Гремит парацетамол на весь мир. Правило "черный пиар-тоже пиар"– тут не работает.
Как заметил А Водовозов, у администрации США правильная подача с точки зрения "продать успех": вот вам причина социально значимого недуга (парацетамол), а вот вам сразу и лекарство (лейковорин), чтобы недуг вылечить. Причем не просто лекарство, а какое то волшебство: "оно не навредит".
Я сразу скажу, я категорически против такой подачи данной информации, ни в каком виде не поддерживаю ни первую ни вторую часть, что бы вы не прочитали ниже. почему пишу это? потому что постараюсь быть максимально объективна на предмет " панацеи", что нам представили.
Итак, лейковорин, что это?
Это никакое не новое лекарство, известно и открыта молекула с 40-х годов, со своей определенной функцией. Но начну я немножко с боку.
У нас есть такой редкий синдром, как церебральная фолатная недостаточность. Проявляется она тяжелыми нейропсихиатрическими симптомами, и ассоциирована с низким уровнем 5-метилгидрофолата (5MTHF) в спинномозговой жидкости, активного метаболита фолиевой кислоты. По русски- фолиевая кислота НЕ поступает в мозги, при этом в крови ее достаточно и метаболизм ее нигде больше, кроме центральной нервной системы, не нарушен. Проявляется этот синдром как раз в 4-6 месяцев ребенка. После 3 лет начинает развиваться слепота из за атрофии зрительного нерва.
Как метилгидрофолат попадает в мозг? через барьер, для этого он должен присоединиться к рецептору (рецептор фолата-α, ген FOL1) на поверхности клетки, что составляет барьер, пройти через клетку и выйти с другой стороны. Так вот эта система не работает у таких пациентов, а точнее, у них в крови плавают блокирующие этот рецептор аутоантитела. И если их накормить большим количеством фолиновой кислоты (лейковорин) или 5MTHF– эти дети улучшаются. При этом у некоторых детей была выраженная симптоматика аутизма, и они тоже улучшили свои коммуникативные и неврологические навыки. Болезнь редкая, центральная фолатная недостаточность, пациентов таких очень мало, у части этих пациентов есть РАС, и фолиевая кислота их "улучшает", если лечение начато рано. Почитать можно тут или тут или где-нибудь еще.
Так вот идея некоторых исследовательских команд, что одна из (будем очень корректными) причин РАС– это наличие аутоантител к рецептору фолата-α и проблема с наличием фолиевой кислоты в центральной нервной системе.
Именно на этом основании администрация и кто там еще США советуют лейковорин для лечения РАС, чтобы доставить фолиевую кислоту в мозги, которой там как бы нет у детей с РАС.
Первый вопрос, который встает– кто нибудь исследовал распространенность блокирующих аутоантител к рецептору фолата-α у детей с РАС? И вообще распространенность центрального фолатного дефицита у детей с РАС?
И вы знаете да, исследовал.
Есть дети РАС, у которых преобладает центральная фолатная недостаточность с наличием блокирующих антител к рецептору фолата. Таких детей из общей массы РАС– около 40%– именно такую цифру нашли исследователи из Арканзаса, кто занимаются этой проблемой, Доктора Rossignol DA и Frye RE. Цифра в 40% получена в метаанализе после исследования 4 работ опубликованных по проблеме, выборка 172 человека с РАС. Это конечно никакое не популяционное исследование, и оно хренового качества (влияние гетерогенности зашкаливает, больше 90), но это однозначно повод поисследовать глубже и посмотреть распространенность в разных странах, на разных когортах. Даже если там вылезет 10%– это стоит нашего внимания. Да, из этих детей с РАС и ЦФД у 70% антитела к рецептору фолата. Опять же по очень хреновым данным, нужны более надежные данные.
Далее естественно, доктора дают детям лейковорин в высоких дозах (но 5MTHF тоже справится с задачей) и часть детей, у кого аутоантитела,– улучшаются симптоматически: и неврологически и коммуникативно. Есть даже двойные слепые пару штук, очень посредственного качества.
Например, вот: 48 человек, никаких поправок на множественные сравнения, значимые различия в исходных показателях вербальной коммуникации у FRAA-негативных участников, антитела были обнаружены у 50 и 70% согласно рукавам исследования, ни слова о том, как проводилась рандомизация (стратификация? группы совершенно не равномерны по признакам) и сокрытие распределения нам не говорят и много чего еще. Да, в исследование брали всех с РАС с расстроенной речью. Но я видела и похуже, потому доходим до результата и видим, что использовались валидированные шкалы, но РАЗНЫЕ, а результат общий. ВОобще вся процедура использования шкал для оценки коммуникации- откровенно мутная и источник систематических ошибок. Результат-- улучшение на 5,7 баллов в коммуникативных навыках- его клиническая значимость сомнительна в данном варианте. Но тем не менее в группе лейковорина родители отмечают значимое улучшение по всем опросникам и все стат значимо, но с учетом отсутствия поправок.
Другие исследования на тему примерно такие же. Вот тут 141 ребенок с рас и мультивитамины. Тут конечно все улучшилось, но нам не особо интересна смесь веществ, что там реально подействовало- непонятно. Следующее рки двойное слепое- это 19 детей. Проблемы с ослеплением (проблемы с капсулами), ADOS не предназначен для измерения изменений в ответ на лечение, это диагностическая шкала, нет коррекции на множественные сравнения, не те стат тесты, при этом FRAA измеряли, но не использовали для рандомизации, не дали проценты FRAA в каждой группе, а потом заявили, что эффект от FRAA и не зависел, тогда это просто напросто противоречит самой идее лечения лейковорином детей без мутаций в гене FOL1. Тут просто слишком мало детей. Если полагаться на 60% распространенность антител в популяции РАС, среди 19 детей, всего лишь 11 с антителами, это недомощность. Вот еще одно 55 человек, лечение как адьювантная терапия. Деление на FRAA не было, просто всех лечили или нет Все тоже самое.
Тут нужно отметить, есть даже 2 метаанализа на тему вот и вот. Оба на тех же слабых исследованиях, не буду уже обсуждать, ибо оно все как выше.
И чего?
ДА, возможно, ВОЗМОЖНО, часть детей РАС имеют центральный дефицит фолатов (это значит в крови все ок с фолатами, а вот в цереброспинальной жидкости не ок), потому что есть блокирующие аутоантитела к рецептору фолатов. (НЕ мутации, именно аутоантитела). Последствия этого дефицита пересекаются с некоторой симптоматикой РАС, и эти пациенты могут действительно в теории получить профит от приема лейковорина или 5MTHF. Это все теория– нужны реальный цифры распространенности аутоантител в популяции РАС (желательно еще и спинномозговую пункцию, но это слишком сложно с детьми) и далее нормальной мощности и методологии РКИ на конкретной выборке пациентов с использованием и лейковорина и 5MTHF и плацебо.
Обещать, что лейковорин поможет и представлять его как панацею при имеющихся данных – крайне безответственно.
Хочу сказать еще вот что: большинство исследований на тему- от компании двух исследователей, упомянутых выше. У Россиньола вообще свой супер красочный сайт про аутизм (я чуть на него не купилась). Практически ВСЕ их исследования на тему опубликованы в одном и том же журнале, конечно это дом mdpi, который мы все не любим, с плохим ревью. Но если бы это был любой другой дом– замечание было бы тоже самое. Невозможно все публиковать в одном и том же журнале (особенно при палитре журналов по этой теме, даже "нейчер" бы взял хорошее рки по такой теме, зачем пихать все в один)–– ну не бывает такого, если только там не прикормлено место. Ну, вы можете сами погуглить. и что за журнал и сколько там у них публикаций.
Почему в России кому-нибудь не защититься по теме "распространенность FRAA в популяции РАС России"? а может я просто не дочитала литературу и уже защитились?
Исследуйте, доктора-ученые в рамках КИ! ведь это действительно вообще не сложно, набрать кровь на FRAA в когорте РАС и посмотреть распространенность и тип аутоантител ( они там разных функций).
комментарии в телеграме @immunobee1 Если есть дополнения- туда же, в комментарии.