То, что учёные когда-то пренебрежительно называли «мусорной» ДНК, на самом деле может быть самым могущественным кодом в нашем геноме. Новое международное исследование показало, что древняя вирусная ДНК, захороненная в нашем геноме, играет активную роль в раннем развитии человека. Эти последовательности, произошедшие от давно вымерших вирусов, эволюционировали, чтобы стать крохотными генетическими переключателями. Используя новые инструменты анализа и широкомасштабные эксперименты, исследователи обнаружили, что определённые фрагменты вирусной ДНК обладают крайне высокой способностью активировать гены и даже могли способствовать формированию характеристик, отличающих человека от других приматов.
Результаты нового международного исследования предполагают, что присутствующая в нашем геноме древняя вирусная ДНК, которую долгое время считали генетическим «мусором», на самом деле может играть серьёзную роль в регулировании экспрессии генов. Сконцентрировавшись на семействе последовательностей под названием MER11, исследователи из Японии, Китая, Канады и США показали, что эти элементы эволюционировали, чтобы оказывать влияние на включение и выключение генов, особенно на ранней стадии развития человека.
Мобильные генетические элементы (МЭ) — повторяющиеся последовательности ДНК в геноме, произошедшие от древних вирусов. В течение миллионов лет они распространились по геному при помощи метода копирования и вставки. Сегодня МЭ занимают почти половину генома человека. Хотя когда-то считалось, что они не выполняют никакой полезной функции, недавние исследования показали, что некоторые из них выступают в роли «генетических переключателей», контролирующих активность соседних генов в конкретных типах клеток.
Однако, поскольку МЭ обладают высокой повторяемостью и почти идентичны в последовательности, их бывает сложно изучить. В частности, молодые семейства МЭ вроде MER11 плохо классифицированы в существующих геномных базах данных, что ограничивает возможность оценить их роль.
Чтобы преодолеть это, исследователи разработали новый метод классификации МЭ. Вместо использования стандартных инструментов аннотирования, они сгруппировали последовательности MER11 на основании их эволюционного родства и степени их консервации в геномах приматов. Этот новый подход позволил им разделить MER11A/B/C на четыре отдельных подсемейства, а именно: от MER11_G1 до G4, по убыванию возраста.
Эта новая классификация обнаружила скрытые ранее закономерности в регуляторном потенциале генов. Исследователи сравнили новые подсемейства MER11 с различными эпигенетическими маркерами, которые представляют собой химические метки ДНК и ассоциированных белков, влияющих на активность генов. Это показало, что новая классификация более точно соответствует фактической регуляторной функции по сравнению с предыдущими методами.
Чтобы напрямую испытать, влияют ли последовательности MER11 на экспрессию генов, учёные использовали метод под названием lentiMPRA (лентивирусный массивно параллельный анализ по гену-репортёру). Этот метод позволяет одновременно исследовать тысячи последовательностей ДНК, вставляя их в клетки и измеряя, насколько каждая из них повышает активность генов. Исследователи применили этот метод почти к 7000 последовательностей MER11 человека и других приматов, и измерили их воздействие на стволовые клетки человека и нервные клетки ранней стадии развития.
Результаты показали, что MER11_G4 (самое молодое подсемейство) продемонстрировало высокую способность активировать экспрессию генов. В нём также присутствовал определённый набор регулирующих «мотивов», которые представляют собой короткие отрезки ДНК, служащие местами стыковки транскрипционных факторов, белков, контролирующих включение генов. Эти мотивы могут существенным образом влиять на реакцию генов на связанные с развитием сигналы или стимулы окружающей среды.
Дальнейший анализ показал, что в последовательностях MER11_G4 у человека, шимпанзе и макак с течением времени накопились слегка отличающиеся изменения. У человека и шимпанзе некоторые последовательности подверглись мутациям, которые могли повысить их регулирующий потенциал во время (в оригинале явно что-то пропущено — прим. перев.) в стволовых клетках человека. «Молодая MER11_G4 связывается с определённым набором транскрипционных факторов, указывая на то, что эта группа получила другие регулирующие функции путём изменений в последовательностях и способствует видообразованию», — объясняет ведущий исследователь д-р Сунь Чень.
Это исследование предлагает модель для понимания того, как «мусорная» ДНК способна эволюционировать в регулирующие элементы с важной биологической функцией. Отследив эволюцию этих последовательностей и напрямую протестировав их функцию, исследователи продемонстрировали, как древняя вирусная ДНК была использована для формирования генетической активности у приматов.
«Последовательность нашего генома сформировалась давным-давно, но функция многих из его частей остаётся неизвестной», — отмечает ответственный автор д-р Айноу. Считается, что мобильные элементы играют важную роль в эволюции генома, и ожидается, что в ходе дальнейших исследований их значение станет более ясным.
Перевод — Андрей Прокипчук, «XX2 ВЕК». Источники.
Материалы предоставлены Институтом углублённых исследований биологии человека (ASHBi), Университет Киото.
Вам также может быть интересно: