Опиоидные анальгетики – наиболее сильные обезболивающие, но обладающие ярко выраженной наркотической способностью, которые вызывают привыкание, толерантность и серьезные побочные эффекты, наиболее частое из которых — это угнетение дыхания. Современные исследования открывают перспективы ненаркотических пептидных анальгетиков, способных действовать на опиоидные рецепторы мозга с той же эффективностью, что и опиоидные препараты, но не вызывая такого сильного привыкания и серьезных побочных эффектов.
Морфин, фентанил, кодеин, омнопон, промедол, бупренорфин (норфин), трамадол – все это препараты, относящиеся к опиоидным анальгетикам. Большая часть препаратов действует, возбуждая опиоидные рецепторы ЦНС, тем самым снижая возбудимость нервных клеток и проводимость импульса, одновременно активируя нисходящие тормозные пути (форсируется эндогенная болеутоляющая система). Именно этим механизмом действия обусловлен опасный побочный эффект — угнетение дыхательного центра, а также седатация, действие на рвотный центр (малые дозы возбуждают, большие дозы — угнетают), миоз, угнетение центра терморегуляции.
Схожим механизмом действия, кроме собственно опиоидов, обладают пептиды, наиболее известный из них — эндоморфин, получивший широкую известность благодаря Тулейскому университету и его профессору Джеймсу Задина (вот хороший перевод зарубежной статьи на эту тему). Эндоморфины, соединения, близкие по структуре к эндоморфину (организм способен самостоятельно синтезировать подобный пептид при определенных условиях), связываются с μ-опиоидными рецепторами и обеспечивают сильный и долговременный обезболивающий эффект, не вызывая значительную толерантность и не активируя воспалительный ответ глиальных клеток, что обычно наблюдается при морфине.
Оценка эндоморфинов как анальгетиков in vitro показывает сходное поведение с морфином и другими опиатами, где толерантность к препарату приводит к зависимости и привыканию. Развиваются другие побочные эффекты, общие для опиатов, такие как вазодилатация, угнетение дыхания, задержка мочи и желудочно-кишечные реакции. Однако побочные эффекты, вызванные эндоморфином, немного менее выражены, чем у используемых сегодня анальгетиков на основе морфина, к тому же эндоморфины способны вызвать более сильные анальгетические эффекты, чем их аналоги на основе морфина.
Препараты на основе эндоморфинов при решении их главных проблем в качестве фармацевтических агентов (низкая проницаемость мембран и уязвимость к ферментативному расщеплению) могут быть применены практически в любой форме — от перорального приема до трансдермального и сублингвального применения, либо в форме инъекций.
Основными направлениями для решения указанных выше проблем являются направления создания аналогов эндоморфинов, которые позволяют транспортировать их через гематоэнцефалический барьер, повышают стабильность и уменьшают побочные эффекты. В частности, используется модифицирование эндоморфинов путем их гликозилирования и липидирования. Гликозилирование добавляет углеводные группы к молекулам эндоморфинов, что позволяет им проходить через мембраны с помощью переносчиков глюкозы. Липидирование, в свою очередь, добавляет к их молекулам липоаминокислоты или жирные кислоты, увеличивая гидрофобность и, следовательно, проницаемость молекул через мембрану.
Наибольший интерес к подобного рода пептидам был проявлен в США (в т.ч. пептиды были опробованы в армии), и до 2027 года планируется их широкое применение. В России, по неизвестным причинам, данное направление не получило существенного развития, а из имеющихся в открытом доступе исследований интерес представляет лишь несколько работ. В частности, работа, посвященная двум коротким трипептидам, способным блокировать болевые сигналы, взаимодействуя с натриевыми каналами нейронов. И еще две другие работы: вот и вот. Эти работы существенны в части вклада в изучение получения безопасных эквивалентов наиболее сильных опиоидных анальгетиков, а первая работа в некоторых аспектах превосходит зарубежные исследования и разработки. Однако нет продолжения этих работ, позволяющих создать фармацевтические формы, потенциально пригодные для применения, хотя созданные пептиды, надо отдать должное, имеют лучшие показатели проницаемости клеточных мембран.
Если говорить только о техническом моменте синтеза эндоморфинов и их производных, то такая задача не является сверхсложной, по крайней мере, синтез эндоморфинов был воспроизведён нами (подобные вещества могут быть отнесены к дженерикам), как и синтез их модификаций. Определенные сложности есть в формах конъюгации пептидов (достаточно интересное направление, широко применяемое для других фармацевтических агентов, но не для эндоморфинов), обеспечивающих их длительное действие и быстродействие или наоборот — замедляющее действие с целью получения практически безопасных, не наркотических препаратов, но и эта задача также не из числа неразрешимых, что также подтверждено в пилотных экспериментах.
Таким образом, основная проблема, почему данные препараты широко не исследуются и не тестируются в России, больше носит бюрократический характер. Остается лишь выразить надежду, что рано или поздно внимание государства будет привлечено к решению проблемы создания более безопасных и практически безопасных ненаркотических средств для замены опиоидных препаратов.