Побочные эффекты многих препаратов возникают потому, что активное вещество действует не только на мишень. Анальгетики вызывают тошноту, психиатрические лекарства — диссоциативные явления, химиотерапия бьёт по здоровым клеткам. Если высвобождение можно перенести ближе к цели, терапия становится эффективнее и безопаснее. В работе, опубликованной 18 августа в Nature Nanotechnology, исследователи Стэнфорда описали неинвазивную систему, которая приближает эту задачу к практике.
Препарат инкапсулируют в липосомы — хорошо знакомые по мРНК-вакцинам фосфолипидные наночастицы. Внутри содержится водная среда с 5% сахарозы: такая формула делает частицы стабильными в организме, но чувствительными к сфокусированному ультразвуку. Пока ультразвук не подан, средство циркулирует и почти не высвобождается. Когда на нужную область направляют узкий луч, оболочка частиц на короткое время становится «проницаемой», и препарат выходит локально.
Ключевые плюсы для внедрения: привычная для индустрии матрица (липосомы), отсутствие экзотических компонентов и сверхнизких температур хранения, совместимость с существующей инфраструктурой производства.
Что показали эксперименты
На модели лабораторных мышей команда протестировала два сценария. В первом исследователи использовали кетамин: введённый в липосомальной форме препарат доставлялся в медиальную префронтальную кору, и без ультразвуковой активации его концентрация в органах была менее чем наполовину от уровня свободного кетамина. При применении ультразвука концентрация вещества в целевой зоне мозга оказалась примерно втрое выше, чем в соседних областях, что отразилось на поведении животных — они демонстрировали меньше признаков тревожности по сравнению с контрольными группами. Во втором случае тестировался местный анестетик ропивакаин: его направляли к седалищному нерву, и двухминутная активация ультразвуком вызывала локальную анестезию в одной конечности минимум на час, причём без необходимости болезненной инъекции непосредственно в очаг боли.
И в первом, и во втором кейсах суммарная системная нагрузка препаратом снижалась, а доля «полезной» локальной экспозиции росла — именно тот профиль, которого ожидают клиницисты и регуляторы от таргетной доставки.
Ранние прототипы 2018 года доказали принцип, но требовали редких жидких ядер и хранения при –80 °C; при нагреве к 37 °C начинались утечки. Переход на липосомы и водное ядро с 5% сахарозы решил сразу несколько проблем: упростил производство, улучшил стабильность при физиологических условиях и сохранил управляемость ультразвуком.
Наиболее очевидные области применения — депрессия и тревожные расстройства (избирательное «включение» кетамина в кортикальных зонах), интервенционная и послеоперационная анальгезия (точечная анестезия без системных побочных эффектов), онкология (регионарное высвобождение цитостатиков в тканях-мишенях). Неинвазивный характер активации упрощает интеграцию в амбулаторные потоки и снижает барьеры для пациента.
Пока это доклинические результаты на животных. Механизм высвобождения под ультразвуком описан функционально, но требует дополнительного изучения. Для трансляции в клинику нужны данные о вариабельности у пациентов (особенно при трансчерепной фокусировке), профиле иммунной переносимости липосом и экономике процедуры в реальных условиях.
Авторы готовят первое клиническое исследование с кетамином для модификации эмоционального компонента хронической боли — после необходимых регуляторных согласований. Перед масштабированием предстоит ответить на практические вопросы: стандартизация ультразвуковых протоколов (режимы, фокусировка, наведение), воспроизводимость партий липосом под GMP, длительная безопасность при повторных курсах и отработка маршрутов для разных показаний.
Стэнфордская работа добавляет в арсенал таргетной доставки подход, сочетающий знакомую индустрии лекарственную матрицу и управляемую физическую активацию. Если клинические результаты подтвердят доклинические эффекты, у разработчиков появится ещё один инструмент, который помогает сместить баланс «эффективность/безопасность» в нужную сторону — без хирургии и с понятным путём к масштабированию.