Ваш циркадный ритм влияет на настроение, обмен веществ и даже на то, как вы реагируете на лечение. Наконец, теперь у нас есть инструменты, позволяющие обуздать его, чтобы мы жили дольше и чувствовали себя лучше.
Одни сверяются с наручными часами, другие пользуются приложением смартфона или положением солнца. Но, хотя эти методы сообщат вам текущее время, они не откроют вашего внутреннего времени, то есть, состояния часов в ваших клетках и тканях. Этим объясняется, почему я стою перед зеркалом, рву на голове волосы и бросаю их луковичные корешки в небольшую пробирку с буферным раствором. Как только волосы проанализируют в лаборатории в Германии, я узнаю, который внутри меня час.
Сотни лет мы были лишены жизненно необходимого ингредиента здоровья и медицины — внутренних часов. За последние несколько десятилетий исследователи обнаружили, что наше настроение, обмен веществ, спортивные достижения и когнитивные способности варьируются в течение суток, а нарушение внутренних часов связано с постоянно пополняемым списком нарушений здоровья, от диабета 2 типа до рака. Также стало ясно, что приём медикаментов и процедур в разное время суток может существенным образом воздействовать на их эффективность и побочные эффекты, при этом более чем на половину препаратов влияет наше внутреннее время суток, или циркадные ритмы.
Однако, не имея способа быстро и точно считывать внутренние часы, наша способность получать пользу от этих знаний ограничена, и это даже может вредить нам. Уйма тестов, находящихся сейчас в разработке, должна изменить эту ситуацию, и есть надежда, что мы сможем понять наше внутреннее время по образцу слюны или крови, или даже клеток волос, вроде тех, которые я посылаю сейчас в Германию. Один из этих тестов уже присутствует на рынке. Совокупно они могут привести к революции в медицине.
Понять свой циркадный ритм
Циркадные ритмы — естественные колебания активности наших тканей, управляемые внутренними часами, или, скорее, триллионами часов, тикающих в каждой клетке нашего тела.
«Если вы посмотрите на экспрессию генов в различных тканях, они все заняты разными делами в разное время суток, и то, что делают эти гены, зависит от времени на часах в этих тканях», — говорит Розмари Браун из Северо-западного университета в Чикаго.
Эти часы контролируются набором часовых генов, вырабатывающих ежедневные флуктуации в горстке часовых белков, а те, в свою очередь, влияют на активность множества других генов. Действительно, в исследовании под руководством Джона Хогенеша, проведённом в 2014 году в Университете Пенсильвании, было обнаружено, что 43 процента генов у мышей экспрессируется ритмически. Более того, исследование показало, что 56 из 100 самых продаваемых лекарств в США, и похожий процент основных препаратов Всемирной Организации Здравоохранения — медикаментов, которые должны присутствовать в каждой больнице мира — нацелены на белки, ритм которых меняется в течение суток.
Эти результаты поддерживают идею о хронотерапии — приёме препаратов в то время дня, когда они будут наиболее действенны и иметь наименьшее количество побочных эффектов. Некоторые клинические данные также свидетельствуют в пользу этого подхода, при этом лидируют здесь противораковые препараты.
Фрэнсис Леви из Университета Париж-Сакле во Франции заинтересовался идеей биологических ритмов благодаря традиционной китайской медицине, которая описывает то, как жизненные силы различных органов имеют свои пики в различное время суток. Он начал исследовать это в контексте рака, признавая, что, хотя здоровые клетки обычно делятся в определённое время суток, раковые клетки делают это постоянно. Поскольку многие химиотерапевтические препараты нацеливаются на быстро делящиеся клетки, он предположил, что приём этих препаратов в то время, когда здоровые клетки фактически спят, может позволить увеличить дозировку при минимальных побочных эффектах.
Первые эксперименты на мышах подтвердили это, а затем последовало небольшое клиническое испытание на женщинах с запущенным раком яичников. Опубликованные в 1990 году результаты предполагали, что такие побочные эффекты, как тошнота и утомляемость можно было существенно уменьшить, если женщины принимали химиотерапевтические препараты в 6 часов утра, а не в 6 вечера.
С тех пор Леви и другие проводили дальнейшие хронотерапевтические испытания с другими препаратами по различным типам рака. Согласно обзору восемнадцати таких исследований за 2022 год, большинство из них доказали снижение токсичности, при этом эффективность препаратов сохранялась.
Сейчас о похожих результатах сообщается в других областях медицины. Например, сердце может лучше переносить хирургическое вмешательство во второй половине дня, чем утром, а сезонная вакцина от гриппа вырабатывает в четыре раза больше антител, если её вводить между 9 и 11 часами утра, а не на 6 часов позже.
«Часы влияют не только на то, как препараты попадают в цель, но также есть доказательства тому, что то, как они попадают в организм и экскретируются также отличается в зависимости от времени суток», — говорит Роберт Доллманн, директор Лаборатории патофизиологических молекулярных часов Уорикского университета в Великобритании.
Тем не менее, «проводились некоторые исследования, которые не показали ожидаемых преимуществ», — говорит Леви. Одним из объяснений может быть то, что внутренние часы каждого из участников настроены слегка иначе. «До сих пор хронотерапия адаптировала лечение по среднестатистическому циркадному ритму в человеческой популяции, — говорит он. — Но разница между этими ритмами у разных пациентов может составлять вплоть до 12 часов».
«Тогда, быть может, суть хронотерапии заключается не только во введении нужного препарата в нужное время, а в нужное время для каждого пациента, — говорит Анджела Релоджио из Медицинской школы Гамбургского университета в Германии. —Проблема состоит в том, что нужно уметь измерять [внутреннее] время».
Как установить ваше внутреннее время
До сих пор золотым стандартом оценки внутреннего времени было установить момент, когда пациенты начинают выделять из гипофиза гормон под названием мелатонин, а это обычно происходит за 2-3 часа до того, как они естественным образом засыпают. Это еженощное событие контролируется центральными часами организма в мозге, именуемыми супрахиазматическим ядром (СХЯ), работа которого состоит в том, чтобы синхронизировать работу миллиардов часов в наших тканях друг с другом, а также со временем суток (см. ссылку).
Выброс мелатонина считается одним из таких синхронизирующих сигналов, помогая организму перейти в ночной режим, поэтому установление начала этого события метафорически эквивалентно тому, как мы прислушиваемся, ожидая, когда часы пробьют полночь.
И хотя установить это «начало мелатонина в тусклом свете» полезно, зафиксировать его стоит немалых усилий. Для этого требуется каждые 30 минут брать образцы крови и слюны, начиная с раннего вечера, и, поскольку выбросу мелатонина мешает яркий свет, в идеале испытуемому необходимо оставаться в затемнённой комнате в течение этого времени. Затем образцы нужно отправить в лабораторию для обработки, поэтому на то, чтобы узнать чьё-либо внутреннее время, требуются дни или недели.
Эта сложность в установлении внутреннего времени препятствует научному прогрессу в области циркадной медицины. Учитывая, что продукты часовых генов, и генов, которые они регулируют, меняются в разное время суток, учёные ищут белки, или другие «биомаркеры» в жидкостях организма и тканях, способные надёжно проинформировать о внутреннем времени человека.
Например, Релоджио руководит компанией TimeTeller, которой разработан тест на основе слюны, в то время как группа под руководством Хогенеша исследует циркадные биомаркеры кожи. Другие исследовательские группы, включая ту, которой руководит Браун, и другие, под руководством Дерк-Яна Дийка из Университета Суррей в Великобритании и Кристофером Депнером в Университете штата Юта в Солт-Лейк-Сити — разрабатывают тесты биомаркеров на основе образцов крови.
Однако, на данный момент единственный анализ, доступный потребителю вроде меня — это тест волос, предоставляемый немецкой фирмой BodyClock. За 1,99 евро она исследует относительное количество информационной РНК — генетического образца для выработки белка, экспрессируемой часовыми генами в фолликулах волос человека в момент, когда их вырывают из головы. Сравнивая время, когда полученные белки имеют высший и низший показатель у среднестатистического человека, алгоритм BodyClock вычисляет, насколько чьи-либо внутренние часы отстают или ушли вперёд.
Результаты моего теста предполагают, что я — средний тип, или «голубь», и что мой организм начинает наращивать выработку мелатонина около 9:30 вечера. Примерно через 2 часа его концентрация достигает уровня, при котором мой организм переключается на режим сна, что означает, что я естественным образом устаю около полуночи. В это время BodyClock рекомендует мне попытаться заснуть, и мне нужно постараться проснуться около 8 часов утра.
Компания также предполагает, что моё оптимальное время приёма пищи — между 8:30 утра и 8:30 вечера, или 6:30 вечера, если я хочу сбросить вес, поскольку мой организм лучше приспособлен к переработке пищи в энергию в первой половине дня, и не хранить её в виде жира (см. вторую ссылку). Кроме того, если я хочу оптимизировать силу и выносливость, наилучшее время для занятия физкультурой для меня — между 5:30 и 7:30 вечера. Это связано с тем, что температура тела, кровообращение и артериальное давление в течение дня постепенно увеличиваются, способствуя улучшенной работе мышц ранним вечером.
Написав книгу о циркадных ритмах, я не нахожу в этом ничего особенно удивительного. Это также совпадает с моим естественным выбором, когда мне ложиться спать и просыпаться, если бы не тот факт, что я вынуждена ставить будильник на 7 часов утра, чтобы разбудить детей и отправить их в школу в рабочие дни.
Интерпретация биомаркеров внутренних часов
Однако, на самом деле я не являюсь целевым клиентом BodyClock. Берт Майер, хронобиолог из университетского медицинского комплекса Шарите в Берлине, состоящий в учёном совете компании, говорит, что большинство людей, приобретающих тест, имеют проблемы со сном. «Некоторые типы бессонницы связаны с нарушением циркадных часов, и в этом случае мы можем помочь клиентам перенастроить свои часы или проинформировать их о том, что им следует сделать, чтобы улучшить или усилить их».
Тесты биомаркеров также могут быть полезны в контексте клинических испытаний. В этом году Леви надеется начать хронотерапевтическое испытание, в котором будут изучены 242 пациента с крупной опухолью в лёгких, проходящие иммуно-химиотерапию. Хотя большинству из них в случайном порядке будет предписано утреннее и послеобеденное лечение, внутренние ритмы в одной подгруппе будут оцениваться с использованием теста слюны TimeTeller, чтобы узнать, будет ли усиливаться эффект от препаратов, благодаря персонализированному времени их приёма. В недавнем исследовании Леви и его коллеги обнаружили, что введение препаратов раковым пациентам до 11:30 утра было связано с увеличением обеспечения жизнеспособности почти вдвое. «Если мы можем удвоить выживаемость пациентов, давая им лекарства утром, а не днём или вечером, я предполагаю, что мы можем как минимум ещё раз удвоить её, персонализировав время приёма препаратов», — говорит Леви.
Есть третий способ извлечения пользы из тестов биомаркеров. За последнее десятилетие накопились свидетельства о вреде нарушения циркадного ритма для здоровья человека, связанном с психиатрическими и неврологическими заболеваниями, раком, диабетом 2 типа, ожирением и сердечнососудистыми заболеваниями. Такие нарушения происходят, когда наши внутренние часы рассинхронизованы друг с другом, вероятно из-за посменной работы, некорректного времени контакта со светом или социальной десинхронии, вызванной неоднородностью сна.
«Циркадное смещение крепко связано с множеством проблем со здоровьем современного общества, — говорит Депнер. — Если бы могли эффективно измерять биомаркеры, это расширило бы популяции, которые мы можем включить в свои исследования. Было бы вообще замечательно, если бы мы могли проводить их на людях, в реальных условиях работающих посменно, чтобы понять, как их часы смещаются вместе с их разными расписаниями смен. Это позволило бы нам разработать средства, направленные на устранение рисков для здоровья».
Например, исследователи пытаются выяснить, могут ли ограничения во времени приёма пищи или в характере освещения, с которым они контактируют в течение ночной смены, смягчить некоторые разрушительные последствия посменной работы.
Однако, имеющиеся на сегодня или находящиеся в разработке тесты в некоторой степени ограничены в предоставляемой ими информации, поскольку образцы посылаются для обработки в лабораторию, а не дают результатов в режиме реального времени.
Например, на данный момент для того, чтобы клиент получил результаты теста волос BodyClock, требуется пять недель, что потенциально составляет проблему, поскольку наш «хронотип» не является абсолютно «фиксированным», и тип и время освещения представляет собой главный фактор, способный подталкивать наши внутренние часы вперёд или тянуть их назад. Я проводила эксперимент с Дийком, который наблюдал за тем, чтобы я выключала искусственный свет после заката и больше контактировала с естественным освещением в течение дня. Это сдвинуло мои внутренние часы (по показаниям появления мелатонина в тусклом свете) на 2 часа назад.
Итак, в то время как мой организм предполагает, что выброс мелатонина у меня существенно возрастает в 9:30 вечера, это отражает ту биологию, которая была у меня несколько недель назад, что может не отражать мою сегодняшнюю ситуацию, или ещё пять недель спустя.
Слегка устаревшие результаты могут не иметь значения, если врач просто пытается выяснить, связана ли чья-либо бессонница с существенно забегающими вперёд или отстающими часами, или в контексте клинического исследования. Однако способность предоставить более срочные результаты может быть полезна для тех, кто работает посменно и хотел бы адаптироваться к новому расписанию смен, или для тех, кто часто путешествует и хочет поскорее устранить последствия смены часовых поясов.
Скажем, вы только что прилетели из Лондона в Нью-Йорк. «Утром вы можете выдернуть волос и сделать тест, чтобы выяснить время на ваших внутренних часах, — говорит Дийк. — Затем вы можете использовать эту информацию, чтобы справиться со сменой поясов, отрегулировав время контакта со светом или приняв таблетку с мелатонином».
Ещё одним полезным дополнительным пунктом будет возможность оценить с помощью теста биомаркеров время отдельных органов, и насколько они скоординированы друг с другом. Хотя наши внутренние часы постепенно настраиваются на изменённые графики освещённости, вызванные переменой рабочей смены или часовых поясов, они делают это с разной скоростью, что может привести к тому, что наш кишечник перестанет работать синхронно с мозгом и т.д. Есть подозрения, что это постоянное несоответствие стоит за некоторыми нежелательными последствиями для здоровья, которые ассоциируются с посменной работой.
«Если существуют молекулярные маркеры, отражающие работу печени, поджелудочной железы, мышц и всех остальных специфических тканей, вопрос заключается в следующем: можем мы тогда использовать эту информацию, чтобы попытаться разработать средства, помогающие их лучше скоординировать?» — говорит Депнер.
Иными словами, первое поколение тестов внутренних часов — это лишь пробный камень, чтобы установить времени внутри нас так, чтобы с пользой для себя сформировать свой образ жизни или улучшить здравоохранение. Но исследователи считают, что эти тесты — хорошее начало. Если последние два десятилетия показали важность внутренних часов для здоровья человека, есть надежда на то, что наступающее десятилетие покажет шестерёнки, рычаги и передаточные механизмы, которые можно подтянуть для точной их настройки, чтобы мы все работали как часики.
Как сдвинуть стрелки на внутренних часах
Наши циркадные ритмы контролируются небольшой бляшкой мозговой ткани под названием супрахиазматическое ядро (СХЯ). Хотя время в нём регулируется сетью «часовых генов», на него также влияет наш контакт со светом, который общается с группой светочувствительных клеток сетчатки в задней части глаза.
Когда свет падает на эти клетки сетчатки, они посылают сигнал в СХЯ, изменяя экспрессию его часовых генов и редактируя его время. Клетки сетчатки особенно чувствительны к свету в синей части спектра, куда входит дневной свет. Их влияние на циркадный ритм также сильно зависит от света. Например, контакт со светом ранним вечером и ночью замедляет центральные часы организма, что означает, что позже мы чувствуем сонливость, в то время как контакт со светом вскоре после рассвета передвигает наши часы вперёд, что делает нас больше похожими на жаворонков — рано в кровать, рано вставать.
Мелатониновые пищевые добавки также можно использовать для изменения времени СХЯ. Чтобы передвинуть ваши часы вперёд (просыпаться и засыпать раньше), нужно принимать их примерно за 4-6 часов до вашего обычного времени сна. Чтобы передвинуть часы назад (засыпать и просыпаться позже), принимайте их рано утром, сразу после того, как проснётесь.
Приём пищи синхронно с внутренними часами может улучшить ваше здоровье
Что если ваше время приёма пищи имеет почти такое же значение, как и то, что у вас в тарелке? Растущее количество данных предполагает, что наш организм может быть настроен на более эффективную переработку пищи, особенно углеводов, утром, а не в более позднее время. В ранние часы наши ткани чувствительнее всего к инсулину, гормону, помогающему клеткам впитывать сахар.
При обильных приёмах богатой углеводами пищи в более позднее время может повыситься уровень циркулирующей в крови глюкозы, что со временем может увеличить риск развития диабета 2 типа или метаболического синдрома, группы проблем со здоровьем, приводящих к риску различных заболеваний, включая эту форму диабета.
Более того, мы можем сжигать слегка больше калорий, перерабатывая пищу утром. Несколько небольших исследований также указывают на то, что вечерний перекус может снижать объём жира, сжигаемого организмом ночью, в то время как питание в ранние часы повышает сжигание жира. Требуются крупные, длительные исследования, чтобы определить, как такие данные связаны с хранением жира и изменением веса в более обширной популяции, но, похоже, есть мудрость в старой поговорке: «Ешь завтрак как король, обед — как принц, а ужин — как нищий».
Автор статьи — Линда Геддес (Linda Geddes ) — автор книги «В погоне за солнцем: наука о солнечном свете, и о том, как он формирует наше тело и разум» (Chasing the Sun: The new science of sunlight and how it shapes our bodies and minds).
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК».
Вам также может быть интересно: