Коагулопатия у кошек и собак при заболеваниях печени и портосистемных шунтах

Коагулопатия у кошек и собак при заболеваниях печени и портосистемных шунтах

Коагулопатии при заболеваниях печени у кошек и собак

Печень играет ключевую роль в гомеостазе крови: в ней синтезируются практически все факторы свертывания (кроме фактора VIII и фактора фон Виллебранда), антитромботические белки (антикоагулянты) и регуляторы фибринолиза, а также гормон тромбопоэтинmerckvetmanual.com. При тяжелом нарушении печеночной функции резко падает выработка прокоагулянтов (факторов II, V, VII, IX, X и др.) и антикоагулянтов (протеина C, антитромбина III и др.), что приводит к клинически значимой коагулопатииvetmed.msstate.edumerckvetmanual.com. Одновременно при холестазе снижается всасывание витамина K и активация K-зависимых факторов (II, VII, IX, X)merckvetmanual.com. Нарушается и тромбоцитарный гемостаз: печень вырабатывает тромбопоэтин, стимулирующий продукцию тромбоцитов, поэтому при ее дисфункции возможна тромбоцитопения и нарушения первичного гемостазаmerckvetmanual.comvetmed.msstate.edu. Кроме того, воспалительный ответ при гепатопатиях может приводить к активации системы фибринолиза (гиперфибринолизу) и развитию ДВС-синдрома, особенно при массивной некрозии печениpubmed.ncbi.nlm.nih.govmerckvetmanual.com.

Таким образом, при заболеваниях печени возможны как гипокоагуляция (за счёт дефицита факторов свертывания и витамина K), так и относительное гиперкоагулябильное состояние (компенсаторное повышение фибриногенеза и АФР), а при тяжелой фазе – ДВС (рис. ниже). Как отмечено в литературе, классическим признаком острой печеночной недостаточности является выраженная коагулопатия (снижение II, V, VII, IX, X)vetmed.msstate.edu. В то же время у кошек и собак при хронических гепатопатиях коагулопатии «в чистом виде» встречаются реже, за исключением выраженных декомпенсаций, массивного некроза или ДВСvetmed.msstate.edumerckvetmanual.com.

Патогенез коагулопатии при заболеваниях печени

• Снижение синтеза факторов свертывания. Как указано, печень вырабатывает большинство прокоагулянтных факторов. При поражении печени (например, циррозе, хроническом гепатите, атрезии портальных сосудов и др.) падает синтез II, V, VII, IX, X и других факторов, что удлиняет протромбиновое время (PT) и, реже, APTTpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Например, у собак с врожденными портосистемными шунтами (ПШ) было показано низкое содержание факторов II, V, VII, X и повышенное aPTT по сравнению с нормойpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. При полном восстановлении печеночного кровотока после закрытия шунта коагуляция нормализуется, а при сохраненном шунте – остается нарушеннойpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. У кошек с ПШ тоже часто обнаруживаются удлинение PT и APTT, хотя клинические кровотечения нечастыresearch-information.bris.ac.uk.
• Витамин K и холестаз. Прекурсоры витамина K синтезируются кишечной микрофлорой, но для его всасывания необходима желчь. При холестазе (обтурационной желтухе, холангите и др.) нарушается всасывание витамина K и активация K-зависимых факторовmerckvetmanual.com. Печеночные липидоз, холестаз или приём антивитаминных K (родентицидов) приводят к дефициту факторов II, VII, IX, X и развитию коагулопатии с удлинением PT. Отмечено, что у кошек при холестатических синдромах быстрее развивается K-дефицитная коагулопатияmerckvetmanual.com, поэтому всем желтушным животным на прием рекомендуют empiric подкожное введение витамина K независимо от исходных PT/aPTTmerckvetmanual.commerckvetmanual.com.
• Гиперфибринолиз. При массивном повреждении печени уменьшается синтез ингибиторов фибринолиза – тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза (TAFI), α2-антиплазмина и ингибитора тканевого активатора плазминогенаmerckvetmanual.compubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Это ведет к избыточному разложению фибрина и повышению уровня D‑димеров. У собак с хроническим гепатитом по данным тромбоэластографии гиперфибринолиз (LY30 >3%) отмечен примерно в 24% случаев, что ассоциируется с высокой активностью болезни (повышенные АЛТ/АсАТ)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. У кошек с воспалительным поражением печени наиболее часто обнаруживают повышенные D‑димеры и снижение фактора XIIIpubmed.ncbi.nlm.nih.gov – признак активного фибринолиза и «потребительной» коагулопатии. При гиперфибринолизе целесообразно применение антифибринолитических агентов (ε-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота), хотя их опыт у животных с печеночными заболеваниями ограниченmerckvetmanual.com.
• ДВС-синдром (ДВС). При массивной некрозирующей гепатопатии (токсический шок, летальный исход при квасцах, тяжёлые гепатиты) может развиться диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС). Для него характерны одновременно активация свертывания и фибринолиза, что проявляется генерализованным удлинением PT и APTT, колебаниями фибриногена (очень высокие или очень низкие показатели), резким повышением D‑димеров/FDP и снижением антитромбинового потенциалаmerckvetmanual.com. При ДВС в крови появляются шизоциты и потребляются тромбоциты. Если ДВС развивается на фоне заболеваний печени (например, при сепсисе или токсинам), то прогноз очень серьёзныйmerckvetmanual.commerckvetmanual.com.
• Портальная гипертензия и тромбоцитопения. При хронической гепатической патологии с портальной гипертензией (цирроз, портосистемные шунты) тромбоциты могут синтезироваться меньше из-за недостатка тромбопоэтина и «храниться» в увеличенной селезёнке. В результате часто наблюдается умеренная тромбоцитопения. Например, у собак с портосистемным шунтом количество тромбоцитов было значительно ниже нормыpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Тромбоцитопения сама по себе может усугублять кровоточивость, особенно при инвазивных процедурах (при тромбоцитах <30×10^3/мкл риск кровотечения высокийmerckvetmanual.com).
• Другие факторы. Печень синтезирует белки острофазной реакции (включая фибриноген), поэтому при остром воспалении фибриноген может повышаться, маскируя гипокоагуляцию. Также важен баланс между факторами свертывания и естественными антикоагулянтами («перебалансированная гемостаз»), что затрудняет прогноз на основании простого PT/aPTTmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Наконец, некоторые гепатические болезни могут давать тромбообразование (например, портальный тромбоз) или наоборот – некроз сосудов (васкулит при васкулите), способствуя разным типам коагулопатий.

Классификация печеночных заболеваний и их влияние на свертывание

Ниже приведена систематизация основных групп гепатобилиарных патологий у кошек и собак с указанием механизмов коагулопатии и ключевых изменений:

Заболевание и группаПримеры (кошки/собаки)Влияние на свертывание крови и механизмВрожденные сосудистые аномалииПортосистемные шунты (вне/внутрипеченочные)Обход печени; ↓ синтеза факторов (II, VII, IX, X и др.), ↑ aPTTpubmed.ncbi.nlm.nih.gov, часто микросфероцитоз у кошекresearch-information.bris.ac.uk. Кошки с ПШ имеют Ув. PT/aPTT, но редко клинические кровотеченияresearch-information.bris.ac.uk.Приобретённые портосистемные шунтыФиброз/цирроз с портальной гипертензией; тромбоз порт. веныАналогично врожд. ПШ: ↓ факторов свертывания, гипокоагуляция; тромбоцитопения из-за спленомегалии. Часто не сопровождается спонтанными кровотечениями, но повышает риск кровотечений при процедуреresearch-information.bris.ac.uk.Хронический гепатит / циррозХронический гепатит вирусной, иммунной этиологии; цирроз↓ синтеза факторов (↑ PT/aPTT), ↓ AT III/протеина Cpubmed.ncbi.nlm.nih.gov; гиперфибринолиз (↑ D-димер) у части больныхpubmed.ncbi.nlm.nih.gov; возможна тромбоцитопения (спленомегалия). Риск ДВС при обострении.Холестатические заболеванияХолангит, обтурационная желтуха (рубцовый холедохолитиаз), липидоз печени у кошекМеханизм через ↓ абсорбцию и активацию витамина Kmerckvetmanual.com, резкое снижение факторов II, VII, IX, X (↑PT) при полном блоке оттока желчи. Кошки особенно чувствительны (липидоз, EHBO).Нефротоксиновые / токсичные пораженияКсили́т (?xyлiтол), грибы (Amanita), лекарственные (ацетаминофен у кошек, др. гепатотоксины)Острая печёночная некроз: массивный ↓ факторов, часто ДВС-синдром. Описаны случаи ксилитовой интоксикации с печёночной недостаточностью, геморрагиями, тромбоцитопениейpubmed.ncbi.nlm.nih.gov; аманитиновые отравления – быстрый некроз и возможная коагулопатия/ДВСfrontiersin.org.Новообразования печениГепатоцеллюлярная карцинома, гемангиосаркома, лимфома печениЗависит от типа: опухоли замещают ткань и ↓ синтез, могут вызывать локальную ДВС (особенно гемангиосаркома), метастазы могут сопровождаться ДВС.Инфекционные гепатитыЛептоспироз, вирусные гепатиты, хламидиоз и др.Токсико-инфекционная деструкция: коагулопатия за счёт ↓ синтеза и/или ДВС. При лептоспирозе часто развивается ДВС с тяжелым коагулопатическим синдромом.Прочие (метаболические)Гиперплази́я жёлчных ходов, амилоидоз, синдром КушингаАмиоидоз печени и аддисон: незначительно; гиперплазия жёлчных ходов – похожи на холестаз; синдром Кушинга/гиперкортицизм – сложные эффект на гемостаз (↑фибриноген).

Примечание: во всех случаях тяжёлое снижение синтетической функции печени (например, при острой печёночной недостаточности или выраженном циррозе) может проявляться склонностью к кровотечениям вследствие сочетанного дефицита множества факторов свертыванияvetmed.msstate.edu.

Лабораторные показатели коагулопатии при печёночной патологии

• PT (протромбиновое время): один из наиболее чувствительных тестов. Протекает ↑PT при ↓ факторов II, VII, X (впеч. печеночная недостаточность, нехватка витамина K). Критическое удлинение PT (>1,5× нормы) свидетельствует о тяжёлой коагулопатии и ухудшает прогнозmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Например, у кошек с ПШ PT был выше нормы у ~87% животныхresearch-information.bris.ac.uk.
• APTT (активированное ЧСТ): может удлиняться при поражении печёнки, хотя его чувствительность ниже. У собак с хроническим гепатитом обнаруживали статистически значимое удлинение APTTpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. У животных с ПШ APTT тоже выше нормы (68–87% случаев у кошек)research-information.bris.ac.uk.
• Фибриноген: как правило, острофазовый белок, при хронических гепатитах может быть нормальным или ↑. Однако при развитии ДВС и гиперфибринолиза фибриноген снижается (очень низкий уровень – признак утраты гепатоцитами синтетической функции и потребления в ДВС)merckvetmanual.com.
• Тромбоциты: обычно нормальные или слегка сниженные. Значимая тромбоцитопения (<30×10^3/мкл) указывает на выраженную портальную гипертензию/спленомегалию или потребление (ДВС). У собак с ПШ и циррозом среднее число тромбоцитов статистически ниже нормыpubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
• Продукты распада фибрина (D-димеры, FDP): повышаются при гиперфибринолизе или ДВС. У кошек с воспалительными заболеваниями печени D-димеры были повышены в 83% случаевpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. У собак с ДВС обычно обнаруживается резкое повышение D-димеров и FDPmerckvetmanual.com.
• Антитромбин III, Протеин C: эти ингибиторы синтезируются в печени. При хроническом гепатите/циррозе их активность снижается. У собак с ХГ+циррозом наблюдали значимое снижение AT IIIpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Это смещает баланс в сторону свертывания, но также указывает на печёночную недостаточность.
• Тромбоэластография (TEG/ROTEM): при печёночных заболеваниях прогноз гемостаза по обычным тестам затруднён (вещественные латентные изменения). TEG выявляет у некоторых животных геперкоагуляцию или гиперфибринолиз. Так, у 24% собак с хроническим гепатитом констатирован гиперфибринолиз (LY30 >3%)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Диагностика коагулопатии при заболеваниях печени

Диагностический подход включает полную оценку функции печени и гемостаза. Важны анамнез (приём токсинов/родентицидов, аппетит, медикаменты), клиника (жирные блуждающие, геморрагии), аускультация (асцит, увеличение селезёнки) и базовые исследования крови. Лабораторные критерии включают стандартные печёночные пробы (АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, альбумин, холинэстераза, ММФТ – метаболиты азота, отражающие печёночный клиренс) и коагулограмму (PT, APTT, фибриноген, количество тромбоцитов, D-димеры/FDP, AT III). Одновременно проверяют витамины (особенно K) и проводят тест на феномен Кушинга (потенциально приводящий к тромботическим осложнениям), аммиак/проба на печеночную энцефалопатию, серологию (лептоспироз, вирусы) и т. д.

Инструментальные методы: ультразвук брюшной полости – для выявления портосистемных шунтов, портальной гипертензии, холестаза, опухолей; радионуклидная сцинтиграфия (для ПШ); биопсия печени (чрескожная/открытая) – для уточнения диагноза гистологически (хронический гепатит, цирроз, холангит, липидоз и т.д.). Однако перед биопсией обязательно оценивают риски: при удлинённом PT (>1,5×НН) или тромбоцитопении (<30×10^3/мкл) рекомендуется коррекция коагулопатии (введение витамина K, плазмы) или отложить процедуруmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Для оценки первичного гемостаза часто делают тест на кровоточивость слизистой (BMBT): норма – <5 мин, >15 мин считается патологическимmerckvetmanual.com. Аномальный BMBT перед биопсией – признак высокого риска кровотечения, тогда вводят гемокомпоненты и десмопрессинmerckvetmanual.com.

Диагностика портосистемного шунта

• Конгениальный ПШ: при подозрении на врождённый шунт выполняют допплеровское УЗИ печени (экстра- или интрапеченочный шунт), измерение аммиака, холинэстеразы. Коагулограмма показывает удлинённые PT/aPTT, микроцитоз у кошек (микроциты в 75% случаев)research-information.bris.ac.uk.
• Приобретённый ПШ: возникает при портальной гипертензии (цирроз, тромбоз) и часто дебютирует кровотечениями из МРК, варикозом. Приобретённый ПШ также снижает печёночный кровоток и синтез факторов. УЗИ выявляет боковые каналы, биопсия – фиброз печени. Коагулопатия сходна с конгенитальным случаем.

Лечение коагулопатии на фоне печёночных заболеваний

Лечение направлено на устранение или смягчение коагулопатии и устранение основного заболевания печени. Основные меры:

• Коррекция витамина K. Всем пациентам с холестазом или желтухой внутримышечно вводят витамин K (2–4 мг/кг) даже при нормальных показателях свертыванияmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Это устраняет фактор недостатка K (например, при EHBO или жировой дистрофии печени кошек) и предотвращает дальнейшее удлинение PT.
• Заместительная терапия факторами. При активных кровотечениях или критическом удлинении PT (<1,5× нормы) показано введение свежезамороженной плазмы (СЗП) – источника факторов свертывания. СЗП вводят внутривенно (6–10 мл/кг, обычно 1 доза/сут), в сочетании с коррекцией объёма и поддержкой гемодинамикиmerckvetmanual.com. Если имеются большие гематомы или локальное кровотечение (асцит, околопечёночная гематома), может потребоваться интенсивная инфузионная терапия, переливание тромбоцитарной массы или цельной крови. Особое внимание – антиидирантов, например десмопрессина (DDAVP), который мобилизует эндотелиальный фактор фон Виллебранда и улучшает гемостаз при биопсии печени или предоперационноmerckvetmanual.com. DDAVP даётся дозой 0,3–1,0 мкг/кг подкожно/внутривенно; побочным эффектом является задержка жидкости. Многократное назначение DDAVP может ухудшить асцит, поэтому проводят однократные введения при необходимости.
• Антифибринолитики. При подтверждённом гиперфибринолизе (например, на TEG или при высоких D‑димерах и клинике кровотечений) применяют ε-аминокапроновую или транексамовую кислоту. ε-Аминокапроновая кислота блокирует связывание плазминогена с фибриномmerckvetmanual.com и купирует фибринолиз. Транексамовая кислота действует сильнее, но её опыт у животных с печеночными болезнями ограничен. Рекомендуется начинать с ε-аминокапроновой кислоты в дозе 50–100 мг/кг в/в (с инфузией), оценивая эффект.
• Лечение основного заболевания. Это наиболее важно для долгосрочного результата. При врождённом ПШ проводят закрытие шунта (операционно или эмболизацией), что устраняет причину ↓синтеза факторов и нормализует коагуляциюpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. При хронических гепатитах назначают специфическую терапию (глюкокортикоиды и/или цитостатики при иммунном генезе, урсодезоксихолевую кислоту, препараты гепатопротекторов, дезинтоксикация и т.д.). Хирургическое лечение холестаза (удаление конкрементов, стентирование желчных протоков) улучшает всасывание витамина K и быстро улучшает свертываемость. При инфекционных гепатитах (лептоспироз и др.) – этиотропная терапия (антибиотики, иммуномодуляторы). При токсических отравлениях – назначение антидотов (N-ацетилцистеин при парацетамоле, гастролитызин при ксили́толе и др.) и поддерживающая терапия.
• Мониторинг. В процессе лечения коагулограмму и гематологию контролируют каждые 1–2 дня (или чаще при острых состояниях) и при необходимости корректируют тактику. Своевременное выявление обострения гепатопатии позволяет предупредить развитие ДВС и тяжелых кровотечений.

В клинических рекомендациях (например, ACVIM 2019 по хроническому гепатиту у собак) подчеркивается необходимость мониторинга свертывания при тяжелых гепатопатиях и осторожности перед биопсиейpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Хотя конкретных международных «протоколов по коагулопатии» во ветеринарии мало, в ветеринарной практике при подозрении на K-дефицит или тяжелую коагулопатию часто эмпирически вводят витамин K и при первых признаках кровотечения – кровезамещающие растворы и СЗПmerckvetmanual.commerckvetmanual.com.

Редкие и уникальные клинические случаи

Ниже приведены примеры нетипичных ситуаций из ветеринарной литературы, демонстрирующих тяжёлую коагулопатию на фоне поражения печени:

• Ксили́толовая интоксикация у собак. Ксили́тол (сахарный спирт) у собак известен вызывать острую гипогликемию, а в больших дозах – печёночный некроз. Описаны случаи 8 собак с ксили́толевой интоксикацией, у которых развилась острая печёночная недостаточность и выраженная коагулопатия: у 5 из 8 наблюдались генерализованные петехии и экхимозы, биохимия показывала сильно повышенные ЛФП, гепатохолестатический синдром и сильно удлинённые свёртывающие времена, тромбоцитопенияpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. При некроскопии у нескольких собак обнаруживали обширный гепатоцеллюлярный некроз. 5 собак погибло, 3 выжили после интенсивной поддержки (включая трансфузии плазмы и глюкозу)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Этот пример подчёркивает, что даже ранее неизвестные гепатотоксины (ксили́тол) могут вызвать ДВС-подобный синдром.
• Аманитиновая токсичность (грибы рода Amanita). Употребление поганок (особенно Amanita phalloides) вызывает блокаду синтеза белка в печени и быстропрогрессирующий некроз. В недавнем случае щенка Шетландской овчарки всего за сутки после подозрительного отравления появилась декомпенсация: гипогликемия, печёночная недостаточность, тошнота, судороги и летальный исход. На вскрытии обнаружили «диффузный острый гепатоцеллюлярный некроз», а в анализе печени подтверждена α-аманитиновая интоксикацияfrontiersin.org. Также сообщалось о выраженном кровоизлиянии в брюшину (гемоперитонеуме), предположительно связанном с прогрессирующей коагулопатиейfrontiersin.org. В дискуссии авторы указывают на признаки раннего ДВС: повышение фибриногена и D-димеров, гиперкоагуляция с последующей гипокоагуляциейfrontiersin.org. То есть при аманитиновой интоксикации часто развивается потребительная коагулопатия, требующая немедленных мер (ИВЛ, интенсивная поддержка, рассмотрение «человеческих» протоколов по аманитиновому отравлению).
• Идиосинкразическая лекарственная гепатопатия. Хотя многие препараты считаются относительно безопасными, у отдельных животных могут возникать редкие побочные эффекты. В одном отчёте собака, получавшая лефлуномид для лечения полиартрита, через 5 недель умерла от острого печёночного некроза. При гистологии печени обнаружили массивный некроз с «бассейнами свободной крови» в центре долек – признак коагулопатииfrontiersin.org. Авторы отмечают, что у человека лефлуномид редко ассоциируется с нарушением свертывания. Этот случай подчёркивает, что даже стандартные дозы иммуносупрессивных средств могут неожиданно привести к тяжелому гепатиту с коагулопатиейfrontiersin.org.
• Другие примеры. Редко описываются случаи, когда у кошек с жировым липидозом или идиопатическими гепатитами отмечается сочетание тромбоцитопении и гипокоагуляции. Были сообщения об ДВС при массивной печёночной опухоли или после трансплантации печени. Аллергическая или идиопатическая васкулопатия печени может вызывать местный гиперкоагуляционный ответ. Эти уникальные случаи не имеют единых правил лечения, и лечение по аналогии с остальными острыми случаями: поддержка гепатоцитов, коррекция коагулопатии плазмой/пептидами антирезорбции фибрина и т.п.

Заключение

Коагулопатии при заболеваниях печени у кошек и собак многообразны по механизму: от критического снижения синтеза факторов и холестатического дефицита витамина K до гиперфибринолиза и ДВС. Классификация печёночных болезней позволяет предвидеть тип коагулопатии: например, при портосистемных шунтах и циррозе ожидается преимущественно гипокоагуляция (снижение факторов и AT IIIpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov), а при воспалительных гепатитах часто – активированный гемостаз и повышенный D‑димерpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. При подозрении на коагулопатию обязательно проводят полное коагулологическое обследование (PT, APTT, фибриноген, тромбоциты, D-димеры, AT III) и корректируют выявленные нарушения (витамин K, переливание компонентов крови, антифибринолитики). Важным аспектом является лечение основного заболевания печени: при устранении причины (например, закрытии шунта или дренировании желчных протоков) гемостаз часто нормализуется. При неблагоприятном сочетании портальной гипертензии, асцита и активного кровотечения (острое-на-хроническое ухудшение) прогноз, к сожалению, обычно неблагоприятенmerckvetmanual.com.

Использование современных методов (например, тромбоэластографии) и следование рекомендациям экспертных консенсусов (ACVIM, WSAVA и др.) позволяет ветеринарному врачу своевременно диагностировать коагулопатию при гепатопатиях и выбрать оптимальную стратегию лечения, минимизируя риск кровотечений и улучшая исход болезни.

Источники: авторитетные обзоры и исследования ветеринарной медициныmerckvetmanual.compubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.govresearch-information.bris.ac.ukvetmed.msstate.edupubmed.ncbi.nlm.nih.govfrontiersin.orgpubmed.ncbi.nlm.nih.govmerckvetmanual.comfrontiersin.orgmerckvetmanual.com. Данные зарубежных и отечественных публикаций использованы с переводами и пояснениями.