Криотерапия опухолей у собак и кошек: подробное руководство Введение

Криотерапия опухолей у собак и кошек: подробное руководство

Введение

Криотерапия (или криохирургия) – это метод лечения новообразований с помощью экстремально низких температур. В ветеринарной онкологии криотерапия применяется для разрушения опухолевых тканей путем их замораживания. У собак и кошек этот метод приобретает всё большее значение как малоинвазивная альтернатива традиционным хирургическим операциям, особенно у пожилых пациентов или при опухолях в труднодоступных или деликатных зонахsouthernazvets.com. Криотерапия отличается быстрым восстановлением, отсутствием разрезов и швов, меньшей болью и хорошим косметическим эффектомsouthernazvets.com. В данном руководстве рассмотрены принципы действия криотерапии, современные методики (от традиционной криохирургии до высокотехнологичных криоаблаций под контролем визуализации), области применения у мелких домашних животных, примеры клинических случаев, используемое оборудование и перспективы развития до 2030 года.

Примечание о терминологии: В тексте термины криотерапия, криохирургия и криоаблация употребляются в зависимости от контекста. Как правило, криохирургия относится к оперативному применению низких температур (например, удаление поверхностной опухоли жидким азотом), тогда как криоаблация часто обозначает малоинвазивное чрескожное лечение опухоли с помощью введения криозонда под контролем УЗИ, КТ или МРТ. Однако принцип действия во всех случаях основан на одном и том же феномене – локальном замораживании тканей для разрушения опухолевых клеток.

Принципы действия криотерапии

Физические основы: охлаждение, испарение и сублимация

Для разрушения опухоли с помощью холода необходимо отвести тепло от тканей и снизить их температуру ниже определённого летального уровня (~ –20…–25 °C)oncohemakey.comoncohemakey.com. При таких температурах в клетках и межклеточной среде образуются кристаллы льда, вызывающие повреждение и гибель клеток. С точки зрения физики охлаждение достигается за счёт теплообмена между тканями и охлаждённым агентом. В криохирургии используются разные механизмы охлаждения:

• Испарение жидкости (жидкий азот): Жидкий азот (температура кипения –196 °C) при контакте с тканями быстро испаряется, отнимая большое количество тепла (скрытая теплота испарения). Этот принцип исторически применялся в виде криоспрея или аппликаций жидким азотом, вызывая быструю заморозку поверхностных тканей. Также возможно испарение жидкой закиси азота (N₂O) или жидкого CO₂ внутри зонда для охлаждения его наконечника.
• Сублимация твёрдого CO₂: Твёрдый углекислый газ (сухой лёд, –78 °C) при атмосферном давлении сублимирует (переходит из твёрдого состояния сразу в газообразное), также поглощая тепло. Хотя в чистом виде сухой лёд редко используется в ветеринарной криохирургии, понимание этого процесса важно: принцип тот же – фазовый переход холодного вещества отнимает энергию у окружающих тканей, охлаждая их до губительных для клеток температур.
• Эффект Джоуля–Томсона (расширение газов): Современные системы криоаблации часто используют сжиженные или сжатые газы (аргон, реже жидкий азот или N₂O), которые резко расширяются в теплообменнике криозонда. При быстром расширении газа его температура падает (для газов с высокой инверсной точкой, таких как аргон, азот, кислород)oncohemakey.com. Так, высокоорганизованные аргон-гелиевые системы охлаждают кончик зонда до примерно –150…–160 °C за секунды за счёт дросселирования аргонаxiahepublishing.com. Для оттаивания подаётся тёплый газ – чаще гелий, который при расширении наоборот нагреваетсяoncohemakey.com.

Таким образом, криосистемы обеспечивают непрерывный отвод тепловой энергии из зоны опухоли. Тепло уходит от тканей к охлаждённому зонду по двум основным механизмам: теплопроводностью (кондукцией) – непосредственный контакт и градиент температуры между зоной заморозки и окружающими теплыми тканями, – и конвекцией – за счёт оттока тепла через токи крови или циркуляцию охлаждённого газаoncohemakey.comoncohemakey.com. Радиационный теплообмен (излучение) при таких температурах незначителен. Вначале заморозки отвод тепла превышает приток (образуется растущий «ледяной шар» вокруг зонда), но по мере роста зоны льда увеличивается и приток тепла из окружающих 37-градусных тканей. В какой-то момент устанавливается равновесие (ледяной шар перестаёт расти)oncohemakey.com. Важно, что свойства передачи энергии в тканях на холоде не ухудшаются (в отличие от нагрева при радиочастотной аблации, когда ткани пригорают и перестают проводить тепло), поэтому при криоохлаждении теоретически можно продолжать отвод тепла, достигая всё более низких температур и больших зон заморозкиoncohemakey.com.

Действие холода на ткани и опухолевые клетки

Гибель ткани при замораживании обусловлена прямыми и опосредованными механизмами. К прямым относятся:

• Образование внутриклеточных и внеклеточных льдистых кристаллов. Быстрое охлаждение приводит к замерзанию воды вне клеток и внутри них. Лёд в цитоплазме и межклеточной жидкости вызывает механическое разрушение клеточных структур. Ледяные кристаллы нарушают целостность клеточных мембран и органеллxiahepublishing.comxiahepublishing.com. Внеклеточный лёд приводит к осмотическому стрессу: из-за замерзания части воды вне клеток оставшийся раствор становится гипертоническим, вызывая выход воды из клеток (дегидратацию) и сжатие клеток. При последующем оттаивании происходит реобразование мелких кристаллов в крупные (ре-кристаллизация), что наносит дополнительный урон: в этот момент вода возвращается в клетки, они разбухают и мембраны окончательно рвутсяxiahepublishing.com. Оптимально, если заморозка быстрая, а оттаивание медленное – тогда повреждение максимальноеxiahepublishing.com. Многократные циклы «заморозка–оттаивание» признаны более эффективными, чем один длинный цикл: повторное замораживание вызывает образование новых кристаллов и расширение зоны необратимого повреждения тканейxiahepublishing.com. Практически это реализуется так: например, двойная заморозка (freeze–thaw–freeze) или даже тройная при некоторых опухолях печениxiahepublishing.com. В ветеринарной практике чаще применяется схема «двойной заморозки», как будет описано далее.
• Денатурация белков и ферментов. Низкие температуры (ниже –20 °C) нарушают третичную и четвертичную структуры белковых молекул. Ферменты и структурные белки теряют функцию, что ведёт к необратимым изменениям в метаболизме клеткиoncohemakey.com.
• Замедление кровотока (эффект ишемии). В малых сосудах (капилляры, артериолы и венулы) заморозка вызывает образование льда в просвете, повреждение эндотелия и повышение проницаемости сосудистой стенкиxiahepublishing.com. Кровь загустевает, происходит агрегация тромбоцитов и тромбоз мелких сосудовxiahepublishing.com. В результате местный кровоток прекращается, наступает ишемия замороженного участка и окружающей зоны, что дополнительно губительно для опухолевых клетокxiahepublishing.com. Интересно, что после однократного цикла заморозки кровоток в части мелких сосудов может восстановиться через 10–20 минут после оттаивания, а после второго цикла – уже не восстанавливается вовсе (тогда как крупные артерии могут сохранять проходимость)xiahepublishing.com. Таким образом, вторая заморозка “добивает” сосудистое русло опухоли, закрепляя ишемический некроз.

Комбинация всех этих эффектов приводит к коагуляционному некрозу опухолевой ткани – аналогично тому, как если бы она была хирургически удалена или прижжена, но без разреза. Интересно, что при криотерапии, в отличие от термоаблации, строма ткани (коллагеновый каркас) частично сохраняетсяoncohemakey.com. Это может способствовать последующему замещению дефекта соединительной тканью и регенерации (в случаях доброкачественных поражений), а также объясняет более «щадящее» отношение к окружающим тканям: если зона заморозки чуть вышла за пределы опухоли, сохраняющийся коллагеновый матрикс может служить основой для восстановления нормальных клеток взамен погибших.

Не менее важен иммунологический аспект: при замораживании происходит высвобождение внутриклеточных антигенов опухоли (из разрушенных клеток), что стимулирует иммунную систему на распознавание и уничтожение оставшихся раковых клеток. Такой криоиммунологический эффект обсуждается в онкологии как одно из преимуществ методаxiahepublishing.comxiahepublishing.com. Установлено, что криоаблация может повышать презентацию опухолевых антигенов и даже вызывать системный абскопальный эффект – уменьшение метастазов вне зоны заморозки за счёт активации иммунитетаtandfonline.com. Именно поэтому сочетание криотерапии с иммунотерапией (ингибиторами контрольных точек и др.) активно исследуется в настоящее время как перспективное направление лечения ракаtandfonline.com.

Зона заморозки и границы некроза

При выполнении криодеструкции важно понимать соотношение видимой «ледяной зоны» и области фактической гибели клеток. Наиболее часто ориентируются на температуру –20 °C как пороговую для гибели тканейoncohemakey.com. На ультразвуке, КТ или МРТ граница льда визуализируется примерно по 0 °C изотерме (граница льда – это точка замерзания воды)oncohemakey.com. Соответственно, летальная –20 °C изотерма всегда проходит глубже внутрь льда. Исследования показывают, что –20 °C достигается приблизительно на 5 мм ближе к центру от видимой границы ледяного шараoncohemakey.com. Практическое следствие: необходимо замораживать не только саму опухоль, но и не менее 5 мм окружающих тканей (лучше 1 см), чтобы обеспечить полное покрытие летальными температурамиxiahepublishing.com. Например, если опухоль 2 см, то ледяной шар должен охватывать зону диаметром ~4 см. При чрескожной криоаблации под контролем КТ или УЗИ оператор ориентируется на визуализируемый лед, чтобы убедиться, что он на 0,5–1 см перекрывает границы опухоли со всех сторонxiahepublishing.com. Это эквивалентно концепции хирургических «чистых краёв» резекции, только достигается без разрезаoncohemakey.com.

Чтобы добиться достаточного объёма заморозки, применяют не только несколько циклов, но и при необходимости несколько криозондов одновременно. Одним зондом эффективно заморозить можно область радиусом ~1,5–2 см. Поэтому для опухолей >3 см используются 2 и более зонда, размещаемых так, чтобы их ледяные шары перекрывалисьxiahepublishing.com. Расстояние между зондами и до краёв опухоли планируется исходя из предотвращения «незамороженных пятен» и учета возможного эффекта крупных сосудов, отводящих тепло (heat sink)xiahepublishing.com.

Методы и методики криотерапии

Криотерапевтические вмешательства в ветеринарии можно разделить на несколько типов:

1. Традиционная криохирургия (поверхностная) – обработка доступных опухолей снаружи (кожных, слизистых) с помощью жидкого азота или другого хладагента.
2. Чрескожная криоаблация под визуальным контролем – пункционное введение криозондов в глубокие опухоли (во внутренних органах, костях и пр.) под контролем УЗИ, КТ или МРТ.
3. Различные криосистемы по типу хладагента – в ветеринарии применяются как классические системы на жидком азоте, так и современные газовые (аргон-гелиевые) и компактные устройства на основе углекислого газа или закиси азота. Ниже подробно рассмотрены эти методики.

Традиционная криохирургия жидким азотом

Жидкий азот (LN₂) – наиболее распространённый криогенный агент. Традиционная методика включает либо криоспрей (распыление струи жидкого азота на поверхность опухоли), либо контактное аппликаторное охлаждение. В простейших случаях используется ватный тампон, смоченный в жидком азоте, или специальный металлический зонд-аппликатор, охлаждаемый в сосуде с LN₂ и прикладываемый к тканям. Такие методы просты и экономичны, но подходят только для поверхностных и небольших по размеру новообразований – например, папиллом, поверхностных опухолей кожи, мелких опухолей слизистых оболочек. Они широко применяются в дерматологии и офтальмологии животных: например, криодеструкция папиллом, аденом сальных желез, небольших гистиоцитом у собак, доброкачественных опухолей век (наиболее частый случай – аденома мейбомиевой железы у старых собак) и т.п.vetpharma.org.

Процедура обычно проводится под местной анестезией или седацией, зачастую без общего наркоза, особенно если опухоль маленькая. Жидкий азот наносится на поражённый участок на несколько секунд, вызывая его замерзание до характерного побеления. После оттаивания цикл повторяют 1–2 раза (заморозка-оттаивание-повторная заморозка). Время воздействия варьирует: для мелкого образования достаточно 10–30 секунд заморозки; крупные – до 1–2 минут за цикл. Температура в зоне аппликации достигает примерно –196 °C на поверхности, но быстро повышается вглубь (эффект ограниченной пенетрации холода). Поэтому эффективность ограничена мелкими опухолями (обычно до 1–2 см). Глубокое промораживание на значительную толщину тканей при наружном применении LN₂ затруднено из-за теплопроводности тканей и притока крови (если опухоль сильно васкуляризирована, её сложнее заморозить глубоко – эффект теплоотвода сосудами).

После криообработки образуется крионекроз: ткани опухоли отмирают и постепенно отторгаются. В постпроцедурном периоде участок может отекать, иногда формируется волдырь (как при обморожении), затем – струп. Под струпом ткани заживают вторичным натяжением. Как правило, через 2–4 недели происходит полное заживление, при небольших поверхностных поражениях – без значительного рубца.

Достоинства жидкого азота: простота, дешевизна, хорошая переносимость (у животных часто процедура занимает считанные минуты и не требует долгого наркоза), возможность обработки нескольких очагов за раз, минимальное кровотечение (холод сам по себе останавливает кровоток). Недостатки: нет точного контроля глубины заморозки, риск повреждения окружающей здоровой ткани (особенно при спрей-методе жидкий азот может растекаться), невозможность применения на крупных опухолях или глубоко расположенных без доступа (например, внутренние органы). Тем не менее в ветеринарной практике традиционная криохирургия давно применяется для лечения различных кожных новообразований у мелких домашних животных, особенно у пациентов, которым противопоказан наркоз для обширной операции (например, очень пожилых собак)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Уже в 1980-х–1990-х были описаны успешные случаи лечения кожных опухолей у собак и кошек методом криодеструкции. Например, по данным одного из клинических исследований, криохирургическое удаление малых кожных и подкожных опухолей у собак и кошек приводило к их излечению, особенно у пожилых животных, для которых полноценная операция нежелательнаpubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Следует отдельно упомянуть криотерапию в офтальмологии – здесь широко используются специальные криопробирки с жидким азотом, углекислым газом или закисью азота для точечной заморозки патологических участков на глазу. Например, криокоагуляция применяется для разрушения основы дистихиаза (лишних ресниц) путем заморозки соответствующих участков конъюнктивы и мейбомиевых желёзvetpharma.org. Температура наконечника офтальмологического криозонда обычно около –80…–85 °Calvet.ru, что достаточно для локального разрушения волосяных фолликулов без разреза. Также метод используется при некоторых новообразованиях век, конъюнктивы, при лечении прогрессирующей ретинальной атрофии, внутриглазной терапии (циклокриокоагуляция при глаукоме – криодеструкция части цилиарного тела для снижения внутриглазного давления)alvet.ru. Эти процедуры проводятся под микроскопом, требуют высокого мастерства ветеринарного офтальмолога, но позволяют избежать удаления глаза во многих случаях.

Криопереративное применение LN₂: В некоторых случаях хирург при обычной операции может использовать жидкий азот как адъювант. Например, при выскабливании (кюретаж) костной опухоли – заполнить костный дефект жидким азотом на несколько минут, чтобы уничтожить оставшиеся опухолевые клетки в костных лакунах (подобная методика используется в ортопедии человека при гигантоклеточных опухолях кости). В ветеринарии иногда сообщается о применении этого при остеосаркомах у собак – после выскабливания внутрикостного очага заливается жидкий азот, затем оттаивается и полость заполняется цементом или трансплантатом. Такой подход может улучшить локальный контроль опухоли, хотя опыт ограничен.

Пункционная криоаблация под контролем УЗИ/КТ (внутренних органов)

Криоаблация – современная малоинвазивная методика, при которой криозонд (криоигла) вводится вовнутрь опухоли через небольшой прокол кожи, чаще всего под визуальным контролем (УЗИ, КТ или МРТ). Затем через зонд проводится цикл заморозки-оттаивания, в результате чего опухоль «изнутри» промораживается до некроза. Данный метод позволяет лечить опухоли внутренних органов и глубоких структур без открытой операции. Он хорошо освоен в медицине человека для лечения рака предстательной железы, почек, печени, лёгких и др.oncohemakey.com. В ветеринарии криоаблация – относительно новое направление, но уже появляются успешные кейсы и даже клинические испытания.

Классическая техника такова: под общей анестезией, под контролем ультразвука или томографа, одну или несколько тонких криоигл вводят точно в опухоль. Толщина современных игл может быть 17G (~1.5 мм) или даже 19G, что минимизирует травмуoncohemakey.com. После подтверждения правильного положения начинают подачу охлаждающего агента по игле, замораживая окружающие ткани. Охлаждение обычно продолжается несколько минут – образуется сферический или овальный «ледяной шар» вокруг кончика зонда. Затем агент переключается на разогревающий (или просто прекращается подача для пассивного оттаивания) – наступает фаза оттаивания, порядка 5–10 минут. Этот цикл могут повторить (двойная заморозка). В конце иглы оттаивают и извлекают. На коже остаются только небольшие прокольные отверстия, которые зачастую даже не требуют наложения швов. Животное пробуждается и при благоприятном исходе может быть отпущено домой уже через сутки (или даже в тот же день при несложной манипуляции)hopkinsmedicine.org.

Для криоаблации необходим специальный аппарат – криосистема – с источниками газа и управляемыми криозондами. В клиниках человека используются, например, системы Endocare, Galil/BTG, работающие на аргон-гелиевом принципеoncohemakey.com. Они позволяют подключать несколько зондов одновременно и точно контролировать параметры заморозки (температуру, время). До недавнего времени подобное оборудование было крайне редким в ветеринарии из-за высокой стоимости и требований к инфраструктуре (баллоны с газом под давлением ~6000 psi, и т.д.)oncohemakey.comoncohemakey.com. Однако уже сейчас появляются сообщения о его применении в ведущих ветеринарных центрах. Так, в 2025 году южнокорейская клиника Royal Animal Medical Center успешно внедрила аргоновую криосистему, широко используемую в человеческой медицине, для лечения злокачественных опухолей у животныхdailygaewon.comdailygaewon.com. Эта система охлаждает ткани до –185 °C, позволяя заморозить и разрушить опухоль без традиционного разреза, максимально сохранив здоровые окружающие структурыdailygaewon.com. В описанном случае с её помощью удалось излечить саркому мягких тканей на лапе собаки без ампутации конечности, тогда как стандартно такую опухоль пришлось бы удалять вместе с пальцем или конечностьюdailygaewon.comdailygaewon.com.

Современные криосистемы для перкутанной аблации обычно используют аргон для заморозки и гелий для активного отогреваxiahepublishing.com. Аргон подается в жидкой фазе через очень тонкий канал в кончике зонда, где резко расширяется (эффект Джоуля–Томсона), охлаждая наконечник до ~–150 °C и создавая вокруг него зону льдаxiahepublishing.com. Затем для быстрого оттаивания переключается подача гелия, который нагревает зондxiahepublishing.com. Управляя временем подачи каждого газа, врач задаёт параметры цикла. Типичный протокол – заморозка 2–5 минут, оттаивание 2–4 минуты, повторная заморозка 2–5 минутdigital.petvetmagazine.com. В некоторых случаях добавляют третью заморозку. Достигаемая температура внутри опухоли отслеживается косвенно – по размеру ледяного шара на изображении и с помощью встроенных термодатчиков (при наличии)oncohemakey.com. Рекомендуется, чтобы ледяной шар перекрывал границы опухоли не менее чем на 5–10 ммxiahepublishing.com, как упоминалось ранее.

В ультразвуковом контроле ледяной шар виден как гиперэхогенная зона с акустической тенью; в КТ – как область сниженной плотности; в МРТ – как зона отсутствия сигнала. Например, на рис. ниже показана КТ опухоли почки собаки: красными стрелками обозначен край ледяного шара, синей пунктирной линией – контур самой опухоли; очевидно, что лед покрывает её с запасом примерно 5 мм (летальная зона внутри)oncohemakey.com. Примечание: (здесь могла бы идти иллюстрация с КТ изображением ледяного шара и опухоли – если она доступна).

Преимущества чрескожной криоаблации: минимальная инвазивность (только проколы, нет полостной операции), возможность добраться до труднодоступных опухолей (например, внутри паренхиматозных органов, позвоночника и т.п.), хорошая переносимость даже пожилыми и ослабленными пациентами, возможность повторять процедуру или комбинировать с другими методами. Кроме того, криоаблация практически безболезненна после процедуры – замороженные нервные окончания теряют проводимость, поэтому болевой синдром минималенhopkinsmedicine.org. Часто пациенты после криоаблации не требуют сильных анальгетиков, достаточно обычных НПВП в течение пары днейdigital.petvetmagazine.com. Многие процедуры выполняются амбулаторно или с госпитализацией на 1 деньhopkinsmedicine.org.

Недостатки и ограничения: высокая стоимость оборудования и расходных материалов, необходимость обученного персонала и наличия визуализации (рентген-операционной или УЗ-аппарата), ограничение по размерам опухоли – большие объёмы (>5 см) сложнее полностью проморозить без остатка жизнеспособной ткани. Также, как и для любой абляции, важно правильное планирование, чтобы не повредить соседние критичные структуры (например, заморозка возле крупных сосудов, мочеточников, спинного мозга и пр. требует особой осторожности; иногда применяют термозащиту – отведение тепла физиораствором, если рядом орган). И наконец, метод пока не получил такого широкого одобрения в ветеринарных протоколах, как хирургия, поэтому часто используется в рамках экспериментов или индивидуальных решений, а владельцам может быть трудно найти клинику, где есть такая услуга.

Однако ситуация меняется. Так, в США реализуется несколько клинических исследований по криоаблации у животных. Например, компания Kubanda Cryotherapy при поддержке ветеринаров из Университета Джонса Хопкинса разрабатывает доступную систему криоаблации для ветеринарииkubandacryotherapy.comkubandacryotherapy.com. Их технология основана на компактном газовом модуле и криозонде, которые интегрируются в обычный ветеринарный кабинет. Криосистема Kubanda использует специальный газ (в ряде источников указан CO₂) и позволяет проводить пунктирное замораживание опухоли прямо на приёме. Сообщается, что температура достигает ~–70 °C, что ниже порога гибели для большинства опухолевых клетокdigital.petvetmagazine.com. В 2023 году в рамках исследования AVMA эта система применялась для лечения подкожных опухолей у животных – например, доброкачественной липомы у 8-летнего лабрадора по кличке Сэм: ему под лёгкой анестезией ввели 8G-криозонд в липому и провели цикл 3,3-минутная заморозка – 3 минуты оттаивания – 4 минуты повторной заморозкиdigital.petvetmagazine.com. В результате липома заметно уменьшилась уже на следующий день, собака не испытывала дискомфорта и отправилась домой без швов (на коже только маленький прокол под зонд)digital.petvetmagazine.com. Через 6 месяцев наблюдалось небольшое повторное разрастание, но в целом метод подтвердил свою безопасность и минимальную травматичность. Сейчас Kubanda проводит клинические испытания по лечению опухолей молочной железы у собак этим методом – ожидается научная публикация результатовdigital.petvetmagazine.com. Продукт уже коммерчески доступен, и производитель заявляет о возможности использования для широкого спектра опухолей – как злокачественных, так и доброкачественных (для косметического эффекта), а также в паллиативных целях и для дебулькинга (уменьшения массы опухоли перед другим лечением)kubandacryotherapy.com.

Можно прогнозировать, что чрескожная криоаблация со временем станет важной частью ветеринарной онкологии, аналогично тому, как это произошло в медицине человека за последние 20 лет.

Криосистемы и оборудование: жидкий азот vs аргоновые установки vs портативные устройства

В ветеринарных клиниках сегодня можно встретить несколько типов криосистем:

• Установки на жидком азоте (LN₂) – это либо совсем простые ёмкости-термосы с насадками для распыления/аппликации (например, устройство Brymill Cry-Ac – ручной баллон для спрея LN₂), либо более сложные аппараты с набором зондов, по которым циркулирует жидкий азот. Пример последнего – старые модели Cryomedics, или современные системы для человеческой дерматологии. Принцип – жидкий азот из вакуумного сосуда подаётся к наконечнику зонда, испаряется и охлаждает зонд (часто достигается ~–100…–120 °C на кончике). Плюсы: относительная дешевизна (сам азот недорог, ~1 литр на процедуру), отсутствие необходимости в электронике (работает по принципу термосифона), высокая максимальная холодопроизводительность. Минусы: труднее точно контролировать подачу (особенно в простых системах), зонд относительно толстый (для потока LN₂), и требуется хранение жидкого азота (криохранилище) – это накладывает логистические сложности на клинику. Тем не менее LN₂-аппараты великолепно подходят для поверхностной и внутриполостной криохирургии. Например, при открытой операции ветеринар-хирург может приложить LN₂-криозонд к опухоли печени или селезёнки на несколько минут для уничтожения мелких очажков, что описано в ряде работ. В офтальмологии до сих пор используют криоперфузоры с LN₂ для ретиноpexia (приваривания сетчатки) и других манипуляций.
• Аргон-гелиевые криосистемы – «золотой стандарт» перкутанной аблации в онкологии человека. Принцип: баллоны с аргоном и гелием под давлением подключены к аппарату-генератору, оператор через панель задаёт подачу газа по микроканалам к одному или нескольким тонким криозондам. Аргон при расширении даёт мгновенное замораживание до ~–150 °C, гелий – быстрое нагревание до +20…+40 °C для оттаиванияxiahepublishing.com. Преимущества: очень точно контролируемый процесс (можно настраивать время, давление, видеть в реальном времени рост льда под КТ/УЗИ), возможность использовать много игл одновременно (в человеческих установках – до 8–16 зондов), эффективность на больших опухолях, наличие встроенных термодатчиков для мониторинга. Недостатки: крайне дорогая система, дорогие расходные материалы (одна процедура может «сжигать» баллон аргона стоимостью сотни долларов), сложность обслуживания. В ветеринарии они появляются лишь в крупных центрах и университетах. Помимо упомянутого корейского опыта, известно, что Johns Hopkins University (США) имеет программу CIGAT (Center for Image-Guided Animal Therapy), где аргон-гелиевую криоаблацию успешно применяют на собаках и кошках. В частности, они сообщают о использовании этого метода для лечения опухолей носовой полости, опухолей почек и костей у животныхhopkinsmedicine.org. Отмечается, что процедура переносится хорошо и может выполняться амбулаторно, а сам метод часто используется как паллиативный, если хирургическое удаление невозможноhopkinsmedicine.org. Аргоновая криосистема (например, американская Endocare или израильская Galil) – весьма громоздкое оборудование, но производители анонсируют новые разработки. Так, обсуждается возможность создания одногазовой системы на жидком азоте, где LN₂ будет использоваться и для охлаждения, и (в парообразном состоянии) для отогреваoncohemakey.com. Если это реализуется, аппараты могут стать компактнее и дешевле, что к 2030 г. могло бы облегчить их внедрение в ветеринарию.
• Портативные системы на закиси азота или CO₂ – это относительно новые устройства, представляющие собой ручные криоаппликаторы. Пример – CryoPen (Бельгия) и аналоги. CryoPen – это ручка-криоаппликатор, в которую вставляется сменный баллон с закисью азота (N₂O) под высоким давлением. Нажатием кнопки охлаждающая струя закиси подаётся на металлический кончик ручки, который достигает около –89 °Cwellcarevet.com. Этим наконечником прикасаются к новообразованию на коже, вызывая его заморозку. Преимущество – ювелирная точность: диаметр воздействия может быть 1–3 мм (разные насадки), что позволяет удалять мелкие кожные образования без анестезии (процедура практически безболезненна)creaturecomforts.com.hk. Также нет риска обморожения глубоко – холод воздействует локально. Такие устройства идеально подходят для удаления бородавок, папиллом, аденом сальных желёз, кератом, мелких доброкачественных опухолей кожи у животныхcreaturecomforts.com.hk. В клиниках (в том числе в России и СНГ) CryoPen уже применяется ветеринарами-дерматологами. По данным гонконгской ветклиники, криолечение FreezePen позволяет без наркоза и швов устранять мелкие наросты у питомцев за секундыcreaturecomforts.com.hk. Техника такая же: 2–3 цикла заморозки-оттаивания по 10–30 секундwellcarevet.com. Клетки при –89 °C подвергаются «естественному некрозу» – то есть они погибают и через 1–2 недели поражённый участок просто отпадает или заживаетwellcarevet.com. Достоинство: портативность и доступность – не нужен громоздкий аппарат, ручку можно использовать в любом кабинете, она недорога в обслуживании. Недостаток: ограничено очень небольшими и поверхностными поражениями. Злокачественные опухоли таким прибором не вылечить (разве что очень маленькие базалиомы кожи, к примеру). Однако в косметической и общей практике – вещь незаменимая. Важно, что CryoPen сертифицирован и для врачей общей практики, дерматологов и ветеринаровcryopen.com.hk. Так что человеческие и ветеринарные версии по сути одни и те же.

Таким образом, выбор криосистемы зависит от задач: для небольших наружных опухолей – простые методы с LN₂ или CryoPen; для более глубоких и крупных – стационарные системы с криозондами. Нередко методики сочетают: например, оперативный хирург может удалить часть опухоли скальпелем, а оставшуюся основу обработать криозондом (так называемая адъювантная криотерапия при «нерадикальной» резекции, чтобы уничтожить оставшиеся клетки на месте резекции). Сообщается, что ветеринарные онкологи начали применять крио как дополнение при трудностях с полноценным удалением – например, если опухоль удалось вырезать не с достаточным отступом, края раны дополнительно замораживаются, чтобы снизить риск рецидиваdigital.petvetmagazine.com.

Сравнение основных криосистем

Для наглядности приведём краткую таблицу:

Тип криосистемыХладагентТемператураПрименениеПлюсыМинусыЖидкий азот (спрей/зонд)LN₂ (жидкий)до –196 °C на выходе, ~–50…–100 °C в тканиКожа, слизистые, доступные опухоли; офтальмоПростота, дешевизна, сильный холодТрудно контролировать точно, нужны сосуды LN₂Аргон-гелиевый зондАргон (заморозка), гелий (оттайка)~–150 °C (аргон), быстрый прогрев гелиемПункционная аблация внутренних опухолей, множественные зондыТочный контроль, большие объемы, используется в глубоких тканяхОчень дорого, сложность, редкость в вет. клиникахПортативный CryoPenN₂O (закись) или CO₂ (газ) в баллонах~–80…–90 °CНебольшие дерматологические поражения (папилломы, кератомы и т.п.)Не требует анестезии, точечный, мобильныйТолько мелкие и поверхностные очаги, не подходит для крупных опухолей

(Примечание: температуры в таблице – ориентировочные; фактическая эффективность зависит от длительности воздействия и теплопроводности тканей.)

Области применения криотерапии у мелких животных

Криотерапия находит применение для самых разных типов опухолей у собак и кошек – от кожных новообразований до опухолей внутренних органов. Рассмотрим основные области:

• Кожные и подкожные опухоли. Это наиболее очевидная сфера: различные папилломы, плазмоцитомы кожи, меланомы на коже (небольшие и на участках, где хирургически трудно закрыть дефект), гистиоцитомы у молодых собак, аденомы сальных и циркуманальных желез у собак, плоскоклеточный рак небольших размеров у кошек (например, ранняя плоскоклеточная карцинома на носу или ухе кошки может быть подвергнута криоаблации). Криотерапия особенно полезна при опухолях в местах, где обычная операция сложна или травматична: вокруг глаз, на веках, на подушечках лап, в области ануса и гениталий. Пример: опухоли век (аденома мейбомиевой железы) – криодеструкция достигает ~90% излечения и избавляет от необходимости резекции века у старых собакcryoconcepts.com. Другой пример – многочисленные папилломы полости рта у собаки: их можно поочередно заморозить, чтобы они отпали, без наркоза или с минимальной седацией. Также липомы и другие доброкачественные подкожные опухоли стали мишенью для новой методики перкутанной криоаблации, как в случае с лабрадором Сэмом – вместо хирургического разреза и удаления большой липомы (которая могла нарушить кровоснабжение кожи и требовать дренажа) сделали прокол и заморозили ее изнутриdigital.petvetmagazine.comdigital.petvetmagazine.com. Липома некротизировалась и значительно уменьшилась, не причиняя собаке вреда. Это перспективно для пожилых собак с множественными липомами, когда операции нежелательны.
• Опухоли полости рта и носа. Новообразования на деснах, языке, нёбе – сложны для хирургии из-за риска кровотечения и необходимости общей анестезии. Криотерапия может применяться для плоскоклеточных карцином рта у кошек (на ранней стадии) или для доброкачественных опухолей десны (эпулис) у собак – некоторые ветеринары замораживают их после частичного иссечения, чтобы минимизировать рецидив. Что касается носовой полости, опухоли носа у собак (аденокарциномы, хондросаркомы) трудно полностью удалить хирургически. Европейские и американские центры начали пробовать чрескожную криоаблацию через трансторакальные или трансназальные доступы. Например, в Johns Hopkins University сообщают об использовании криоаблации для лечения назальных опухолей у собак – через небольшие отверстия в костях носовых раковин под КТ-наведением замораживается опухолевая тканьhopkinsmedicine.org. Такой метод может стать альтернативой облучению или дебалкать опухоль перед лучевой терапией.
• Внутричерепные новообразования. Лечение опухолей мозга у животных – сложная задача (обычно применяют хирургическое удаление, если возможно, и/или лучевую терапию). Криохирургия мозга была экспериментально изучена еще в 1990-х: в 1992 г. опубликовано пилотное исследование по внутричерепной криохирургии на модели собакиsciencedirect.com. Тогда показали, что введением специального криозонда в ткань мозга можно создать контролируемый крионекроз определенного объема с минимальной реакцией окружающих тканей. Практически это рассматривалось как способ лечения, например, менингиом, которые у собак часто поверхностные. Однако широкого внедрения метод не получил, отчасти из-за риска повреждения важных структур и развития отека мозга. Тем не менее, в перспективе с развитием стереотаксических техник, криоабляция может быть применена для некоторых поверхностных опухолей мозга у животных как малоинвазивный способ (вместо краниотомии). На 2025 год данных о рутинном использовании этого нет, это скорее экспериментальная область. Но учитывая успешные опыты у людей (в нейрохирургии человека криозондами лечили, например, гамартомы гипоталамуса для контроля эпилепсии), можно ожидать, что и ветеринарные нейрохирурги могут заинтересоваться этими технологиями к 2030 г.
• Опухоли печени и селезёнки. Полостные операции на печени у животных связаны с риском, а некоторые опухоли печени неоперабельны (из-за расположения или множественности). Криоаблация печени широко применяется в онкологии человека для неоперабельного гепатоцеллюлярного рака и метастазовxiahepublishing.comxiahepublishing.com. Основные плюсы – возможность множественных абляций, визуализация процесса на УЗИ/КТ, относительная бережность к окружающей паренхиме (в отличие от RFA, крио меньше повреждает крупные сосуды – кровь их охлаждает, не давая замерзнуть стенке, поэтому риск тромбоза крупных сосудов ниже)xiahepublishing.comxiahepublishing.com. В ветеринарии описаны пока единичные случаи: например, экспериментальная работа на 28 собаках (1977) показала, что можно эффективно замораживать долю печени либо контактным, либо спрей-методом LN₂ – формировался некроз, который заживал рубцом. Современные кейсы: есть сообщения, что в некоторых клиниках пробовали криоаблацию для неоперабельных опухолей печени у собак (например, крупные не резектабельные долевые гепатоцеллюлярные карциномы). Трудность – подобные процедуры требуют открытой или лапароскопической установки зонда, либо очень хорошей ультразвуковой навигации. По состоянию на 2025 год, более популярны и изучены альтернативные абляционные методики – радиочастотная (RFA) и микроволновая абляция – для опухолей печени у животныхpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Однако крио имеет потенциал, особенно в случаях, когда сосуды создают “heat sink” и снижают эффективность RFA: для крио это менее критичноxiahepublishing.com. Что касается селезёнки, то при опухоли селезёнки стандарт – спленэктомия (удаление органа). Криотерапия селезёнки не описана широко. Возможно, в будущем, если появятся методы локальной абляции спленических опухолей (например, гемангиосарком), это могло бы быть выполнено крио способом при условии контроля кровотечения. Пока же селезёнка слишком кровоснабжаема и хрупка, что ограничивает такие эксперименты.
• Опухоли костей (остеосаркома и др.). Традиционное лечение остеосаркомы у собак – ампутация поражённой конечности, так как опухоль агрессивна и вызывает болезненное разрушение кости. Для владельцев вопрос качества жизни питомца с тремя лапами vs. сохранение конечности стоит остро. В гуманной медицине при некоторых опухолях кости применяют криотерапию в сочетании с цементированием: внутри кости опухоль выжигают холодом, а затем пустоту заполняют костным цементом для прочности. Этот подход сейчас исследуется и в ветеринарии. В 2025 году стартовало клиническое испытание CAPCOM (Cryoablation and Cementoplasty for Osteosarcoma Management) для собак с остеосаркомой дистального отдела лучевой костиethosdiscovery.orgethosdiscovery.org. Суть: через проколы вводят несколько криозондов в опухоль кости, замораживают её до –40 °C (минимум), убивая опухолевые клетки, а затем вводят медицинский цемент в образовавшуюся полость для укрепления костиethosdiscovery.org. Это позволяет избежать ампутации у собак, которым она противопоказана (например, по сопутствующим заболеваниям) или нежелательна владельцем. В описании отмечено, что такой метод уже десятилетиями применяется в онкологии человека для контроля боли при метастазах в кости и улучшения качества жизниethosdiscovery.org. Ожидается, что у собак он даст быстрое обезболивание и локальный контроль опухоли, хотя радикальным излечением не является (всё равно нужна химиотерапия против микрометастазов). Первыми кандидатами стали 6 собак с остеосаркомой луча диаметром до 6 см, которым провели эту процедуру; будут оцениваться болевой синдром, прочность конечности, выживаемостьethosdiscovery.org. Предварительно сообщается, что у части пациентов после крио-цементопластики отмечено улучшение и отсутствие боли на срок более 2–3 месяцев, хотя у некоторых опухоль прогрессировала через несколько месяцевclinicaltrials.vetmed.ucdavis.edu. Методика пока экспериментальна, но весьма перспективна как органосохраняющее лечение остеосаркомы у собак, особенно если ампутация невозможна. Кроме остеосарком, криодеструкция может применяться для доброкачественных костных кист, хондром, остеомиелитов – там, где надо уничтожить патологическую ткань внутри кости.
• Опухоли мочеполовой системы (предстательная железа, мочевой пузырь). Аденокарцинома предстательной железы у собак – крайне агрессивная опухоль, резекции подлежат редко (простата труднодоступна хирургически). У людей давно применяют криоаблацию простаты как альтернативу простатэктомии при раке простатыpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Этот опыт перенимается в ветеринарии: проведены исследования на здоровых собаках, показывающие, что MRI-навигационная криоаблация простаты позволяет получить предсказуемые участки некроза в железе без повреждения окружающих тканейpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Использовалась система SeedNet (аргоновые зонды), 2–4 крюиглы помещались в простату через промежность под контролем МРТ, замораживали ~10 минут, достигалась зона некроза ~2–3 смpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. При гистологии подтвердили геморрагический некроз ткани простаты и постепенное замещение её рубцом за 2 месяцаpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Это указывает, что минимально инвазивное лечение рака простаты у собак потенциально возможно таким способом. Пока клинических случаев немного: одно сообщение – 8-летнему псу с подтвержденным раком простаты провели чрескожную криодеструкцию, временно добившись уменьшения опухоли и облегчения симптомов (дизурия), но через несколько месяцев прогрессия возобновилась (что не удивительно, учитывая биологию опухоли). Вероятно, крио будет более интересна в связке с химио- или иммунотерапией.Что до рака мочевого пузыря (Переходно-клеточная карцинома) – это частая неоплазия у собак (например, порода скотч-терьер). Основное лечение – медикаментозное (НПВС + химиотерапия) и стентирование при обструкции. Криоаблация могла бы локально уничтожать часть опухоли пузыря. В человеческой урологии есть прецеденты крио для рака мочевого пузыря (обычно через цистоскоп). В ветеринарии пока нет сообщений о трансуретральной криотерапии, но возможно в будущем появятся технологии вроде криобаллона или мини-зонда для черезкожного доступа в пузырь.
• Опухоли молочной железы. У собак и кошек это частая патология, обычно решается хирургически (мастэктомия). Криотерапия тут пока экспериментальна. Тем не менее, как отмечалось, проводится исследование Kubanda о возможности перкутанной криоаблации опухолей молочных желез у собакdigital.petvetmagazine.com. Идея – для неоперабельных или метастатических случаев, либо при отказе владельца от операции, замораживать опухоль, чтобы уменьшить её объем и индуцировать противоопухолевый иммунный ответ. В онкологии человека есть концепция cryoimmunotherapy для рака груди: криоаблация первичной опухоли может стимулировать иммунитет и сделать метастазы более чувствительными к иммунотерапииtandfonline.com. Возможно, к 2030 г. и в ветеринарии будут подобные данные. Пока же стандартом остаётся хирургия, а крио может обсуждаться только в индивидуальных случаях, например, если у суки inoperable мультицентричная карцинома – хотя бы часть очагов можно подвергнуть крио, чтобы затормозить их рост.
• Прочие области. В принципе, криотерапия может применяться почти для любой локации, если доступ позволяет. В литературе упоминаются единичные кейсы криодеструкции: опухолей уха (например, масса в ушной раковине у кота – заморожена вместо ампутации уха), опухолей языка (крио может приостановить рост небольшой меланомы языка у собаки, хотя контроль не гарантирован), перianальных аденом и аденокарцином (вместо широкого иссечения у старых псов – неоднократное замораживание может привести к уменьшению опухоли). Конечно, это скорее исключения.

Ограничения по применению: Не каждую опухоль можно или нужно лечить холодом. Противопоказаниями считаются очень большие объёмы опухоли (>5–7 см, т.к. центр может не промёрзнуть до конца), диффузный рост без чётких границ (например, воспалительные карциномы молочной железы – здесь крио не поможет, нужно системное лечение), опухоли, ожидаемо устойчивые к заморозке (например, некоторые меланомы, как считалось, меньше реагируют – хотя однозначных данных нет). Также относительное ограничение – близость опухоли к жизненно важным структурам, которые нельзя повредить холодом. Например, опухоль кишечника – риск перфорации, опухоль возле спинного мозга – риск неврологических осложнений. Тем не менее существуют приёмы защиты: например, введение теплоизолирующей жидкости между опухолью и опасной структурой (так называемый hydrodissection).

Важно отметить, что решение о применении криотерапии принимает ветеринарный специалист, тщательно взвесив все за и против, и обязательно подтвердив гистологический тип опухоли (биопсией) до процедуры. Как правило, злокачественные опухоли после криоаблации требуют наблюдения и адъювантной терапии (химиотерапии или таргетных препаратов) по стандартам соответствующей онкопатологии, поскольку крио воздействует местно и не исключает риск метастазирования.

Клинические примеры

Рассмотрим несколько случаев из практики, иллюстрирующих криотерапию у животных:

• Случай 1: Гемангиосаркома на лапе, отказ от ампутации. Собака, 13-летний бишон фризе, самка, обнаружен злокачественный подкожный гемангиосарком на тыльной стороне передней лапы (область плюсны)dailygaewon.com. Первичное предложение – ампутировать лапу на уровне запяста. Хозяйка обратилась за альтернативой в клинику, где имели аргоновую криосистему. Провели чрескожную криоаблацию опухоли (2 цикла) под общей анестезией; дополнительно удалили регионарный лимфоузел для оценки метастазовdailygaewon.com. Собака проснулась без осложнений, в последующие недели участок некроза зажил. Была отмечена одна проблема – через 3 недели некротизированные ткани отторглись большим фрагментом, образовался дефект кожи, оголивший сухожилие разгибателя пальцев, что привело к вывиху пальцаdailygaewon.com. Однако животное не испытывало боли и продолжало опираться на лапу, поэтому было решено не оперировать, а дать ране зажить вторично. К 5-й неделе после крио рана практически зарубцевалась, вывихнутый сустав стабилизировался за счёт рубцовой тканиdailygaewon.com. Таким образом, удалось сохранить лапу и избавиться от опухоли, что особенно важно для старой собакиdailygaewon.comdailygaewon.com. Врач, проводивший лечение, подчеркнул, что обычно при саркомах на конечностях ампутация «неизбежна», но этот случай продемонстрировал возможность минимально инвазивного решения. Особенно ценно, что это сделано у пожилого пациента, которому ампутация могла существенно ухудшить качество жизниdailygaewon.com. На момент 2 месяцев после процедуры – признаков рецидива не выявлено, собака активна.
• Случай 2: Перекутанная криоаблация липомы у собаки. (По материалам Kubanda Cryotherapy, 2023) Лабрадор, 8 лет, с большой липомой (жировик 4×2 см) на предплечьеdigital.petvetmagazine.com. Опухоль доброкачественная, но растёт и мешает. Хирургическое удаление – возможно, но владелец опасается наркоза и длительного восстановления, т.к. липома расположена неудобно для разреза. Пациента включают в исследование по криоаблации. Под лёгкой седацией и местной анестезией выполняют прокол в центр липомы специальным криозондом диаметром ~3 ммdigital.petvetmagazine.com. Используется портативная СО₂-криосистема (температура ~–70 °C на кончике)digital.petvetmagazine.com. Заморозка проводится: 3 минуты 20 секунд – заморозка, затем 3 минуты пассивное оттаивание, затем повторная заморозка 4 минутыdigital.petvetmagazine.com. В ходе процедуры через кожу заметно образование ледяного шара в толще липомы (визуально и на ощупь определяется замёрзшая масса)digital.petvetmagazine.com. После завершения зонд извлечён, на месте прокола ничего не зашивали (даже не понадобился шов)digital.petvetmagazine.com. Собаку отправили домой с воротником и курсом противовоспалительного (карпрофен). На следующий день владелец сообщил, что пес чувствует себя отлично, болезненности нет, а липома значительно уменьшилась в объёмеdigital.petvetmagazine.com. Через 6 месяцев наблюдали некоторую повторную гипертрофию жировой ткани, особенно в связи с тем, что собака прибавила вес, но липома так и не достигла исходных размеровdigital.petvetmagazine.com. Сэм продолжает участвовать в программе наблюдения. Этот случай показал, что подкожная криоаблация может быть эффективной для доброкачественных опухолей как малоинвазивная альтернатива хирургии – особенно, когда хирургическое удаление не обязательно (например, липома не злокачественна) и решается ради качества жизниdigital.petvetmagazine.comdigital.petvetmagazine.com. После этого случая метод стали применять и в общей практике: сообщается, что теперь такие липомы лечат под седацией с протоколом 7-5-7 (заморозка 7 мин – оттаивание 5 – заморозка 7) с контролем рукой за краем ледяного шарика, чтобы не допустить обморожения кожиdigital.petvetmagazine.com.
• Случай 3: Паллиативная криоаблация остеосаркомы. (Гипотетический обобщенный случай на основе проекта CAPCOM) У собаки диагностирована остеосаркома дистального отдела лучевой кости (передняя лапа), размер опухолевого очага ~5 см. Собака пожилая, имеет заболевания сердца, поэтому ампутация – высокий риск. Решено выполнить органосохраняющую процедуру: под общей анестезией, под контролем рентгена, через два небольших разреза в кожу введены 2 криозонда внутрь опухоли в кости. Проведена двукратная заморозка (каждый по 5 минут) с достижением –40 °C в центре. Затем через эти же каналы введён костный цемент, заполнивший полость, образовавшуюся из-за гибели опухолевой тканиethosdiscovery.org. Собака проснулась, на следующий день встала на лапу. Боль (по шкале оценки хромоты) снизилась с выраженной до слабой в течение 1–2 недель. Через 3 месяца рентген показал, что цемент на месте, перелома кости нет. Однако к 4-му месяцу обнаружен рост опухоли за пределами цементированного участка (рецидив), и собаку перевели на курс химиотерапии. Тем не менее владелец отметил, что выигранные месяцы были комфортными для питомца без ампутации. Этот пример демонстрирует паллиативную роль крио – даже если не обеспечивается излечение, метод может уменьшить опухолевую массу, снизить болевой синдром и поддержать качество жизни на определённое времяclinicaltrials.vetmed.ucdavis.edu.
• Случай 4: Криохирургия перианальных аденом. Кобель 12 лет, некастрированный, множественные аденомы перианальных желёз (доброкачественные опухоли около ануса). Обычно лечением было бы кастрация + иссечение узлов. Но у собаки тяжёлая сердечная недостаточность – общий наркоз крайне рискован. Решено попробовать криодеструкцию под местной анестезией и седацией. Использован криозонд с жидким азотом: каждый узел (около 0,5–1 см) заморожен на 30 секунд × 2 цикла. Процедура прошла без осложнений, собака проснулась спокойно. В последующие дни в зоне узлов – умеренный отёк, но без сильной боли. Через 2 недели все аденомы отпали в виде струпьев, ранки зажили сами. Кастрация как фактор профилактики роста новых аденом не была выполнена из-за риска наркоза, но существовавшие опухоли устранены. Это показывает возможность использовать крио даже у тяжелобольных пациентов, чтобы избежать длительной хирургии.
• Случай 5: Дистихиаз у собаки. (Пример из вет. офтальмологии) У кокер-спаниеля – дистихиаз (аномальные реснички, трущие роговицу) на обоих глазах. Вместо хирургического выворачивания век, офтальмолог применил криоэпиляцию: под местной анестезией века, с помощью криозонда с CO₂ (–75 °C) обработана зона мейбомиевых желёз, где находятся корни лишних ресницvetpharma.org. Каждое веко заморожено 2 раза по 15 секунд. После оттаивания реснички были удалены. Через несколько недель ресницы не отросли, роговица перестала травмироваться. У собаки не возникло язв роговицы после процедуры (что бывает, если переусердствовать). Таким образом, криотерапия спасла от хронической боли и воспаления глаз при минимальном вмешательстве.

Эти случаи иллюстрируют и преимущества, и возможные сложности метода (как некроз с отторжением, требующий ухода). Но в целом тенденция ясна: криотерапия расширяет арсенал ветеринарного онколога, позволяя индивидуализировать подход к сложным пациентам.

Сравнение с человеческой медициной

Метод криохирургии изначально был разработан и отточен в медицине человека, и ветеринария во многом перенимает этот опыт. Однако имеются некоторые отличия в применении:

• Состояние технологий. В онкологии человека криоаблация стала рутинной процедурой при ряде опухолей – особенно в урологии (рак простаты, почек) и интервенционной радиологии (печень, лёгкие, кости)oncohemakey.com. Есть стандартизированные устройства, протоколы и многолетние исследования по эффективности. В ветеринарии же к 2025 году криотерапия всё ещё считается альтернативным или дополнительным методом. Она не входит в стандарты лечения большинства опухолей, и ее использование зависит от энтузиазма отдельных специалистов и наличия оборудования. Тем не менее, благодаря концепции One Health (Единое здоровье), многие новые технологии переходят в ветмедицину. Например, клиника в Корее закупила аппарат, аналогичный применяемому у людей, и добилась успеха в его использованииdailygaewon.com. Компания Kubanda адаптировала медицинскую технологию для ветеринарного рынка с учётом особенностей работы ветклиник (портативность, стоимость)kubandacryotherapy.com. Таким образом, идет активный процесс трансфера технологий из человеческой медицины. Ожидается, что со временем специализированные ветцентры будут оснащаться криосистемами так же, как сейчас оснащаются рентгенами и УЗИ.
• Показания и области применения. В гуманной медицине криотерапия часто применяется при раке предстательной железы, почек, печени, лёгких – то есть во многих случаях внутренних опухолейoncohemakey.com. У животных же пока основное применение – кожные и подкожные опухоли, слизистыеsouthernazvets.com. Причина – доступность: вылечить кожную опухоль азотом куда проще, чем организовать чрескожную аблацию опухоли почки у собаки. Кроме того, биология опухолей у животных отличается: например, рак предстательной железы у собак плохо поддаётся локальной терапии, т.к. обычно уже метастатический; а у людей его часто ловят рано и лечат локально (в том числе крио). Поэтому ветеринарные специалисты больше используют крио для неудобных или чувствительных мест: область морды, рот, лапы, перианальная зона – где операция может привести к обезображиванию или инвалидизацииsouthernazvets.comdailygaewon.com. Кроме того, крио ценят для старых пациентов (у людей тоже, но у животных этот аспект особенно, т.к. возраст 12–15 лет – уже риск наркоза). С другой стороны, у людей крио применяется даже профилактически – например, при предраках шейки матки (криодеструкция дисплазии) или при меланомах кожи in situ. У животных таких ситуаций почти нет: предраковые состояния редко выявляются. Так что спектр патологий, которые лечат холодом, частично совпадает (кожа, печень, почки, кости), а частично нет (у животных нет аналогов лечения холодом, скажем, предраковых полипов ЖКТ, потому что колоноскопически трудно это сделать, а у людей делают).
• Оборудование и дозы. Человеческие криосистемы – высокотехнологичные: тонкие иглы, сложное управление. Ветеринарным приходится приспосабливать – например, не все человеческие зонды подходят по длине или габаритам животным (у кошки всё миниатюрнее). Да и стоимость – ветрынок не потянет аппарат за 200k$ легко. Потому и появляются более простые решения для ветеринарии: вместо аргона – CO₂, вместо больших установок – портативные приборы. Конечно, температура –70 °C (как у СО₂) ниже, чем –150 °C (аргон), но для многих ветеринарных задач хватает и –70digital.petvetmagazine.com, особенно если опухоли небольшие. В целом ветврачи стараются использовать более дешевые газы: СО₂, N₂O. Интересно, что именно ветеринария подтолкнула и усовершенствование некоторых человеческих технологий – тот же CryoPen задумывался как универсальный инструмент, включая ветеринариюcryopen.com.hk.
• Оценка эффективности. В человеческой онкологии результаты крио подтверждаются долгосрочными выживаемостями, большими исследованиями. В ветеринарии пока лишь отдельные статьи и описания случаев. Но они обнадеживают: например, по результатам серии случаев, криохирургия кожи у собак и кошек дала излечение в ~90% при опухолях <2,5 см, особенно если они доброкачественные или низкой злокачественностиcnsav.com. Другой источник отметил, что при криоаблации кожных и подкожных опухолей у собак/кошек рецидивы были в основном при крупных опухолях или у тех, кто мало прожил (не успели проследить)pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Сейчас, когда входят новые применения (кость, нос и т.д.), потребуется накопить статистику, в том числе по сравнению с альтернативами (например, сколько живут собаки после криоаблации остеосаркомы vs после ампутации).
• Иммунологические эффекты. У людей криоиммунология – горячая тема: комбинация крио с иммунопрепаратами дала впечатляющий эффект у некоторых пациентов (описаны случаи полной регрессии отдалённых метастазов после крио опухоли и терапии анти-PD1 антителом)tandfonline.com. У животных иммунопрепараты (как и диагностика иммунных реакций) менее развиты, но наверняка принцип тот же. Уже есть ветеринарные исследования, показывающие, что сочетание криоаблации и введения иммунных адъювантов приводило к лучшему ингибированию роста экспериментальных опухолей у мышей и продлению выживаемостиtandfonline.com. Возможно, будущее – вакцинация холодом: когда при заморозке опухоли происходит выброс антигенов, и если стимулировать иммунитет дополнительно, организм сам лучше борется с микрометастазами. Это особенно актуально для ветеринарной онкологии, где часто диагноз ставится уже при метастазах – если крио сможет обеспечить системный эффект, это повысит значимость метода.

Вывод: В целом, криотерапия – прекрасный пример переноса медицинских инноваций в ветеринарию. На 2025 год она отстает по масштабам применения, но наверстывает за счет успешных кейсов и удешевления технологий. В сравнении: у людей крио – стандарт в нескольких нозологиях, у животных – вариант для сложных ситуаций. Но как только появятся крупные исследования, можно ожидать включения крио в руководства по лечению определенных опухолей у животных (например, опубликуют успешное испытание по крио остеосаркомы – это может изменить подход к сохранению конечностей у собак).

Оборудование и адаптация криосистем для ветеринарии

Мы уже затронули виды криосистем. Здесь суммируем, какие имеются и как адаптируются под животных:

• Криозондовые системы (стационарные). В принципе, ветеринар может использовать те же приборы, что и человеческий хирург. Некоторые фирмы даже продвигают свои продукты на ветрынок. Например, израильская IceCure (система на жидком азоте для маммологии) демонстрировала возможность удалять опухоли молочной железы и у собак тоже. Корейская фирма Recens Medical разработала криоустройство TargetCool®, применимое для охлаждения тканей – оно испытывалось у собак при хроническом блефарите (воспалении век), показывая хорошие результатыpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Возможно, они предложат и онкоприменение.Основная адаптация – габариты животных. У кошки или мелкой собаки невозможно ввести 4–6 кривоигл как у человека – просто места нет. Значит, надо учиться эффективно убивать опухоль 1–2 зондами. Или изобретать мини-зонды. Ещё момент: длина зонда – у мелких животных органы ближе к поверхности, можно пользоваться более короткими зондами (человеческие бывают 10–15 см длиной, что избыточно для кошки). Некоторые производители предлагают набор разных длин – их можно использовать. Также фиксация пациента: у людей часто используют местную анестезию + седацию при, скажем, крио почки (чтобы пациент мог сказать, если боль). Животным же всегда делают общий наркоз, иначе не зафиксировать. Это накладывает ограничение по длительности (желательно управиться в 1–2 часа, пока наркоз безопасен).Мониторинг температуры: У людей иногда ставят термопары в рискованные точки (например, возле мочевого пузыря, чтобы не переохладить уретру). У животных такое возможно теоретически, но на практике почти не делают, потому что лишний прокол – лишний риск и время. Обычно полагаются на опыт: знают, что при 5-минутной заморозке радиус льда будет ~1 см, и от критического органа держат расстояние.
• Жидкий азот в ветклиниках. LN₂ доступен во многих ветеринарных лабораториях (для заморозки семени, образцов). Поэтому и криолечение LN₂ – довольно распространенная услуга. Часто ветклиники имеют портативный сосуд Дьюара на 5–10 литров и криораспылитель. Такой набор стоит относительно недорого и почти не требует обслуживания. Его активно используют дерматологи на приёмах. Интересно, что для более удобной работы ветеринары адаптировали техники: например, вместо спрея, который разлетается и может попасть на здоровую кожу, иногда берут обычный катетер-бабочку: погружают его в жидкий азот, затем быстро вынимают – и из иголки «курится» струя азота, которой можно точечно обдувать мелкие образования. Это лайфхак, позволяющий точно направлять холод. Другой метод – криощипцы: металлические корнцанги охлаждают в азоте и захватывают, например, небольшую опухоль на коже, буквально её перемораживая. В ветеринарных руководствах описаны такие приёмы. Например, криодеструкция меланомы века у лошади: опухоль зажата спец. криощипцами, подключенными к LN₂, и заморожена – меланома отпала через пару недель. Это применимо и у собак, у которых ресничные края опухоль, чтобы не резать веко.
• Новые ветеринарные системы. Помимо Kubanda, на рынке есть и другие. Например, компания PerCare (США) рекламирует ProSense – ветеринарную криосистему на аргоновых зонах для опухолей (возможно, это ребрендинг человеческой). Российский рынок: предлагаются, например, аппараты ЭрбэCryo 2 (немецкий, CO₂, –50 °C) для ветеринарии – в описании сказано, что он позволяет замораживать криозонд гибкий до –50°C газом CO₂stormoff.ru. Это скорее для эндоскопической работы (например, криозондом через эндоскоп удалить полип). Есть также отечественные разработки (военные институты делали). Однако массово пока не внедрено.
• Обучение специалистов. Важный аспект – ветврачам нужно учиться криохирургии, поскольку в вузах этому почти не учат. Кто-то перенимает опыт у гуманного коллеги, кто-то – на мастер-классах. Например, проводятся вебинары: в Корее Royal Animal Medical Center после успеха случая с лапой планирует семинары для других ветеринаровdailygaewon.com, делясь опытом. В США в рамках конференций появляются доклады о криоаблации (например, на VCS – Veterinary Cancer Society – были доклады в 2022–2023 о применении крио). К 2030 можно ожидать включение глав о криотерапии в учебники ветеринарной онкологии.

Прогноз развития криотерапии в ветеринарной онкологии до 2030 года

Развитие криотехнологий в ветеринарии обещает быть стремительным. Ниже – некоторые ожидаемые тенденции и прогнозы:

1. Рост доступности оборудования. По мере того как компании выходят на ветрынок с адаптированными криосистемами, всё больше клиник сможет предлагать эту услугу. Уже сейчас Kubanda Cryotherapy налаживает производство своих приборов в США и заявляет целью оснастить клиники повсеместноkubandacryotherapy.com. К 2030 году вероятно появление и конкурентов, снижением цен. Как только цена станет приемлемой, специализированные ветцентры (онкологические, многопрофильные) начнут приобретать криоаппараты как часть стандартного оснащения. В отдалённой перспективе даже крупные частные клиники могут иметь настольный криоаппарат. По оценкам маркетинговых исследований, мировой рынок криохирургических приборов будет расти: ожидается доминирование сектора одноразовых криоигл и к 2037 году ~32% рост рынка за счёт онкологических примененийwiseguyreports.com. В ветеринарии этот рост, вероятно, тоже отразится – например, через выпуск бюджетных версий приборов.

2. Стандартизация методик и показаний. За текущие (2024–2025) годы появятся научные публикации, обобщающие опыт (некоторые уже близки: например, ожидается статья по криолечению собачьих опухолей молочной железы, упомянутая в 2024 годуdigital.petvetmagazine.com). NC State University в 2024 опубликовал результаты исследования в Frontiers in Veterinary Science, показав, что криоаблация эффективно контролирует маленькие опухоли и дешевле традиционной хирургииnews.cvm.ncsu.edu. Чем больше таких данных, тем вероятнее включение криотерапии в рекомендации. Можно ожидать, что к 2030 году профильные организации (например, VCS или ESVONC – европейская ветеринарная онкологическая группа) выпустят гайдлайны, где крио будет упоминаться. Например: «Для неоперабельных опухолей носовой полости у собак рекомендуется рассмотреть криоаблацию как паллиативный метод» – подобное вполне может появиться в руководствах, если текущие проекты (вроде CIGAT в Hopkins) докажут эффективность. Или: «Остеосаркома у собак: при невозможности ампутации возможна перкутанная криоаблация с цементированием» – тоже вероятно войдет, если CAPCOM даст приемлемые результаты.

3. Комбинированные подходы (адъювантная крио, крио + иммун-терапия). К 2030 году усилится тренд, что крио – не обязательно самостоятельный метод, а часть комплексного лечения. Уже сейчас говорилось про сочетание с хирургией (краевой криофриз после резекции)digital.petvetmagazine.com. Будет развиваться крио + иммуномодуляция: например, вводить в опухоль иммуностимуляторы сразу после заморозки, чтобы привлечь иммунные клетки. Китайские ученые активно исследуют это (есть работы 2023–24 годов о крио в комбинации с анти-PD1 у мышей, дающих повышенную выживаемостьtandfonline.com). В Корее, возможно, появятся исследования на собаках с спонтанными опухолями, комбинирующие крио и новейшие препараты (Корея лидер в биотехе, могли бы испытать, например, крио + онколитический вирус или вакцину). Если успех будет, к 2030 у нас могут лечить злокачественную меланому у собаки так: замораживают главную опухоль, чтобы выбросить антигены, и параллельно колют анти-PD1 антитело – и это даст пролонгацию жизни лучше, чем просто химия.

4. Расширение показаний – «от головы до хвоста». Сейчас крио – удел преимущественно дерматологии и парочки систем. Но горизонт к 2030 – практически любые локализации, где можно подвести зонд. Возможны новации: эндоскопическая криоаблация – через гибкий эндоскоп в желудке или толстой кишке заморозить полип или опухоль (в медицине есть криощипцы). Интраоперационная криохирургия – например, при удалении массы в брюшной полости хирург сразу точечно замораживает места подозрительные. Крио для мелких экзотических животных – в перспективе, возможно, и у хорьков, кроликов начнут применять (у них тоже бывают опухоли). Автоматизация: в человеке есть криороботы (робот для криоаблации простаты). Теоретически, если ветеринария будет идти в ногу, то роботизированные системы тоже могут быть задействованы для точности.

5. Безопасность и обучение. Будет накапливаться опыт по предотвращению осложнений. К 2030 выработаются протоколы профилактики: например, как предотвратить холодовой ожог кожи над опухолью – сейчас советуют регулярно пальпировать кожу и прекращать заморозку, как только почувствовался холод через кожуdigital.petvetmagazine.com. В будущем, может быть, придумают маленькие нагревательные манжеты на кожу во время крио, чтобы кожа грелась, а под ней опухоль мерзла. Или использование гелевых прокладок теплоизолирующих. Также будут понятнее пределы метода – например, что если опухоль ближе 5 мм к крупному нерву, то крио опасно (иначе нейропатия). Такие знания лягут в основу учебников. Возможно, появятся курсы сертификации по криохирургии для ветеринаров.

6. Экономический аспект. Сейчас крио часто дешевле хирургии (по некоторым оценкам, стоимость процедуры криодеструкции ниже обычной операции, так как нет расходников на швы, меньше время наркоза и т.п.)southernazvets.com. Если это останется так, то к 2030 в условиях растущих цен на ветеринарные услуги, криотерапия станет привлекательной для владельцев как более бюджетная опция. Конечно, дорогие аргоновые методы не дешевле – но с распространением, цена снизится. Уже сообщается, что цены на криохирургию зачастую ниже, чем на обычную операцию, что выгодно и врачу, и владельцуsouthernazvets.com. Это может стимулировать спрос и предложение: ветеринары, видя, что могут заработать на новом сервисе и привлечь клиентов щадящим методом, будут внедрять его.

7. Улучшение прогнозов для животных. В конечном итоге, главная цель – увеличить выживаемость и качество жизни онкобольных питомцев. Если крио впишется в терапию, к 2030 мы увидим, например, что средняя выживаемость собак с остеосаркомой, которым выполнили органосохраняющую крио, сопоставима с ампутацией + химиотерапией. Или что кошки с плоскоклеточным раком носа, прошедшие крио, живут столько же, сколько прооперированные (ринэктомия) – но без обезображивания. Такие данные закрепят метод как стандарт. Кроме того, будет больше случаев полного излечения неизлечимых прежде ситуаций – например, если научатся криоаблировать метастазы (почему нет? у людей уже аблируют метастазы в лёгких, печени – у животных тоже можно, просто пока мало делали). Это позволило бы лечить олигометастатическую болезнь (когда 1–3 метастаза – их заморозить вместо системного лечения).

Международный аспект: Очень активно в исследованиях криотерапии сейчас участвуют Китай и Южная Корея. Китайские онкологи накопили огромную серию пациентов, леченных крио (в особенности рак печени и лёгких)xiahepublishing.comxiahepublishing.com. Они же публикуют про иммунологию крио. Не исключено, что и ветеринарные врачи Китая подключатся. Пока барьер – меньше ценности отдельных животных, но в крупных городах Китая уже есть клиники мирового уровня. Возможно, китайские ученые проведут крупное исследование на собаках с естественными опухолями, чтобы перевести данные на человека (так называемая comparative oncology). Например, крио + PD1 протестируют на собаке с меланомой, чтобы использовать инфу для людей – и собакам тоже хорошо. Такая кооперация между вет и гуммедициной будет усиливаться (One Health). В Южной Корее, судя по новостям, ветврачи очень заинтересованы: публикация в DailyGaewon 2025 г. широко освещала успех крио, подчёркивая, что «в людской медицине широко используют, и вот теперь и у нас»dailygaewon.com. Можно ожидать, что к 2030 корейские ветклиники, славящиеся новаторством, внедрят крио по всей стране. А от них переймут и другие.

Заключение: Криотерапия опухолей у мелких животных из вспомогательного метода постепенно превращается в важный компонент комплексной онкологической помощи. Она уже подарила некоторым питомцам шанс избежать калечащих операцийdailygaewon.com, ускорила восстановление после леченияsouthernazvets.com и снизила стоимость терапии для владельцевsouthernazvets.com. При правильном применении – с учётом физических основ, техники и ограничений – криотерапия способна эффективно уничтожать опухолевые клетки, вызывая некроз и иммунный ответoncohemakey.comxiahepublishing.com. В сравнении с традиционной хирургией и даже лучевой терапией, криолечение часто менее инвазивно и травматично для пациента, что особенно важно в ветеринарии, где мы заботимся прежде всего о благополучии и комфорте нашего подопечного.

По мере накопления научных данных (в том числе из работ на английском, китайском и корейском языках) метод будет совершенствоваться. Уже сейчас публикации 2024–2025 гг. демонстрируют высокий интерес к крио в сочетании с новейшими технологиями (иммунотерапия, новые приборы)tandfonline.com. Можно уверенно прогнозировать, что к 2030 году криотехнологии прочно войдут в арсенал ветеринарной онкологии, существенно расширив возможности лечения рака у собак и кошек.

Источники и литература

1. Kellar-Graney K. Cryotherapy: A "Cool" New Technology for Tumor Treatments. PetVet Magazine. April-May 2024. (Клинический случай подкожной криоаблации липомы у собаки; обсуждение внедрения криотерапии в общей практике)digital.petvetmagazine.comdigital.petvetmagazine.com
2. Southern Arizona Vet Specialists. Veterinary Cryosurgery: What You Need to Know. Blog, July 2022. (Обзор криохирургии домашних животных для владельцев; показания, сравнение с людьми, эффект и стоимость)southernazvets.comsouthernazvets.com
3. Georgiades C.S., Marx J.K. Cryoablation: Mechanism of Action and Devices. // J. Vasc. Interv. Radiol. 2010;21(8 Suppl):S187-S191. (Обзор физических основ криоаблации и оборудования; летальные температуры, эффект Джоуля–Томсона, системы Endocare/Galil)oncohemakey.comoncohemakey.com
4. Niu L.Z. et al. Percutaneous Cryoablation for Liver Cancer: A Review of Mechanisms, Techniques and Clinical Outcomes. // J. Clin. Transl. Hepatol. 2014;2(3):182-188. (Китайский опыт криоаблации ГЦР; детально о механизмах повреждения при заморозке и криоиммунологическом ответе)xiahepublishing.comxiahepublishing.com
5. 王一帆 (Wang Yifan) 等. 兽医诊所的肿瘤消融术 (Tumor ablation in veterinary clinics – Chinese). // 宠物医师网, 2023. (Обзор методов аблации опухолей у животных на китайском языке; раздел по криоаблации: замораживание ниже точки замерзания вызывает гибель опухолевых клеток; описан аргон-гелиевый метод: заморозка аргоном, оттайка гелием)dailygaewon.comxiahepublishing.com
6. 박예진 기자. “냉동절제술”로 절단 없이 사지 악성종양 치료 성공. // 데일리개원 (Daily Gaewon – Korea), 2025.04.10. (Новость из Кореи: успешное применение криоаблации аргоновым аппаратом для лечения саркомы лапы собаки без ампутации; подробности процедуры и цитата врача о значимости метода)dailygaewon.comdailygaewon.com
7. Kubanda Cryotherapy. Veterinary Cryoablation – Kubanda Technology. kubandacryotherapy.com, 2023. (Сайт компании Kubanda; описание вет. криосистемы на основе газового модуля, принципы работы и области применения; анонс масштабирования производства)kubandacryotherapy.comkubandacryotherapy.com
8. Ethos Discovery. CAPCOM – Cryoablation and Cementoplasty for Osteosarcoma in Dogs (Clinical Study), 2025. (Описание клинического испытания по криоаблации остеосаркомы у собак; методика: заморозка опухоли до –40 °C, затем заполнение кости цементом; ожидаемые результаты)ethosdiscovery.orgethosdiscovery.org
9. Li X. et al. Cryoablation combined with dual immune checkpoint blockade inhibits tumor growth and prolongs survival in mice. // Cryobiology 2024 (in press). (Исследование комбинации крио + иммуннотерапия; показано, что у мышей комбинированное лечение вызывает гибель как замороженной, так и отдаленной опухоли за счет иммунного ответа)tandfonline.com
10. 新式體表腫瘤冷凍治療 – 維康動物醫院 (Wellcare Animal Hospital, Taiwan) 2025. CryoPen新式冷凍治療 (новый метод криолечения поверхностных опухолей). (Сообщение на китайском: используется техника «заморозка-оттаивание-повторная заморозка», высокое давление газа охлаждает ткань до –89 °C, вызывая естественный некроз клеток; CryoPen действует очень точно только на опухоль, не повреждая окружающее)wellcarevet.com
11. Center for Image-Guided Animal Therapy (CIGAT) – Johns Hopkins Univ. Procedures: Cryoablation. (Информация для клиентов: криоаблация используется для лечения носовых опухолей, опухолей почек и костей у животных; процедура безболезненна, проводится под наркозом, часто амбулаторно; применяется как паллиатив, если хирургия невозможна)hopkinsmedicine.org
12. Erinjeri J.P., Clark T.W. Cryoablation: mechanism of action and devices. // Tech Vasc Interv Radiol. 2007;10(4):287-293. (Обзор: для уничтожения ткани нужно < –20 °C; при заморозке происходит внутриклеточное обледенение, дегидратация и разрыв мембран, при оттаивании – рекристаллизация усиливает повреждение; отмечен феномен, что крио щадит стромальную архитектуру)oncohemakey.comxiahepublishing.com

(Источники включают публикации на английском, китайском и корейском языках, в том числе последние данные 2024–2025 гг.)