Рандомизация предполагает, что пациенты будут распределены по сравниваемым группам случайным образом. Но если после рандомизации все участники исследования будут знать, в какую группу попал конкретный пациент, то они смогут сознательно или неосознанно повлиять на результаты.
Например, пациент попал в основную группу, получает активное лечение новым препаратом. Как знание об этом может изменить результаты наблюдения?
🙎♂️ Пациент может внушить себе улучшение самочувствия, уменьшение боли и других субъективных симптомов. Может более ответственно соблюдать протокол лечения и рекомендации врача.
👨⚕️ Лечащий врач и другой медперсонал могут осуществлять более внимательный уход. А при появлении каких-нибудь нежелательных симптомов, могут скрывать информацию об этом.
👨🏻💻 Статистик, обрабатывающий результаты, может изменить подходы к анализу и интерпретации, сделав акцент на изменениях в одной из групп.
Получается, что в открытом исследовании мы не можем исключить такого влияния, и это снизит степень нашего доверия к полученным результатам. Вот почему так распространен слепой метод, который подразумевает надежное сокрытие информации о том, в какой группе находится конкретный пациент.
🔸 Открытое, или без ослепления (open-label) - проводится в тех случаях, когда «ослепление» пациентов или лечащего врача невозможно провести, например, если изучаются оперативные вмешательства, физиотерапевтические воздействия и т.д. Сложно представить ситуации, когда либо пациент, либо хирург не знают, какая операция будет выполнена. При этом исследователи могут заслепить этап оценки исходов или статистического анализа. В таком случае дизайн могут указать как prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint (PROBE).
Например, в работе, посвященной эффективности введения тенектеплазы до тромбэктомии при ОНМК, пациенты и медперсонал были осведомлены о распределении по группам сравнения. А вот оценка исходов была выполнена вслепую.
Интересно, что попадаются исследования с ослеплением врача, оценивающего состояние больного, где дизайн обозначен как single blinded. То есть в этой части имеется некоторая неопределённость в терминологии.
Также открытый дизайн может быть у рандомизированных исследований лекарственных средств, вызывающих такие ощущения при приеме, что неизбежно происходитрасслепление, т.е. участники начинают понимать, в какой группе они находятся. Такая ситуация характерна, например, для изучения психотропных препаратов, действие которых очень сложно сымитировать с помощью плацебо.
Например, в исследовании, посвященном сравнению эффективности препаратов лития и кветиапина при лечении депрессии, авторы отказались от ослепления и провели исследование open-label.
Открытый этап может проводиться после завершения двойного слепого исследования, когда пациенты обеих групп начинают получать изучаемый препарат. Такие исследования называют открытыми дополнительными / продолжениями, или open-label extension.
Подобный дизайн, например, отмечен в исследовании эффективности ритуксимаба для лечения системного склероза после завершения основного РКИ с двойным ослеплением, длящегося 24 недели. В работе были оценены результаты последующего приема препарата на протяжении такого же срока.
Наконец, существует интересный дизайн исследований, где оценивается плацебо-эффект, как самостоятельное явление. Участники знают о том, что они принимают плацебо (обычно сочетаемое со стандартным лечением), его называют «открытое плацебо» - open-label placebo (OLP). В другой группе пациенты получают лечение, как обычно, поэтому её называют treatment as usual (TAU). В таких исследованиях может использоваться «ослепление» медперсонала, участвующего в оценке результатов лечения, как и в PROBE.
Например, в РКИ влияния открытого плацебо на хроническую боль в спине инъекции плацебо, дополняющие стандартное лечение в группе OLP, сравнивались по эффективности с одним только стандартным лечением (группа TAU). Пациенты знали о том, что принимают плацебо, но о распределении участников по группам было неизвестно медперсоналу, оценивающему эффекты.
Подведем итоги этого раздела:
Формально открытые исследования необязательно полностью исключают ослепление, оно может выполняться на этапах оценки эффекта (дизайн PROBE).
Основные причины выбора дизайна open-label:
🔺 невозможность ослепления при проведении вмешательств,
🔺 препараты вызывают ощущения при приеме, ведущие к расслеплению участников,
🔺 исследования-продолжения после завершения слепых исследований,
🔺 исследования открытых плацебо.
🔸 Одинарное, или простое слепое (single / simple blinded) - когда либо пациенты, либо исследователи не знают о распределении пациентов по группам.
Одинарный слепой дизайн с «ослеплением» пациентов используется, когда врач не может не знать, какое воздействие применяет к пациенту. Это характерно для работ, изучающих вмешательства, требующие активных действий врача: в области хирургии, анестезиологии, травматологии, физиотерапии и др.
Например, в работе, посвященной сравнению эффективности анальгезии при использовании специального монитора или стандартной методики, «ослепить» анестезиолога невозможно, так как его действия определяют сравниваемое воздействие. Поэтому только участники не знали, в какую группу попали.
Встречаются простые слепые исследования, в которых о распределении по группам не знал только врач, оценивающий состояние пациента. Этот вариант очень напоминает дизайн prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint (PROBE), который формально относится к открытым исследованиям.
Предположу, что в PROBE роль врача сводится только к оценке состояния, и он не участвует в оказании ухода за больным. А в одинарных слепых исследованиях врач оценивает исходы лечения в дополнение к ведению пациента, более активно задействован в процессе лечения.
Тем не менее, грань между вариантами дизайна single blind и PROBE - весьма тонкая, и не всегда однозначно определенная.
Например, в одинарном слепом исследовании, посвященном влиянию консультаций по диетическому питанию, отказу от вредных привычек на тяжесть артрита, «ослепить» пациента невозможно. Ведь он знает, какие консультации получал. А вот врачу, оценивающему состояние суставов, было неизвестно о том, в какой группе был пациент.
Ещё один пример такого дизайна можно найти в работе, посвященной влиянию ранней физиотерапии на вторичную лимфедему у пациенток, прооперированных по поводу рака молочной железы. Здесь также был «ослеплен» врач, оценивающий состояние женщины после вмешательства.
Таким образом, простой слепой дизайн подразумевает ослепление:
🔺 либо только пациентов,
🔺 либо только врача (в таком случае дизайн следует дифференцировать с PROBE).
Далее на очереди двойные слепые исследования. Если честно, вначале я думал, что это будет самый короткий пост. Double-blind дизайн настолько распространен, настолько привычен, что, казалось бы, ну что там может быть необычного? Но погрузился в тему - и понеслось! Двойные слепые без «ослепления» пациентов, без рандомизации, double-dummy… Друзья, здесь есть о чем поговорить!
Итак, представляю вам:
🔸 Двойное слепое исследование (double-blinded / double-blind) - когда о распределении по группам конкретных участников не знают (чаще всего) ни пациенты, ни исследователи.
В большинстве случаев двойной слепой метод является «золотым стандартом», вполне достаточным для исключения влияния участников и исследователей на результаты. Это основной дизайн РКИ, изучающих лекарственные препараты. Активный препарат и препарат сравнения / плацебо изготавливают в одинаковых формах, например, в виде таблеток одного размера и цвета. Это помогает обеспечить «ослепление» как пациента, так и медперсонала, осуществляющего уход за ним.
Сколько групп сравнивается в таком исследовании? Две или больше. Часто встречаются работы, где в нескольких группах принимают активный препарат в разных дозах или разных комбинациях. И в ещё одной группе принимают плацебо.
Например, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, где изучалось лечение идиопатического фиброза легких, было 3 группы пациентов, принимавших: 1 - препарат в разовой дозе 18 мг, 2 - препарат в разовой дозе 9 мг, 3 - плацебо.
Двойной слепой дизайн необязательно предполагает «ослепление» оценщика и статистика, чаще всего «ослепляют» пациентов и медицинских работников, непосредственно осуществляющих уход.
Но в некоторых двойных слепых исследованиях, наоборот, рассматривают максимально широкое «ослепление» по принципу:
1️⃣ участники (пациенты),
2️⃣ все остальные.
То есть специалистов, ответственных за:
🔹проведение вмешательства,
🔹оценку эффектов,
🔹статистический анализ
- не дифференцируют. Они все были «ослеплены». Такое исследование по некоторым классификациям можно было бы считать тройным (или даже четверным?) слепым, но авторы обозначают его всего лишь как «double-blind».
Например, в исследовании влияния зеленого чая на маркеры кардиометаболического риска у пациентов с дислипидемией пациентам были предложены бутылки с холодным зеленым чаем или с плацебо, имеющим идентичные вкусо-ароматические свойства. Ослепление было максимально широким: «ослеплены» были участники, а также все исследователи, проводящие сбор и анализ данных.
Также нам встречались двойные слепые исследования, где пациенты знали, в какой группе они находятся, то есть не были ослеплены. Авторы указывают на «ослепление» только каких-либо двух категорий исследователей, например, врача, оценивающего исходы, и специалиста по статобработке. Такая трактовка двойного ослепления отличается от стандартной (пациент+исследователь), поэтому, как мне кажется, может ввести читателя в заблуждение.
Например, при изучении влияния мануальной терапии на состояние опорно-двигательного аппарата, участники, конечно, понимали, в какой группе они находятся. Ведь они либо выполняли специальные упражнения, либо нет. Однако распределение по группам было неизвестно оценщику и статистику, в связи с чем авторы указали дизайн как “двойной слепой”
Иногда сам термин «ослепление» для пациентов трактовали как сокрытие информации не о распределении по группам, а о самом исследовании. В этих работах воздействие было невозможно скрыть от пациентов. Но авторы не рассказывали им о том, какое из воздействий лучше или хуже, и это считалось достаточным для того, чтобы объявить исследование двойным слепым.
Например, в работе, посвященной сравнению эффективности занятий боксом и специальных сенсорных упражнений у больных паркинсонизмом, был заявлен двойной слепой метод. Оценщик не знал о распределении пациентов по группам, но сами участники, конечно, понимали, какими упражнениями занимались. Им ничего не сообщали о пользе каждого вида упражнений, а также о проверяемой гипотезе. Авторы посчитали сокрытие этой информации достаточным для указания на «ослепление» пациентов.
А ещё среди двойных слепых исследований встретился интересный дизайн «double dummy». Дословно - «двойная пустышка». Он используется, когда сравниваются 2 разных метода лечения, форма которых слишком сильно различается и её нельзя сделать одинаковой. Например, один препарат принимается per os, а другой - в инъекциях. В таком сравнении делают 2 плацебо - для каждого препарата. И в сравниваемых группах комбинируют:
1️⃣ активный препарат 1 + плацебо 2,
2️⃣ активный препарат 2 + плацебо 1.
То есть каждый пациент получает обе формы (например, и таблетки, и инъекции), но только одна из них содержит активный препарат. Это обеспечивает надежное сокрытие информации о получаемом воздействии.
Примером исследования «double dummy» является сравнение эффективности и безопасности толебрутиниба и терифлуномида при рецидивирующем рассеянном склерозе. Для каждого из препаратов было создано своё плацебо. В первой группе пациенты принимали толебрутиниб и плацебо терифлуномида, во второй - терифлуномид и плацебо толебрутиниба.
Наконец, мы нашли несколько публикаций, которые декларируют, казалось бы, несопоставимые определения: двойное слепое нерандомизированное. Если пациенты распределялись по группам неслучайным способом, к чему ослеплять участников или исследователей? Тем не менее, такие работы есть. Отдельный специалист определял, какое лечение будет получать пациент. Назначение могло быть связано с определенными условиями, например, формой заболевания. Но сами пациенты и исследователи, отвечающие за оценку эффектов и статобработку, могли оставались в неведении о распределении по группам.
Например, в работе, изучающей результаты применения дексаметазона у нейрохирургических больных, назначение дексаметазона было связано с определенными показаниями. При отсутствии показаний пациенты получали физраствор, выполняющий роль плацебо. Таким образом, распределение на группы было неслучайным и зависело от наличия показаний. В исследовании изучались системные эффекты, несущественно связанные с этими показаниями. Анестезиолог, назначавший дексаметазон или плацебо, в дальнейшей работе с данными - не участвовал. Пациентам и исследователям, оценивающим эффекты, о распределении по группам не было известно.
P.S. Как правильно писать: double-blind или double-blinded?
Мы провели строгий поиск в PubMed и получилось, что:
🔺 “double-blind” встречается в 233,649 публикациях,
🔺 “double-blinded” встречается в 18,389 публикациях, то есть в 12 раз реже.
Так что первый вариант - double-blind можно считать более частым, а значит его можно рекомендовать к использованию!
🔸 Тройное слепое (triple-blind / triple-blinded) исследование - в стандартном варианте означает дизайн, когда информация о распределении по группам неизвестна участникам, исследователям и статистику. К исследователям относят всех, кто проводит вмешательство, осуществляет уход и оценивает эффекты.
Из предыдущих постов мы знаем, что такой дизайн иногда называют двойным слепым, если не дифференцировать исследователей и статистиков.
Рассмотрим несколько вариантов тройного слепого исследования.
В работе, посвященной сравнению приема витамина D в комбинации с пробиотиком и плацебо при лечении мигрени, было заявлено тройное ослепление: пациенты, исследователи и специалисты по анализу данных.
В другом плацебо-контролируемом исследовании, где оценивались эффекты мази на основе чая для лечения боли и раны промежности после эпизиотомии, также были ослеплены участницы, исследователи и статистик. Препарат и плацебо были разлиты по разным тубам фармацевтом, который поставил на каждую тубу соответствующий код: 1 или 2. Значение этих кодов было раскрыто только в конце исследования.
В исследовании, где сравнивались результаты лечения рецидивирующего герпеса губ экстрактом листьев оливы и ацикловиром, были «ослеплены» участники, исследователи и статистики.
Ну и ещё один пример.
Поперечное исследование, где сравнивались эффекты от приема экстракта радиолы розовой на силовые и умственные показатели. Как и в предыдущих случаях, были «ослеплены» участники, исследователи и специалисты по статобработке.
Нам не встретились тройные слепые исследования, где не были бы «ослеплены» участники. Не исключаю, что такие работы есть, но, скорее всего, это будет казуистика.
В целом, сложилось впечатление, что дизайн triple-blind чаще встречается в исследованиях, связанных с альтернативной медициной: лечением препаратами на основе трав, приемом витаминов с целью иной, чем коррекция их дефицита, применением нестандартных физических воздействий (например, исследование разных видов шума для снижения тревоги, высокочастотной электростимуляции для анальгезии и др.).
«А бывают ли четверные слепые?» - спросили меня однажды на одном из мастер-классов, где я рассказывал о дизайне исследований.
Бывают!
Обращение к PubMed выдает целых 48 результатов на запрос “quadruple-blind”.
Причем первое такое исследование было опубликовано ещё в 1979 году в BMJ. Roberts C.J. и соавт. оценили точность трех различных методов для предсказания гестационного возраста (по дате последней менструации, по данным УЗИ и по данным пальпаторной оценки размеров матки), сравнив их с постнатальной оценкой по шкале Дубовица, выбранной за эталон. Однако - внимание! Дизайн этого исследования совсем не похож на те примеры, которые мы разбирали с вами ранее. Прежде всего, пациентки не делились на сравниваемые группы. Естественно, не было и рандомизации. О каком же четверном ослеплении тогда идёт речь?
Указав на quadruple-blind дизайн, авторы имели в виду, что оценка гестационного возраста каждым методом проводилась разными врачами независимо друг от друга. Они ничего не знали о результатах оценки по данным других методов.
Итак, в данном случае порядок ослепления соответствует числу сравниваемых методов. Здесь их всего 4, а если было бы 5, то исследование назвали бы пятерным слепым, 6 - шестерным слепым и т.д.
Но нас всё-таки интересует четверное ослепление, где «4» означает число категорий, не осведомленных о распределении пациентов по группам. Такие исследования тоже есть.
В первом варианте известных нам работ «ослепление» охватывает следующие категории:
1 участники,
2 медицинский персонал,
3 исследователи,
4 оценщики эффектов.
Вероятно, в этом случае необходимо, чтобы медперсонал, исследователь и оценщик эффекта были разными людьми, с четко определенными, различными обязанностями. То есть четверной слепой дизайн предполагает работу больших исследовательских коллективов.
Отметим, что в этом варианте не упоминается «ослепление» статистиков. Возможно, статобработка проводилась самими исследователями, но если нет - такие исследования напоминают даже не тройные, а всего лишь двойные слепые.
Например, в статье, посвященной сравнению результатов лечения COVID-19 и частоты развития постковидного синдрома, заявлен дизайн quadruple-blind. «Ослеплены» были: исследователи, специалисты по оценке эффектов, медперсонал, проводящий лечение, и сами участники. «Ослепление» статистиков не упоминается.
Такое же описание слепого дизайна мы встретим в протоколе исследования STOP-POUR, предполагающего изучение возможности профилактики послеоперационной задержки мочи у больных паховой грыжей с помощью тамсулозина.
Или в исследовании влияния приема пробиотиков на результаты лечения COVID-19.
Но мне кажется, что в большей степени являются четверными слепыми те исследования, где указано сокрытие информации о распределении пациентов по группам от таких категорий:
1 участники,
2 исследователи,
3 статистики,
4 оценщики эффектов.
В этом случае может иметь смысл повышение порядка ослепления с тройного (участники, исследователи, статистики) до четверного за счет выделения отдельной категории - оценщиков эффекта.
Например, такой вариант слепого исследования встретился нам в статье, где сравнивался риск респираторных инфекций в зависимости от приема масла печени рыб, содержащего витамин D. В кратком описании дизайна отмечено, что были «ослеплены» участники, исследователи, специалисты, оценивающие эффекты и ответственные за статистическую обработку.
Та-дам! Мы подошли к финалу!😅
Все время хочу написать - в рандомизированных, но мы с вами встречали и нерандомизированные слепые исследования.
Ранее мы рассмотрели несколько четверных слепых (quadruple-blinded) исследований. Достигнут ли предел числа ослепленных категорий? Нет! В PubMed нашлась одна статья, в которой указывается пятерной слепой дизайн - quintuple-blinded trial.
Статья опубликована в журнале Contemporary Clinical Trials Communications в 2022 году. Она представляет собой описание протокола предстоящего исследования, посвященного сравнению электронного девайса и активного плацебо для лечения абстиненции у пациентов, принимающих опиоидные немедикаментозные вещества.
Заявлено пятерное ослепление:
1 участники,
2 лечебный персонал,
3 главный исследователь,
4 его ассистенты и, наконец,
5 спонсор исследования.
Последняя категория при описании ослепления встретилась нам впервые. Также интересно, что исследователи были разделены на 2 категории не в соответствии с выполняемыми функциями, а в зависимости от статуса: главный / ассистенты.
Мы проследили за судьбой этого исследования на портале ClinicalTrials.gov. Оно ещё не завершено, находится в активной фазе. И что мы увидели? Уникальный статус «quintuple-blinded» в ходе исследования был изменен на обычный «double-blinded». При том, что речь идет не о расслеплении 3 категорий из 5. Авторы просто перешли к стандартной трактовке двойного слепого метода - с сокрытием информации о распределении по группам от участников и исследователей (включая спонсора и медперсонал). Мне кажется, правильно сделали. Но жаль, что будет утерян пример опубликованной статьи с результатами пятерного слепого РКИ.
Правда, ещё одно исследование с таким ослеплением было найдено в Google Scholar. Это не журнальная статья, а научный отчет о результатах исследования. Работа Julie Beischel посвящена поиску доказательств жизни после смерти. Для этого были привлечены медиумы, которые связывались с умершими родственниками участников исследования и рассказывали определенные факты из жизни людей, покинувших этот мир. Quintuple-blinded дизайн был заявлен в соответствии с протоколом, предполагающим контроль информации для медиума, участников исследования (живых родственников тех умерших, с кем медиум выходил на связь) и трех экспериментаторов. Таким образом, методика пятерного ослепления здесь подразумевает не количество уровней, а количество лиц, участвующих в его проведении и этапов наблюдения. Почитайте, исследование жутко интересное.
Теперь мы видели всё!
Шестерных слепых (sextuple-blinded) исследований я не нашёл. Пока не нашёл. Поэтому можно считать, что максимальным уровнем ослепления в опубликованных завершенных исследованиях является quadruple-blinded, а упомянутым в протоколах исследований - quintuple-blinded.
В прикрепленной картинке попробовал нарисовать схему основных комбинаций ослепленных категорий для разных дизайнов по материалам просмотренных нами исследований. Схема однозначно неполная, комбинации, как выяснилось, могут быть разнообразными и самыми неожиданными, но основные варианты на схеме есть.
Всем спасибо за внимание. Буду рад Вашим реакциям, вопросам и мнениям!🤗