифру, сколько есть исследований по нашему препарату, не спешите восторгаться — кроме акне, там он еще на куче болячек тестируется.
Данное исследование я бы назвала попыткой сделать метаанализ. Очень показательно в том плане, насколько разные исследования по изотретиноину и насколько тяжело это всё сводить к единому результату. Скажу сразу, что результат такой же, как и у товарищей из Кокрейна, что обычные дозы лучше низких по всем фронтам – и по терапевтическому эффекту и риску рецидива. Однако, результаты имеют низкое качество.
Всего они смогли отобрать 9 исследований с 2009 по 2020 год. Размеры выборок во включенных исследованиях варьировались от 30 до 240 человек, что дало объединенную выборку из 809 взрослых с acne vulgaris. Ну и дальше то, на что без слез не взглянешь: продолжительность наблюдения за пациентами проводилось с 6-8 месяцев, НО в трех исследованиях 4 месяца. После окончания наблюдали за пациентами 6-12 месяцев, НО в трех 2-3 месяца, а в двух вообще не следили (нафиг надо, действительно!). Три исследования не описывают ни процесс рандомизации, ни процедуры сокрытия распределения, тогда как семь исследований адекватно описывают схему рандомизации, но не сокрытие распределения. Два из десяти исследований были двойными слепыми, два — простыми слепыми и два — открытыми; однако процесс ослепления не описан для оставшихся четырех испытаний…. И вот уже голова распухла. И как вообще это можно свести в одно? Кто в лес, кто по дрова...
Мы на финишной прямой, осталось рассмотреть еще три исследования до завершения темы ретиноидов.
Еще одно занятное исследование: "Применение изотретиноина и риск депрессии у пациентов с акне: систематический обзор и метаанализ" [32].
Опустим уже подробности с неоднородностью и прочим, что уже обсуждали выше, просто довольно интересный вывод из статьи в хорошем журнале. Было отобрано 17 исследований с 1984 по 2017 год. Количество участников, принимавших изотретиноин, варьировалось от 16 до 7195. Ну или результаты довольно спорные, как в других подобных исследованиях, по сообщениям авторов. В общем, метаанализ показал, что после применения изотретиноина у пациентов могло наблюдаться улучшение симптомов депрессии. Более того, применение изотретиноина у пациентов с акне не способствовало развитию депрессии. Однако суммарные результаты только ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что применение изотретиноина у пациентов с акне может повышать риск развития депрессии. Для подтверждения полученных результатов необходимы будущие проспективные контролируемые исследования.
Пояснительная бригада. Очень разнородные исследования попали, поэтому, если оценивать только те исследования, которые очень похожи (с однородными данными), мы получаем один результат, а если добавляем другие исследования к этим, то уже второй результат. Поэтому тут получилось, что при одном анализе вроде и к депрессии не приводило лечение изотретиноином, даже улучшалось психическое состояние пациентов. Это, кстати, даже логично, ведь депрессия у больных акне может развиваться просто на фоне заболевания из-за переживания о внешнем виде, а избавление от всего этого ужаса стабилизирует психику, потому что уже и в зеркало не страшно глянуть. А при другом анализе с другим набором исследований мы уже видим, что риск возникновения депрессии повышается при приеме орального ретиноида.
Заглянем еще на секунду в крупный метаанализ 2022 года. Данная работа была выполнена Национальным альянсом по разработке рекомендаций (NGA) при Королевском колледже акушеров и гинекологов (RCOG) при поддержке Отдела технической поддержки по разработке рекомендаций Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) Бристольского университета. Представленные данные этого исследования легли в основу национальных рекомендаций по лечению угревой сыпи в Англии, опубликованных Национальным институтом здравоохранения и качества медицинской помощи (NICE) совместно с Британской ассоциацией дерматологов.
Очень большое исследование, очень. Я бы хотела больше о выводах сразу. Отобрали 179 РКИ. Качество отобранных исследований оценивалось как умеренное и низкое.
При акне легкой и умеренной степени наиболее эффективно: местное фармакологическое лечение — комбинированный ретиноид с бензоилпероксидом (BPO); физическое — химический пилинг, например, салициловой или миндальной кислотой, и фотохимическая терапия (комбинированное воздействие синего/красного света). Пероральное фармакологическое лечение (например, антибиотики, гормональные контрацептивы) оказалось неэффективным. BPO и топические ретиноиды переносились хуже, чем плацебо (т. е. была побочка).
Так и есть, обычно назначают бензоилпероксид часто (Эффезель в России) как первую линию, но вот в комбинации с ретиноидами местными не видела. Пилинг тоже обычно не назначают.
При акне средней и тяжелой степени наиболее эффективно: топическое фармакологическое лечение — комбинированный ретиноид с линкозамидом (клиндамицин); пероральное фармакологическое лечение — изотретиноин в общей кумулятивной дозе ≥ 120 мг/кг за один курс; физиотерапия — фотодинамическая терапия (светотерапия, усиленная фотосенсибилизирующим химическим веществом); комбинированный метод — BPO с местным ретиноидом и пероральным тетрациклином. Местные ретиноиды и пероральные тетрациклины переносились хуже, чем плацебо (была побочка).
Пишут, что в отношении применения пилинга, фотохимической и фотодинамической терапии уверенность не очень высокая. Честно сказать, выглядит как пытка: и ретиноиды, и больнючий лазер, и пилинги, сдирание кожи натуральное :D.
В России при терапии акне схема лечения довольно похожа на описанную здесь.
❇️Ну хоть одно исследование с плацебо...🙏🏻
Больше ловить нечего, и надо бы закругляться и переходить к выводам, но давайте хоть одно исследование с плацебо-то посмотрим. Количество их небольшое. Я бы сказала, что классических чисто с изотретиноином всего два (см. скриншот №7).
Таки разберем одно из самых классических плацебо-исследований, опубликованных в 2013 году: "Изотретиноин 5 мг в день при угревой сыпи легкой степени тяжести у взрослых – плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование" [34].
Может, есть что-то и позже, но поисковик при запросе, как на скриншоте, больше ничего не выдал.
Исследование было спонсировано компанией Douglas Pharmaceuticals Ltd (Central Park Drive, Henderson, Auckland 0651, New Zealand). С одной стороны, не очень хорошо, а с другой, к этому времени основной патент давно уже закончился у компании, которая первая вывела на рынок изотретиноин, поэтому спонсирование не принесет какую-то исключительную прибыль данной фирме. К этому времени уже много фармкомпаний выпускают данный препарат.
Вводные: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование с параллельными группами. Изучалось применение капсул изотретиноина 5 мг (один раз в день) для лечения угревой сыпи лёгкой степени у 45 взрослых. Пациенты мужского и женского пола (более 80 % участников в обеих группах были женщинами европейского происхождения) в возрасте от 25 до 55 лет с угревой сыпью лёгкой степени были набраны в трёх частных дерматологических клиниках в Новой Зеландии.
Дизайн: пациенты были случайным образом распределены в группы, получавшие либо изотретиноин в течение 32 недель (группа 1), либо плацебо в течение первых 16 недель, а затем изотретиноин в открытом режиме в течение 16 недель (группа 2). Затем обе группы наблюдались без лечения в течение ещё 10 недель для определения частоты и скорости ранних рецидивов (если таковые имели место). Участникам было рекомендовано принимать суточную дозу утром во время завтрака или сразу после него.
Оценивали: пациентов осматривали в начале исследования, затем четыре раза в неделю до 36-й недели, а затем в последний раз на 42-й неделе. При каждом посещении проводились следующие оценки: количество поражений угревой сыпи на лице; оценка эритемы лица по шкале 0–3; самооценка тяжести угревой сыпи с использованием линейной визуальной шкалы, дерматологический индекс качества жизни (DLQI) (опросник в дерматологии, предназначенный для измерения влияния кожных заболеваний на качество жизни пациентов.), оценка безопасности.
Результаты: отличия были, и они были статистически значимыми, что очень важно! В группе, где сразу принимали изотретиноин, терапевтически значимый эффект был виден уже на 4-й неделе (количество высыпаний значимо уменьшилось по сравнению с ситуацией до начала терапии). Кол-во высыпаний продолжало снижаться в течение 32 недель лечения [количество высыпаний акне: 11,3 ± 8,1 (исходный уровень), 3,6 ± 5,5 (16-я неделя), 1,3 ± 3,1 (32-я неделя), P < 0,0001]. А вот в группе, где препарат начали давать только после 16-й недели, такой же эффект был только на 20-й неделе (видно на графике, см. изображение №7) [количество высыпаний акне: 9,0 ± 6,8 (исходный уровень), 7,2 ± 6,0 (16-я неделя), 2,0 ± 1,0 (32-я неделя)].
Соответственно, группа с изотретиноином на 16-й неделе показала значимое различие по сравнению с группой плацебо (3,6 против 7,2 угревых высыпаний, P < 0,0001). На 42-й неделе, после 10 недель перерыва в лечении, в обеих группах количество очагов акне продолжало снижаться по сравнению с исходным уровнем (P < 0,0001 для группы 1, P = 0,007 для группы 2).
Были различия и по DLQI: анализ DLQI выявил значимые различия между группами лечения на 16-й неделе (P < 0,0001), однако не было никакой разницы между группами лечения к 32-й неделе (P = 0,08) или 42-й неделе (P = 0,10). Тем не менее, DLQI был значительно снижен на 32-й и 42-й неделях по сравнению с исходным уровнем в обеих группах.
Выводы: изотретиноин в дозировке 5 мг в день эффективен для уменьшения количества высыпаний при акне и улучшения качества жизни пациентов с дерматологическими заболеваниями при минимальном количестве побочных эффектов.
Единственное, что лечили легкую степень акне, которую обычно не лечат реальными ретиноидами, хотелось бы оценку тяжелых форм.
Заключение
💊 Изотретиноин или 13-цис-ретиноевая кислота является производным витамина А. Именно его оральное применение (через ЖКТ) декларируется как единственное средство при тяжелой и не поддающейся другим способам лечения форме акне (acne vularis). Изотретиноин воздействует на все четыре основных патогенных процесса при угревой сыпи. Несмотря на свое чудо-действие, до сих пор до конца неизвестен его основной механизм влияния на конкретные мишени внутри организма, хотя исследований на этот счет довольно много.
❗️ Препарат имеет множество ограничений, побочных эффектов (ПЭ). Ряд ПЭ хорошо изучены и знакомы врачам. Однако в литературе присутствуют данные некоторых довольно пугающих эффектов, как, например, апоптоз клеток гиппокампа, снижение овариального резерва, доведение до суицида, повышение риска депрессии, проблемы со зрением, проблемы с ЖКТ. Часть таких эффектов необратимы, многие прекращаются после окончания курса. Несмотря на редкость некоторых влияний, это повод серьезно задуматься, а стоит ли вообще принимать препарат и может ли это больше навредить, чем помочь?
💰Помимо побочек, само лекарство довольно дорогое. При этом курс может длиться довольно долго (в среднем около 6 месяцев или чуть больше, зависит от массы тела). Кроме основного препарата, необходимо будет закупать средства для минимизации сухости слизистых и кожи, ежемесячно сдавать кровь для отслеживания ряда показателей и нагрузку на печень, а также важно не просто пить таблетки, а еще и подбирать уходовую косметику для кожи.
🚫👶🏻 Самое главное, препарат АБСОЛЮТНО ПРОТИВОПОКАЗАН ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ! По мужчинам в этом плане тоже вопросики. Ну и после окончания курса тоже не стоит заводить детей сразу, желательно подождать время, пока препарат будет выведен из организма. В среднем врачи рекомендуют не ранее, чем через три месяца, но я бы посоветовала подождать не меньше года, а то и года три, если возможно.
🚫☀️ НЕЛЬЗЯ ЗАГОРАТЬ, НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ ПОСЕЩАТЬ БАНИ, чувствительность кожи во время приема препарата сильно повышается, поэтому ограничений тут тоже довольно много. Ну и, конечно, ежедневный прием таблеток, о которых нужно обязательно помнить.
📑 Клинические данные ввергают ученых в сомнения по поводу эффективности изотретиноина. Крупный мета-анализ Кокрейновского сообщества внес много ясности, почему такая ситуация: исследований много, но все поставлены слишком по-разному, поэтому сложно делать выводы, кроме того, многие РКИ не очень хорошего качества и за столько лет очень мало исследований с плацебо! Ну слишком мало! Несмотря на то, что этот мета-анализ был сделан по исследованиям до 2017 года, после данной отметки ничего существенно не поменялось. Последнее РКИ с плацебо показало очень хорошую статистическую значимость для группы с ретиноидом, правда, только на акне с легкой степенью тяжести.
Дополнительно: присутствует спорность по вопросу, все же вызывает риск депрессии прием изотретиноина и суицида или нет. Крупный мета-анализ также не показал существенных рисков для ЖКТ. Не ясно до конца, стоит ли дополнительно к терапии оральными ретиноидами подвергать пациентов косметическим процедурам с лазером. Вроде как это эффективнее, но, на мой взгляд, излишне. Ретиноиды и так справляются, а воздействие лазером – это больно, это дополнительные траты, ну и дополнительное повреждение на и без того чувствительную кожу.
👨🏼⚕️Но в любом случае нужно быть под наблюдением у врача и сообщать обо всем, что у вас происходит во время курса, чтобы вовремя купировать любое побочное влияние. И тогда все будет в порядке.
Итог: работает ли и стоит ли пить? Да и да, но по назначению врача и под его наблюдением, в качестве последнего средства, если другие методы не помогли. Обязательно следите за зрением во время курса, а также проследите, чтобы Вам назначили косметический уход. Ну и в сотый раз, ПРОТИВОПОКАЗАН ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, поскольку имеется тератогенный эффект. Ретиноидные дети рождаются с тяжелыми дефектами.
Почему-таки работает, ведь по результатам исследования одни сомнения 🤔… Во-первых, официальное одобрение FDA с 1982 года. С тех пор никаких особых нареканий от регулятора в сторону эффективности не было, а прошло уже прилично лет. Во-вторых, количество РКИ все же большое, также много исследований, где, видимо, изотретиноин уже применяется как эталонное средство. В-третьих, эффект, как говорится, «на лицо», поэтому врачи назначают и будут назначать, поскольку результат прекрасно виден. Другое дело, что не все врачи затем следят за пациентами уже постфактум — после приема препарата. Ну и случаи рецидивов — они есть, никто и не скрывает. Приходится обычно пить еще один курс после такого. К сожалению, нет и статистики по детям, которые потом в будущем появляются у пациентов, принимавших оральные ретиноиды (через сколько родились после приема и статус здоровья). К сожалению, никто не следит.
Надо сказать, это тоже не гарантия, что акне больше вообще не будет в вашей жизни… Ретиноиды помогут забыть о тяжелых воспалениях, постакне следах, которые могут не проходить годами, нормализуют работу ваших желез. Но, поскольку триггеры, которые приводят к появлению высыпаний, это обычно какие-то внешние явления (часто пищевые), то после приема препарата воспаления все равно могут появляться. Их будет в разы меньше, они будут проходить намного легче, однако Вам все равно будет необходимо пожизненно пользоваться специальной уходовой косметикой, грамотно подобранной врачом, и специальными местными активами (спец. средствами для кожи лица, которые будут снижать сальность, воспаление, понижать выработку себума, выравнивать тон и т. д.).
Научному сообществу всё же бы хотелось бы получить несколько крупномасштабных РКИ, ну или хотя бы одно, где будет сравнение с плацебо. Оно вполне бы могло поставить жирную точку в вопросе об уровне фармакологической эффективности. Однако даже знаний, которые есть сейчас, достаточно, чтобы заключить: это надёжное, но опасное последнее средство против акне. Для людей с тяжелыми случаями данной патологии прием препарата своего стоит.
__________________________________________________________________________________________
Читайте нас в
Telegram: https://t.me/honestpharma
VK: https://vk.com/honestpharma
Поддержать на Boosty: https://boosty.to/honestpharma
__________________________________________________________________________________________
Ссылки ни литературу:
[1] https://www.wikiwand.com/en/articles/Isotretinoin
[2] https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process
[3] https://www.drugs.com/mtm/isotretinoin.html#interactions
[4] https://go.drugbank.com/drugs/DB00982
[5] https://www.drugs.com/mtm/isotretinoin.html#uses
[6] https://www.rlsnet.ru/active-substance/izotretinoin-912?ysclid=mdg6vxewyn26125460#primenenie
[7] https://mediqlab.com/drugs/42bc52c7-53d1-4f56-8ddf-796252746952
[8] https://www.drugs.com/drug-interactions/isotretinoin-index.html
[9] https://mediqlab.com/drugs/42bc52c7-53d1-4f56-8ddf-796252746952
[10] https://www.drugs.com/cons/isotretinoin.html#warnings
[11] https://www.wikiwand.com/en/articles/Isotretinoin#Depression_and_suicidality
[12] https://mediqlab.com/drugs/42bc52c7-53d1-4f56-8ddf-796252746952
[13] https://www.drugs.com/cons/isotretinoin.html#warnings
[14] https://www.wikiwand.com/en/articles/Isotretinoin#Depression_and_suicidality
[15] https://www.rlsnet.ru/active-substance/izotretinoin-912?ysclid=mdg6vxewyn26125460#primenenie
[16] Morales-Cardona, C.A., Sánchez-Vanegas, G., 2013. Acne Relapse Rate and Predictors of Relapse Following Treatment with Oral Isotretinoin. Actas Dermo-Sifiliográficas (English Edition) 104, 61–66. https://doi.org/10.1016/j.adengl.2012.05.021
[17] https://irp.nih.gov/catalyst/30/1/from-the-annals-of-nih-history
[18] Zhang, P., Tian, L., Bao, J., Li, S., Li, A., Wen, Y., Wang, J., Jie, Y., 2022. Isotretinoin Impairs the Secretory Function of Meibomian Gland Via the PPARγ Signaling Pathway. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 63, 29. https://doi.org/10.1167/iovs.63.3.29
[19] Önder, S., Çırakoğlu, A., Nalbant, İ., Benli, E., Yüce, A., Hancı, H., Baş, O., Ozturk, M., 2021. Does isotretinoin affect spermatogenesis? a rat study. Egyptian Journal of Dermatology and Venereology 41, 75–82. https://doi.org/10.4103/ejdv.ejdv_20_20
[20] Khalil, A., Daradkeh, M., Alrabie, A., Abo Siam, H., 2024. Assessment of the In Vivo Reprotoxicity of Isotretinoin in Sprague-DawleyMale Rat. CDDT 21, e160823219865. https://doi.org/10.2174/1570163820666230816155855
[21] Al‐Shahed, F.A.N., Shoeb, H.H., El‐Shawwa, M.M., 2022. Effect of isotretinoin (Netlook) on the testis of adult male albino rats and the role of omega 3 supplementation: A histological and biochemical study. J Cellular Molecular Medi 26, 5213–5221. https://doi.org/10.1111/jcmm.17546
[22] Melnik, B.C., 2023. Acne Transcriptomics: Fundamentals of Acne Pathogenesis and Isotretinoin Treatment. Cells 12, 2600. https://doi.org/10.3390/cells12222600
[23] Costa, C.S., Bagatin, E., Martimbianco, A.L.C., Da Silva, E.M., Lúcio, M.M., Magin, P., Riera, R., 2018. Oral isotretinoin for acne. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009435.pub2
[24] Kapała, J., Lewandowska, J., Placek, W., Owczarczyk-Saczonek, A., 2022. Adverse Events in Isotretinoin Therapy: A Single-Arm Meta-Analysis. IJERPH 19, 6463. https://doi.org/10.3390/ijerph19116463
[25] Hazarika, N., Yadav, P., Bagri, M., Chandrasekaran, D., Bhatia, R., 2024. Oral isotretinoin with desloratadine compared with oral isotretinoin alone in the treatment of moderate to severe acne: a randomized, assessor‐blinded study. Int J Dermatology 63, 929–935. https://doi.org/10.1111/ijd.17129
[26] El-Ghareeb, M.I., Kandeel, A.H., Khayrullah, N.M., 2025. Efficacy and safety of combined oral isotretinoin and desloratadine vs. isotretinoin alone in acne vulgaris: a comparative study. Arch Dermatol Res 317, 689. https://doi.org/10.1007/s00403-025-04145-7
[27] He, S., Wang, Y., Wang, J., Tang, L., Yang, L., Ye, F., 2025. Isotretinoin Combined Laser/Light‐Based Treatments Versus Isotretinoin Alone for the Treatment of Acne Vulgaris: A Meta‐Analysis. J of Cosmetic Dermatology 24, e16639. https://doi.org/10.1111/jocd.16639
[28] Rajar, U.D.M.; Mashhood, A.A.; Fahim, A.; Kazi, N.; Hanif, M. Comparing the Effects of Isotretinoin 20 Mg versus Azithromycin 500 Mg in the Management of Acne Vulgaris: A Randomized Clinical Trial. Int J Dermatology 2023, 62, 1082–1087, doi:10.1111/ijd.16615.
[29] Yu, CL., Chou, PY., Liang, CS. et al. Isotretinoin Exposure and Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis. Am J Clin Dermatol 24, 721–730 (2023). https://doi.org/10.1007/s40257-023-00765-9
[30] Lamberg, O.; Strome, A.; Jones, F.; Mleczek, J.; Jarocki, A.; Troost, J.P.; Helfrich, Y. Ocular Side Effects of Systemic Isotretinoin – a Systematic Review and Summary of Case Reports. Journal of Dermatological Treatment 2023, 34, 2213364, doi:10.1080/09546634.2023.2213364.
[31] Al Muqarrab, F.; Almohssen, A. Low‐dose Oral Isotretinoin for the Treatment of Adult Patients with Mild‐to‐moderate Acne Vulgaris: Systematic Review and Meta‐analysis. Dermatologic Therapy 2022, 35, doi:10.1111/dth.15311.
[32] Li, C.; Chen, J.; Wang, W.; Ai, M.; Zhang, Q.; Kuang, L. Use of Isotretinoin and Risk of Depression in Patients with Acne: A Systematic Review and Meta-Analysis. BMJ Open 2019, 9, e021549, doi:10.1136/bmjopen-2018-021549.
[33] Mavranezouli, I.; Daly, C.H.; Welton, N.J.; Deshpande, S.; Berg, L.; Bromham, N.; Arnold, S.; Phillippo, D.M.; Wilcock, J.; Xu, J.; et al. A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Topical Pharmacological, Oral Pharmacological, Physical and Combined Treatments for Acne Vulgaris. British Journal of Dermatology 2022, 187, 639–649, doi:10.1111/bjd.21739.
[33] Rademaker, M.; Wishart, J.M.; Birchall, N.M. Isotretinoin 5 Mg Daily for Low‐grade Adult Acne Vulgaris – a Placebo‐controlled, Randomized Double‐blind Study. Acad Dermatol Venereol 2014, 28, 747–754, doi:10.1111/jdv.12170.