В Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН разработан новый подход к созданию низкотоксичных лекарственных молекул на основе неорганических и металлокомплексных соединений для терапии вирусных, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Предложенные полиэдрические молекулы, не существующие в живой природе, являются перспективной трёхмерной молекулярной платформой для получения нового типа терапевтических агентов с низкой вероятностью возникновения лекарственной резистентности. Работа опубликована в высокорейтинговом международном научном издании Chemistry Asian Journal.
Возникновение лекарственной резистентности является одной из глобальных проблем современной медицины и, в целом, всего человечества. Большинство из известных к настоящему времени биологически-активных химических соединений для лекарственной терапии вирусных и онкологических заболеваний представляют собой относительно небольшие органические молекулы (в частности, таковые «классических» антибиотиков), взаимодействие которых с целевыми биомишенями сходно с таковым ферментативных субстратов. Как правило, эти молекулы связываются посредством ограниченного числа супрамолекулярных взаимодействий типа «хозяин – гость» с активными центрами также биомакромолекул – мишеней, блокируя эти центры и уменьшая, таким образом, их активность. С другой стороны, любая мутация в вышеупомянутых сайтах связывания может привести к возникновению лекарственной резистентности из-за исчезновения этих взаимодействий.
В ИОНХ РАН предложен новый подход к решению этой проблемы, основанный на использовании альтернативных и улучшенных фармакологических принципов. Он включает использование аллостерических (удаленных от активного центра фермента) ингибиторов действия целевых биомакромолекул или биосистем (в частности, систем биосинтеза нуклеиновых кислот) и/или генерацию развернутых макромолекул белков (в частности, транспортных альбуминов) или таковых неправильно упакованных под действием абиотических (не имеющих аналогов в природе), синтетических трёхмерных полиэдрических (каркасных) неорганических и металлокомплексных соединений (в частности, клозо-боратов, карборанов, металлоклатрохелатов и их гибридных производных).
Исследование прокомментировал автор, заведующий Лабораторией нанобиоматериалов и биоэффекторов для тераностики социально-значимых заболеваний ИОНХ РАН, член-корреспондент РАН, профессор Ян Волошин: «Нами получены не имеющие аналогов в живой природе соединения на основе вышеупомянутых неорганических и металлокомплексных соединений, которые могут влиять как на аллостерические центры (фрагменты молекулы фермента, регулирующие его активность), так и внешние поверхности (интерфейсы) межмакромолекулярных взаимодействий. В первом случае, аллостерические сайты как «хозяева» могут быть стерически заблокированы структурно-жесткими трёхмерными неорганическими (например, клозо-боратными или металлоклатрохелатными) биоэффекторами как «гостями». Поскольку биорецепторы «хозяина» распознают только внешнюю поверхность их молекул, природа таких абиотических и синтетических молекулярных платформ не играет существенной роли в соответствующем супрамолекулярном связывании «хозяин – гость». Другой механизм их действия основан на блокировании этими жесткими трёхмерными эффекторами поверхности межмакромолекулярных взаимодействий между целевыми макромолекулами белков».
Таким образом, полиэдрические неорганические и металлокомплексные соединения, внешняя поверхность трехмерных молекулы которых содержит биорелевантные, биоактивные или реакционноспособные группы, являются перспективными кандидатами для лекарственной терапии онкологических и вирусных заболеваний без возникновения лекарственной резистентности.
В дальнейшем планируется продолжить направленный поиск и синтез соединений этих типов, обладающих целевой биоактивностью, высокой селективностью их связывания с целевыми биосистемами и низкой токсичностью.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках Государственного задания ИОНХ РАН.
Источник: Voloshin YZ. Alternative Approach to Avoid Drug Resistance: Polyhedral Inorganic and Metallomacrobicyclic 3D-Shaped Guests Strongly Binding to Allosteric Sites and/or Macromolecular Interfaces. Chem Asian J. 2025 Jun 10:e01842. doi: 10.1002/asia.202401842. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40492317/
Пресс-релиз подготовлен ИОНХ РАН для проекта «Виртуальный музей химии: продолжение осмотра» при грантовой поддержке Минобрнауки России в рамках федерального проекта «Популяризация науки и технологий». Проект выполняется в рамках Десятилетия науки и технологий.