Доказательная медицина является краеугольным камнем в сфере охраны репродуктивного здоровья, обеспечивая основу для таких вмешательств, как протоколы стимуляции яичников, методики заморозки эмбрионов и стратегии сохранения фертильности. ДМ требует, чтобы решения по лечению основывались на наилучших доступных доказательствах. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и систематические обзоры считаются золотым стандартом для получения надежных клинических доказательств благодаря их способности устанавливать причинно-следственную связь посредством рандомизации и слепого исследования. Однако их часто ограниченная обобщаемость, высокая стоимость и этические ограничения подчеркивают необходимость дополнительных методологий. Доказательства, полученные в реальных условиях (RWE), данные реальной клинической практики (RWD), такие как электронные медицинские карты и реестры вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), могут предложить практический подход к преодолению разрыва между контролируемыми исследовательскими средами и повседневной клинической практикой.
Real-World Evidence (RWE) в медицине — это аналитические выводы, полученные на основе данных реальной клинической практики (Real-World Data, RWD). В отличие от традиционных клинических исследований, RWE анализирует, как терапии работают у разных групп пациентов в повседневной практике, а не в идеализированных условиях испытаний.
Real-World Data (RWD) — это данные, собранные вне контролируемых клинических исследований. Их источниками служат:
- Электронные медицинские карты,
- Регистры пациентов (например, онкологические или редких заболеваний),
- Данные страховых компаний,
- Информация с носимых-устройств (умные часы, глюкометры),
- Опросы пациентов и социальные медиа.
В частности, для редких, но клинически значимых результатов в отдельных подгруппах пациентов, RWE может предоставить бесценные оценки эффективности лечения, частоту нежелательных явлений и специфических рисков. Однако создание и применение RWE сопряжено с трудностями, включая свойственные им систематические ошибки, низкое качество данных, гетерогенность и трудности в установлении причинно-следственной связи.
В данной статье рассматриваются сильные стороны и ограничения RWE в репродуктивной медицине, с акцентом на ее интеграцию с традиционными РКИ для улучшения лечения и результатов.
Также будет освещена структура TTE.
Target trial emulation (TTE) — это наблюдательный квазиэкспериментальный дизайн исследования, который имитирует структуру рандомизированного контролируемого испытания (РКИ) с помощью большого набора наблюдательных данных. Суть TTE: «целевой тест» — это гипотетический РКИ, который в идеале должен был бы ответить на исследовательский вопрос. TTE позволяет решать задачи, которые по этическим или логистическим причинам нельзя легко изучить в РКИ.
Место RWЕ в репродуктивной медицине
RWE остается в значительной степени неизученной в репродуктивной медицине, за исключением описательного анализа методов лечения и непосредственных результатов, накопленных в регистрах ВРТ. Это в первую очередь связано с уникальными проблемами этой области, прежде всего, с неполным сбором данных и неполным наблюдением пациентов специалистами по ВРТ после ранних сроков беременности, что приводит к фрагментарности источников данных (например, разделение клиник по лечению бесплодия от специалистов дородовой и акушерской помощи). Кроме того, эта область охватывает разнообразный спектр вмешательств, методик и клинических подходов, применяемых в различные сроки и циклы лечения. Социально-экономические факторы, такие как государственное возмещение расходов на ВРТ, еще больше усложняют ситуацию и, вероятно, являются основными факторами, влияющими на выбор лечения, схемы лечения и приверженность к нему. Несмотря на проблемы, простое применение RWD уже стало незаменимым. Отчеты регистров, использующие стандартные данные о результатах лечения, остаются наиболее важным источником для оценки общей эффективности лечения, а также оценку по таким категориям, как возраст матери или ранжированные циклы лечения. Однако этот подход сопряжен с определенными проблемами. Эти данные являются неотъемлемой частью повседневного консультирования пациентов. На основе этих данных были разработаны многофакторные регрессионные модели для прогнозирования вероятности живорождения за цикл или в совокупности за несколько попыток. Эти модели работают, как показали валидационные и калибровочные исследования.
Сила RWE при объединении нескольких источников данных
Исследовательская инициатива Комитета по скандинавским вспомогательным репродуктивным технологиям и безопасности (CoNARTaS), реализуемая Данией, Финляндией, Норвегией и Швецией, является еще одним положительным примером, фокусирующимся на исходах для здоровья детей, зачатых с помощью ВРТ (https://www.conartas.com/).
CoNARTaS связывает комплексные скандинавские регистры здравоохранения для масштабных исследований исходов ВРТ, интегрируя данные из медицинских регистров рождений, регистров лечения ВРТ, национальных регистров пациентов, регистров причин смерти и онкологических заболеваний, баз данных фармацевтических рецептов, социально-экономических регистров, неонатальных и педиатрических регистров качества и специализированных баз данных исследований.
Например, исследования CoNARTaS показали, что дети, рожденные после переноса замороженных-размороженных эмбрионов, имеют более высокую массу тела при рождении и более низкий риск преждевременных родов по сравнению с детьми, рожденными после переноса свежих эмбрионов, а перенос бластоцисты связан с изменением неонатальных исходов, таких как более высокая масса тела при рождении и снижение риска преждевременных родов по сравнению с переносом эмбрионов на стадии дробления. Кроме того, беременности, полученные с помощью ВРТ, связаны с более высоким риском гипертензивных расстройств у матерей, в то время как тенденции с течением времени не указывают на значительное увеличение врожденных пороков развития у детей, зачатых с помощью ВРТ, что, вероятно, отражает безопасность процедуры.
Хотя данные крупномасштабных регистров предоставляют ценную информацию, сами по себе RWE вряд ли заменят строгую оценку, предлагаемую РКИ при решении вопросов причинно-следственной связи или сравнительной эффективности вмешательств. RWD не обладают контролируемой средой РКИ, что делает их подверженными как известным (но часто недооцениваемым), так и неизвестным вмешивающимся факторам, таким как различные характеристики пациентов, различия в клинической практике и эффективности центров, а также социально-экономические влияния.
Например, хотя RWE собирает данные из различных групп населения, включая тех, которые часто исключаются из РКИ, ему часто не хватает стандартизации сбора данных, включения критических факторов в наборы данных и точной интерпретации наблюдаемых ассоциаций. Эти ограничения могут существенно снизить воспроизводимость и надежность результатов RWD. Очевидно, что RWE не может использоваться в качестве основного метода оценки новых фармакологических методов лечения или дополнительных вмешательств. В отличие от РКИ, которые оценивают вмешательства в строго контролируемых условиях в сравнении с плацебо или активным компаратором, RWE не может окончательно установить эффективность или безопасность из-за потенциальных смещений и отсутствия рандомизации. Соответственно, контекстуальные данные, предлагаемые RWE о вмешательствах, дополняют, а не заменяют строгую оценку РКИ.
Следует отметить, что соответствие по PSM (Propensity Score Matching статистический метод, который позволяет корректно сравнивать группы, уменьшая или полностью устраняя систематические различия между ними. Используется в обсервационных исследованиях, где провести честный рандомизированный эксперимент невозможно, часто проводимое в контексте оценок регистра ВРТ) может корректировать только наблюдаемые ковариаты. Неизмеренные или ненадежно измеренные важные факторы, влияющие на результаты, все еще могут быть источником значительного смещения результатов.
Риск ложных результатов RWE
Большие наборы наблюдательных данных представляют значительный риск возникновения ложных ассоциаций из-за исключительной мощности данных и потенциальных анализов, что увеличивает вероятность ошибок I типа (ложноположительных результатов). Множественность в проверке усугубляет эту проблему, когда несколько гипотез проверяются одновременно, часто постфактум, без соответствующих корректировок, что увеличивает вероятность выявления значимых результатов чисто случайно. Кроме того, генерация гипотез на основе данных, когда разведочный анализ используется для определения, а не для проверки гипотез, рискует сделать выводы, основанные на случайных закономерностях, а не на подлинных причинно-следственных связях. В медицине выявление причинно-следственных связей в наблюдательных данных имеет первостепенное значение для определения того, приводит ли конкретное лечение к желаемому результату. Крайне важно различать ассоциацию и причинно-следственную связь: ассоциация отражает ненаправленную связь между переменными, в то время как причинно-следственная связь указывает на прямое влияние одной переменной на другую. Существует обширная литература по дизайнам исследований и аналитическим методам вывода причинно-следственных связей из данных наблюдений, что подчеркивает важность предварительного планирования анализа и выдвижения гипотез. Краеугольным камнем надлежащей эпидемиологической практики является опора на тщательно сформулированные, априорные соображения о причинно-следственных связях, избегая опоры на постфактумные подходы, основанные на данных. Такие инструменты, как направленные ациклические графы, могут играть ключевую роль в этом процессе, моделируя постулируемые причинно-следственные предположения и направляя аналитическую стратегию для обеспечения более надежных и внешне валидных результатов.
Как RWE может дополнить идеи РКИ?
В фармаконадзоре использование регулярно собираемых данных о состоянии здоровья пациента или оказании медицинской помощи из различных источников, помимо традиционных клинических испытаний, долгое время было основой. Напротив, РКИ в области ВРТ обычно проводятся в очень ограниченных условиях и в ограниченные сроки (один цикл лечения и связанные с ним непосредственные результаты); таким образом, RWE может быть полезен для устранения ряда наиболее критических пробелов.
Например: кумулятивные показатели успеха за несколько циклов лечения или определенный период времени (включая естественное зачатие) могут быть оценены с помощью RWE, что обеспечивает более полную и реалистичную картину эффективности различных видов ВРТ. Такие анализы могут включать смену партнера женщинами, смену лечения с аутологичного на гетерологичное или смену центра или даже страны парами. Если уникальные идентификаторы пациентов недоступны, можно использовать безопасное криптографическое хеширование идентифицирующей информации для создания межцентрового или даже межстранового идентификатора. RWD может отслеживать результаты лечения матери и ребенка в течение длительных периодов, проливая свет на потенциальные риски (или преимущества) позднего проявления, связанные с вмешательствами ВРТ. RWD может помочь в отслеживании редких исходов, таких как врожденные аномалии или долгосрочные эпигенетические эффекты, тогда как РКИ всегда будут недостаточно мощными для этой цели. Социально-экономические факторы, вероятно, связаны с приверженностью лечению, периодами прокрастинации и началом лечения ВРТ. Аналогичным образом, факторы образа жизни, от диеты до спорта, могут быть проверены на предмет связи с результатами лечения.
Эмуляция целевого испытания (ТТЕ - Target trial emulation)
Недавно Хернан и Робинс предложили схему TTE для предоставления формальной структуры для оценки причинно-следственных эффектов лечения на основе данных наблюдений. Этот подход использует данные из наблюдательных источников, таких как регистры лечения, имитируя протокол и аналитическую структуру РКИ. Метод направлен на снижение смещения и запутывания путем структурирования анализа наблюдений максимально близко к идеальным условиям РКИ.
Как можно применить эту схему к области ВРТ?
Рассмотрим гипотетическое исследование, изучающее эффективность ЭКО в сравнении с выжидательной тактикой в случаях идиопатического бесплодия. В наборе данных, связывающем несколько источников первичной, вторичной и третичной медицинской помощи, можно было бы идентифицировать пары с идиопатическим бесплодием и определенными критериями включения (например, нормальным количеством сперматозоидов, проходимыми маточными трубами, регулярными менструальными циклами), диагностированными в течение определенного периода времени и без предшествующего лечения ВРТ. «Нулевой момент времени» будет обозначать начало наблюдения, в этот момент пациенты, получающие лечение, начинают ЭКО, в то время как пациенты, не получающие лечение, продолжают попытки зачать ребенка естественным путем. Необходимо определить последовательный период наблюдения, и, что особенно важно, план анализа должен учитывать смену лечения и зависимое цензурирование. Последнее требует моделирования вероятности получения ЭКО в каждой временной точке с учетом исходных и изменяющихся во времени ковариатов, а также вероятности продолжения участия в исследовании без выхода из него с учетом таких переменных, как изменения в плане лечения или семейное положение. Можно использовать временную шкалу «время-событие» для исхода беременности, завершившейся рождением живого ребенка в течение исследуемого периода, используя коэффициенты риска в качестве основной метрики для учета переключения лечения и зависимого цензурирования. Но есть сомнения относительно широкой доступности достаточно качественных наборов данных для целей ТТЕ в обозримом будущем для ВРТ и не осведомлен о каких-либо исследованиях ТТЕ в области ВРТ, за исключением одного исследования, сравнивающего три цикла внутриматочной инсеминации (ВМИ) с одним циклом ЭКО, с использованием данных о страховых случаях 29 021 женщины в США. Более того, беглый поиск литературы в Medline по другим медицинским дисциплинам выявляет сопоставимое количество методологических обзоров по TTE с фактически проведенными исследованиями, что позволяет предположить, что практическое применение этой методики на сегодняшний день остается ограниченным.
Как TTE может дополнить данные РКИ?
Недавно опубликованное исследование TTE, проведенное Чиу и соавторами, является прекрасным примером эффективного использования RWD. В этом исследовании сравнивалась эффективность и безопасность одного цикла ЭКО немедленно, без дополнительных циклов ЭКО или ВМИ в течение следующих 4 месяцев, с одним циклом ВМИ немедленно, с двумя дополнительными последовательными циклами ВМИ в течение следующих 4 месяцев, если беременность не наступала, с использованием административных данных о претензиях по здравоохранению за 7-летний период (2013-2020). В исследовании участвовали женщины в возрасте 18-45 лет с «бесплодием», без ВМИ или ЭКО в течение предыдущих 12 месяцев, постоянно 12-месячно участвующие в плане медицинского страхования MarketScan и страховым покрытием процедур ВМИ и ЭКО. Для TTE предполагается, что в условиях обычной медицинской помощи женщины случайным образом распределяются по группам в соответствии с уровнями базовых ковариат: возраст, календарный год цикла, диагноз бесплодия, синдром поликистозных яичников, избыточный вес или ожирение, и регион проживания. Параметрами исхода были беременность, живорождение и исходы безопасности матери и новорожденного, такие как гестационный диабет, преэклампсия, гестационная гипертензия, многоплодные роды, врожденные пороки развития, преждевременные роды, малый или большой для гестационного возраста размер плода и поступление в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Последующее наблюдение («время ноль») начиналось с момента назначения стратегии и заканчивалось живорождением, 14 месяцев спустя, потерей права на страхование или 1 октября 2015 года, в зависимости от того, что наступило раньше. Потеря для последующего наблюдения контролировалась с помощью оценки Каплана-Майера. Зависимое цензурирование (например, женщины с худшим прогнозом, выбывающие раньше) было обрабатывались путем корректировки условных вероятностей (например, для неблагоприятных событий во беременности, вероятность беременности x вероятность осложнений во беременности была скорректирована с учетом исходных ковариатов, таких как возраст). Были проведены как анализ по намерению лечить, так и анализ по протоколу, последний с цензурированием субъектов, которые отклонились от протокола. Однако подход по намерению лечить также учитывает очень частое явление в практике ВРТ, а именно изменение первоначального плана лечения. Для неблагоприятных событий Чиу и соавторы могли использовать ранее установленные, полностью опубликованные алгоритмы, прошедшие валидацию в этой базе данных. В анализе по протоколу, вероятность живорождения для трех циклов ВМИ (26,3%) и одного цикла ЭКО (27,4%) была аналогичной, но ЭКО было связано с более высоким риском многоплодной беременности, преждевременных родов и госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных, с абсолютной разницей в риске 4,3%, 3,4% и 1,5% соответственно. У женщин в возрасте старше 40 лет один цикл ЭКО был связан с более высокой вероятностью живорождения, чем три цикла ВМИ. В анализе «intention-to-treat» вероятность живорождения была выше среди инициаторов ЭКО (41,5%) по сравнению с инициаторами ВМИ (28,4%), при этом живорождение было в основном результатом назначенных лекарств и одного дополнительного цикла ЭКО, проведенного в течение периода исследования у части пар. Таким образом, эти результаты не только подтверждают предшествующие данные о результатах тщательных исследований, но и оценивают эффективность двух стратегий в реальных условиях, где соблюдение лечения является проблемой.
Выводы
Может ли RWE заменить РКИ в ВРТ? Ответ, скорее всего, нет, особенно в случаях, когда соотношение сигнал/шум низкое, что часто бывает в этой области.
Низкое соотношение сигнал/шум в медицине означает, что полезная информация (сигнал) слабая или замаскирована нежелательными помехами (шумом), что делает изображения или данные менее четкими и трудными для интерпретации. Это может привести к ошибкам в диагностике, так как врачу сложнее выделить клинически значимые детали на изображении или в показаниях приборов.)
Соответствующие примеры включают препараты, используемые для стимуляции яичников, поддержки лютеиновой фазы или обычно применяемые дополнительные методы лечения, где ожидаемые различия в результатах относительно невелики. Эти тонкие эффекты сложно обнаружить, даже в строгих РКИ, не говоря уже о вариабельности, присущей RWD.
Будет ли RWE играть важную роль в ВРТ? Ответ: да. Европейское лекарственное агентство в сотрудничестве с Европейской сетью по регулированию лекарственных средств активно разрабатывает рамки для интеграции RWD и RWE наряду с РКИ в процессы принятия регуляторных решений по разработке, регистрации и надзору за лекарственными средствами. Кроме того, ожидается, что предстоящая директива Европейского Союза по тканям введет более строгие требования к последующему наблюдению в практике ВРТ, включая надежные системы бдительности и наблюдения для мониторинга и сообщения о побочных реакциях и событиях, связанных с использованием тканей и клеток. Специалисты в области ВРТ будут обязаны систематически собирать и сообщать данные о результатах лечения, включая долгосрочное наблюдение за пациентами и потомством, для улучшения понимания безопасности и эффективности ВРТ. Поэтому всем заинтересованным сторонам в данной области крайне важно ознакомиться с сильными сторонами и ограничениями RWD и RWE, поскольку эти методологии готовы дополнить традиционные подходы и предоставить ценную информацию об улучшении лечения пациентов и результатов лечения.
#доказательная_медицина_япп
#ВРТ_япп
#РКИ_япп