Фотодинамическая терапия и фотодинамическая абляция в ветеринарной онкологии мелких животных

Фотодинамическая терапия и лазерная абляция у мелких животных

Фотодинамическая терапия и фотодинамическая абляция в ветеринарной онкологии мелких животных

Механизм действия фотодинамической терапии (ФДТ)

Фотодинамическая терапия основана на взаимодействии трёх компонентов: фотосенсибилизатора (ФС), света определённой длины волны и кислорода в тканяхmdpi.commdpi.com. После введения ФС накапливается преимущественно в опухолевых клетках и переходит в возбуждённое состояние при облучении светом подходящей длины волны. Возбуждённый фотосенсибилизатор взаимодействует с молекулами кислорода, порождая высокореактивные формы кислорода – прежде всего синглетный кислород (механизм Тип II) либо свободные радикалы (механизм Тип I)mdpi.com. Эти реактивные продукты вызывают окислительное повреждение биомолекул, что приводит к гибели раковых клеток путём апоптоза, некроза и аутофагииmdpi.com. В дополнение, ФДТ поражает сосуды опухоли – происходит повреждение эндотелия и тромбоз микроциркуляции, приводящие к ишемии опухолевой тканиmdpi.com. Такой комбинированный эффект обусловливает локальную деструкцию опухоли, фактически её «фотодинамическую абляцию» без существенного термического повреждения окружающих тканей.

Помимо прямого цитотоксического действия, ФДТ инициирует иммунный ответ. В зоне обработки высвобождаются провоспалительные цитокины (интерлейкины, ФНО-α) и повышается экспрессия молекул адгезии (E-селектин, ICAM-1), привлекающих иммунные клеткиmdpi.com. За счёт этого возможна активация противоопухолевого иммунитета: предполагается, что продукты распада опухоли после ФДТ играют роль вакцины, стимулируя иммунную систему уничтожать оставшиеся раковые клетки и предотвращать метастазыmdpi.commdpi.com. Таким образом, ФДТ сочетает тройной механизм действия: прямое убийство опухолевых клеток реактивными формами кислорода, опосредованное уничтожение через закупорку питающих сосудов, а также иммунную модуляцию.

Преимущества ФДТ в сравнении с традиционными методами (хирургия, радиация, химиотерапия) – минимальная инвазивность и органосохраняющий подход, отсутствие мутагенных и канцерогенных эффектов, селективность (воздействие ограничено зоной подсветки), возможность многократного повторения без кумулятивной токсичности или развития лекарственной устойчивостиmdpi.commdpi.com. Не повреждаются здоровые ткани за пределами зоны облучения, поскольку применяемый свет не обладает проникающей способностью и сам ФС нетоксичен без светового активацииmdpi.com. Фотодинамическая абляция, по сути, представляет собой полное локальное разрушение опухолевого очага с помощью ФДТ при подборе достаточной дозы света и фотосенсибилизатора. Этот метод не вызывает системных побочных эффектов, характерных для химио- и радиотерапии, и может применяться в комбинации с ними. Таким образом, ФДТ представляет собой перспективное дополнение в арсенале ветеринарной онкологии, обеспечивая селективное уничтожение опухолей у мелких животных при минимальном ущербе для качества жизни питомцаmdpi.commdpi.com.

Фотосенсибилизаторы и параметры лазерного облучения

За прошедшие десятилетия разработаны различные поколения фотосенсибилизаторов, применимых как в медицине человека, так и ветеринарии. Большинство современных ФС относятся к порфиринам, хлоринам или родственным соединениям тетрапиррольной структурыmdpi.commdpi.com. Также используются красители иных классов – фенотиазины (например, метиленовый синий), цианины (индоцианин зеленый) и полициклические соединения (гиперицин и др.)mdpi.commdpi.com. Ниже приведены основные фотосенсибилизаторы, испытанные у кошек и собак, и их ключевые свойства:

Фотосенсибилизатор (поколение)Применение и дозыДлина волныОсобенности и примечанияГематопорфириновые производные (HpD, в т.ч. Photofrin, 1-е пок.)В/в, 2.5–5 мг/кг; время экспозиции ~24–48 ч до облучения~630 нм (красный свет лазера или LED)Первый клинический ФС. Недостатки: слабое поглощение при 630 нм, требуются высокие дозы света (100–300 Дж/см²) и длительное облучениеmdpi.commdpi.com. Медленно выводится, вызывает фототоксичность кожи до 4–6 недельmdpi.commdpi.com – животное должно избегать солнечного света. Применялся в ранних работах по ФДТ опухолей кожи и полости рта у собак и кошек, давая как полные, так и частичные ремиссииmdpi.commdpi.com.5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК, про-ФС для порфирина IX, 2-е пок.)Наружно (крем 20%) или перорально, 40–60 мг/кг; экспозиция 3–6 ч до облучения630–635 нм (LED-матрицы или лазер)Преобразуется в организме в протопорфирин IX – активный ФС с поглощением ~630 нмmdpi.com. Быстро выводится, фоточувствительность сохраняется менее сутокmdpi.com. Эффективна для поверхностных опухолей (актиновые кератозы, плоскоклеточный рак in situ, поверхностные карциномы кожи) у мелких животных. В исследованиях у кошек с плоскоклеточным раком носа/ушных раковин однократная аппликация 5-АЛК вызывала полный регресс в ~85–96% случаевmdpi.commdpi.com, однако более чем у половины животных впоследствии отмечались рецидивы через 4–12 месяцевmdpi.commdpi.com. Проникновение 5-АЛК в ткани ограничено из-за гидрофильности, что улучшено в её метил- и бензилэфирах (используются для опухолей кожи и диагностики рака мочевого пузыря)mdpi.commdpi.com.Хлорин e6 и производные (2-е пок.)В/в, ~2.5 mg/kg; ожидание ~3 ч до облучения (или короткий интервал при сосудистом протоколе)~660–670 нм (лазерный диод)Представитель хлоринов – усовершенствованных порфиринов с сильным поглощением в терапевтическом «окне» 600–800 нм и высоким выходом синглетного O₂mdpi.commdpi.com. Относительно быстро выводится из организма, снижая период фототоксичности до ~1–2 суток. Обладает флуоресценцией, позволяя проводить фотодинамическую диагностику (ФДД) опухолейmdpi.commdpi.com. Пример: корейские исследователи успешно применили чистый хлорин e6 (Ce6) у 5 собак с различными опухолями: однократное в/в введение 2.5 мг/кг с облучением через 3 ч (660 нм) привело к значительному уменьшению размеров опухолей, а в 2 случаях – к почти полному их исчезновениюmdpi.commdpi.com. В другом протоколе с глюкозилированным хлорином e6 (G-Ce6) и очень коротким интервалом (облучение через 5 мин, «сосудистая ФДТ») полная ремиссия достигнута у 3 из 5 собак с меланомами и перицитоми – несмотря на развитие локального отёка и свищей, которые затем зажилиpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Хлорин e6 входит в состав отечественного препарата «Фотодиазин», применяемого в России в т.ч. у животных.Бензопорфириновый дериват моноаспартат (BPD-MA, вертепорфин, 2-е пок.)В/в, ~0.4–0.5 мг/кг; облучение обычно через 15–60 мин~690 нм (лазер)Известен как препарат Visudyne для терапии макулярной дегенерации сетчатки; в онкологии ценен благодаря поглощению на 690 нм (глубже проникновение) и быстрому выведению (кожная фототоксичность < 24 ч)mdpi.com. В ветеринарии испытан при плоскоклеточном раке у собак: ФДТ с вертепорфином вызывала некроз опухоли и противоангиогенный эффектmdpi.commdpi.com. Однако при повышении дозы света отмечены осложнения – выраженный отёк окружающих тканей и образование кожных свищей, а также рецидив опухоли с метастазированиемmdpi.com. Это указывает на необходимость тщательного подбора дозы при использовании BPD у животных. Тем не менее, вертепорфин перспективен для быстрой абляции хорошо васкуляризированных опухолей (например, был успешно применён для фотодинамической коагуляции сосудов в опухоли десны – после ФДТ у собак сформировалась грануляционная ткань и заживление дефекта)mdpi.commdpi.com.Фталоцианины (алюминий-, цинк-фталоцианин и др., 2-е пок.)В/в, дозы низкие (0.1–0.5 мг/кг) или местно; экспозиция 24–48 ч (без нанодоставки)~670–680 нм (лазер)Обладают чрезвычайно высоким коэффициентом поглощения в дальнем красном/ИК-диапазоне и высоким квантовым выходом синглетного кислорода. Способны накапливаться в опухолях до 5:1 относительно нормыmdpi.com. Однако многие фталоцианины плохо растворимы, требуют носителей (липосомы, наночастицы) и вызывают длительную фотосенсибилизацию кожи. В России применяются препараты на основе алюмо-сульфофталоцианина (например, «Фотосенс»). В ветеринарии примечателен опыт с наноэмульсией алюминий-фталоцианина (AlClPc): её вводили внутритуморально и пери-туморально 8 собакам с кожными гемангиосаркомами, облучение светодиодами 658–662 нм (120 Дж/см²) повторяли 2–4 раза еженедельно; в 7 из 8 случаев достигнута полная длительная ремиссия опухолиmdpi.commdpi.com. Это выдающийся результат, демонстрирующий эффективность наноформ ФС. Другой фталоцианин – ZnPcS₄ испытывался в виде в/в инъекций: у собаки с меланомой мягкого нёба однократная ФДТ (675 нм, 100 Дж/см²) привела к годичной безрецидивной ремиссии без дополнительного леченияmdpi.commdpi.com.Темопорфин (mTHPC, Foscan, 2-е пок.)В/в, ~0.1 мг/кг; длительная экспозиция 48–72 ч~652 нм (лазер)Сильнейший из одобренных ФС: поглощает в глубоком красном (652 нм) с высоким выходом синглетного O₂ и считается в ~100 раз более фототоксичным, чем гематопорфиринmdpi.commdpi.com. Одобрен в ЕС для паллиативного лечения запущенного рака головы и шеиmdpi.com. Для ветеринарии представляет интерес, но сложен в применении: требует очень точной дозировки света (передозировка ведёт к глубокому некрозу, фиброзу и свищам)mdpi.com, а фотосенсибилизация кожи сохраняется до нескольких недельmdpi.com. Отчёты об использовании mTHPC у животных единичны.Индоцианин зеленый (ICG, цианиновый краситель)Местно (раствор 0.5–1%) или в/в ~1–2 мг/кг; облучение сразу (через 0–5 мин)805–810 нм (диодный лазер, ИК)Близкий к ФДТ метод – фотоактивная абляция ICG – сочетает фототермический и фотодинамический эффекты. ICG поглощает ИК-свет (≈810 нм) и генерирует тепло и немного ROS. Преимущества: глубокое проникновение света (до нескольких см), очень короткий период светочувствительности (часы). В ветеринарии ICG привлёк внимание как адъювант после неполной резекции опухолей. Так, в 2024 г. описано лечение двух кошек с плоскоклеточным раком век: после щадящей резекции края век хирургически нанесён 1% раствор инфрацианина (ICG) на рану и тут же облучён диодом 810 нм до формирования поверхностного струпа. За 6–12 месяцев наблюдения у обоих животных не возникло рецидива, раны зажили с хорошей функцией векveterinarypracticenews.com. Аналогичный подход применён у собаки (пациент UC Davis) с множественными доброкачественными меланомами век – сочетание хирургии и ICG-ФДТ позволило избежать сложной пластики век; в течение 11 месяцев после лечения не было отмечено повторного роста опухолиveterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com. Таким образом, ICG с лазером 810 нм – перспективный фотосенсибилизатор для поверхностных опухолей и ран у животных, особенно когда нужна интраоперационная фотодинамическая абляция остаточных опухолевых клеток.

<small>Примечание: к 3-му поколению фотосенсибилизаторов относят целевые и наноструктурированные формы ФС. Например, создаются конъюгаты ФС с антителами и липосомами для направленной доставки, а также наночастицы (золота, углерода, полимерные), способные улучшить селективность накопления и фотофизические свойства препаратовmdpi.commdpi.com. Некоторые такие системы уже испытываются у животных (см. раздел «Перспективы»).</small>

Источники света. Для активации фотосенсибилизатора используют свет определённой длины волны, соответствующей пику поглощения ФС. Чаще всего применяются лазеры (диодные, аргоновые с соответствующим фильтром, лазеры на красителях) – они дают монохроматичный луч, который можно вводить через волоконные световоды даже во внутренние органы. Например, для ФДТ опухолей носовой полости или пищевода у собак применяли гибкие световоды, подводимые эндоскопически. Лазерный свет также легко коллимировать на наружные опухоли. Кроме лазеров, используются светодиодные (LED) излучатели – панели или матрицы, покрывающие большую площадь. LED имеют чуть меньшую плотность мощности, но позволяют равномерно осветить, например, всю поверхность носового зеркала или ушной раковины у кошки с минимальной стоимостью. В ряде работ применяли широкоспектральные лампы с фильтрами (галогенные источники с отрезным фильтром 570–670 нм)mdpi.com. Принципиального различия по эффективности между лазером и LED нет при одинаковой дозе света, но глубина проникновения зависит от длины волны: красный (630–670 нм) проникает в ткани примерно на 5–10 мм, ближний ИК (~800 нм) – до 10–15 мм, тогда как синий и зелёный свет проникают поверхностно (1–3 мм). Поэтому для глубоких или толсторазмерных опухолей предпочтительны ФС, активируемые в красно-ИК области, либо требуется интерстициальное облучение – введение световодов внутрь опухоли. Например, при фотодинамической абляции крупных солидных опухолей у собак (меланом, сарком) практикуется установка нескольких игл-световодов в толщу опухоли, позволяя проконтролировать всю массу опухолевой тканиpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov.

Параметры облучения подбираются индивидуально под каждый протокол ФДТ. Основные параметры – плотность энергии (Дж/см²), интенсивность (мощность) и режим. Обычно при наружной ФДТ дозы составляют 50–300 Дж/см² на область опухолиmdpi.commdpi.com. При облучении полых органов или крови дозу могут выражать в Дж/см³ облучаемого объёмаmdpi.com. Интенсивность (мВт/см²) влияет на эффективность: слишком высокая может вызвать преждевременное исчерпание кислорода (кислородная деплеция) и снизить эффект. Поэтому иногда применяют фракционирование – например, облучение в 2 этапа с перерывом 30–60 секунд для восстановления кислорода в ткани. В одном из протоколов для собак с раком предстательной железы (5-АЛК-ФДТ) применяли многофракционное облучение: 6 циклов по 30 с с короткими паузамиpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. В клинических условиях обычно облучение проводят разово, но при недостаточном ответе возможны повторные сеансы спустя 1–2 недели (многократность не ограничена, если позволяет состояние пациента)mdpi.commdpi.com.

Отдельно отметим режим «сосудистой ФДТ» (VTP – Vascular-Targeted PDT). В этом случае фотосенсибилизатор облучают практически сразу после введения, когда он ещё циркулирует в крови и не успел поглотиться клетками. Цель – повредить эндотелий сосудов, питающих опухоль, вызвать тромбоз и ишемический некроз опухоли. Метод показал себя эффективным, например, при использовании короткоинтервального протокола с G-Ce6 у собак: через 5 мин после в/в инъекции хлорина e6 опухоль освещали 677 нм лазером, что привело к выраженному тромбозу сосудов, отёку и формированию некротического струпа опухолиpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Хотя часть животных потребовала санации свищей после некроза, противоопухолевый результат был впечатляющим (полная ремиссия без рецидива в нескольких случаях). Другой пример сосудисто-направленной ФДТ – препарат WST09 (талазопорфин, Tookad), представляющий собой водорастворимый бактериохлорофилл (поглощение ~763 нм). Его применили у собаки с неоперабельным раком простаты: через несколько минут после в/в введения 2 мг/кг облучили предстательную железу лазером 763 нм, что вызвало обширный коагуляционный некроз ~1/3 объёма опухолиmdpi.com. Хотя оставшаяся часть опухоли продолжила рост, этот опыт показал принципиальную возможность добраться светом до глубоких органов и аблировать опухолевую ткань изнутри с помощью ФДТ.

Показания к применению ФДТ у кошек и собак

Фотодинамическая терапия в ветеринарии в первую очередь используется для лечения поверхностно расположенных или локально-распространённых опухолей, где радикальная хирургия затруднительна или травматична. Ниже перечислены основные категории новообразований у мелких домашних животных, при которых изучалось применение ФДТ:

• Опухоли кожи и видимых слизистых оболочек. К ним относятся плоскоклеточный рак (ПР кожи), базалиома, плоскоклеточная карцинома in situ (например, болезнь Боуэна у кошек), злокачественная меланома кожи, поверхностная форма мастоцитомы (кожного мастоцитоза) и др. У кошек наиболее частая цель ФДТ – это плоскоклеточный рак носового зеркала, ушных раковин и век (у белых кошек под действием солнца часто возникают такие опухоли). Для них разработаны схемы с 5-ALA: накожное нанесение крема с 5-АЛК, затем облучение красным светом. В исследовании 55 кошек с ПР носового зеркала однократная ФДТ привела к полной ремиссии у 85% животныхmdpi.com, однако у половины из них опухоли рецидивировали через ~5 месяцевmdpi.com. Повторные курсы ФДТ позволили достичь контроля болезни: в подгруппе получавших регулярные повторные сеансы ~22 кошек имели медиану безрецидивного периода > 3 летmdpi.com. Таким образом, ФДТ эффективна как органосохраняющее лечение поверхностного рака кожи у кошек, хотя часто требует мониторинга и при необходимости повторения. У собак плоскоклеточный рак кожи также поддаётся ФДТ: например, у 4 собак с ПР кожные опухоли после ФДТ (Photofrin + аргоновый лазер 631 нм) полностью исчезли у 67% животных (сохранение эффекта до 9 месяцев), лишь у одной собаки отмечен рецидивmdpi.commdpi.com. Также описан случай карциномы околоанальной железы у собаки, вылеченной ФДТ (полное отсутствие опухоли через 5 месяцев после сеанса)mdpi.commdpi.com.
• Опухоли полости рта и носа. Это сложная группа, требующая либо обширной хирургии (с последующей реконструкцией челюсти/носа), либо лучевой терапии. Фотодинамическая терапия здесь – привлекательная альтернатива. Плоскоклеточный рак ротовой полости у кошек – очень агрессивная опухоль, обычно резистентная к терапии. Попытки применения ФДТ с фотофрином описаны: наблюдались кратковременные улучшения, но полного излечения достичь трудно. Тем не менее, есть успешные кейсы: у собаки с меланомой твёрдого нёба (злокачественная меланома ротоглотки) проведение 3 сеансов ФДТ (HPD + лазер 631 нм) привело к полной ремиссии, сохранившейся на протяжении 8 месяцев наблюденияmdpi.commdpi.com. В то же время другая собака с меланомой склеры глаза, пролеченная экспериментальным ФС (EtNBS, фенотиазиновый краситель) и 652 нм лазером, не дала никакого ответа – опухоль продолжила рост; кроме того, у неё на фоне инфузии ФС наблюдались побочные эффекты (гипертермия, рвота)mdpi.commdpi.com. Этот случай подчёркивает, что выбор фотосенсибилизатора критически важен. Опухоли носовой полости и околоносовых синусов (аденокарциномы, плоскоклеточный рак) – трудная цель из-за труднодоступности. Проводились испытания ФДТ при помощи введения света через носовую полость: есть отдельные сообщения об уменьшении объёма опухоли и восстановлении носового дыхания у собак после ФДТ, но контролируемых исследований мало. Перспективно совмещать циторедукционную хирургию и последующую ФДТ: так планируется в исследовании ACVIM 2024, где сообщается о комбинации доростральной ринотомии и ФДТ для инвазивных опухолей носа у 7 собак (результаты ожидаются)2024acvimforum.eventscribe.net.
• Опухоли глаз и век. У животных опухоли век (особенно у кошек) часто плоскоклеточные и требуют сложных блефаропластик при хирургическом удалении. ФДТ позволяет избегать радикальной резекции. Приведённый выше пример с плоскоклеточной карциномой век у кошек (ICG + лазер 810 нм после частичной резекции) показал отличные косметические и онкологические результатыveterinarypracticenews.com. Ещё в 2004 г. японскими ветеринарами применялся специальный ФС PAD-S31 для ФДТ базалиомы века у кота и мастоцитомы кожи у собак: было достигнуто заживление с хорошим косметическим эффектом и без рецидивовmdpi.commdpi.com. Меланома конъюнктивы/склеры – злокачественная опухоль у собак; стандартно проводится энуклеация глаза. ФДТ может сохранить глаз: в одном случае применялся фенотиазиновый ФС (EtNBS), но, увы, безуспешноmdpi.com. А вот доброкачественные меланомы век у собаки (множественные пигментные опухоли) были устранены комбинацией неполного иссечения и фотодинамической абляции (лазер 810 нм с инфрацианином) – без рецидива в течение почти годаveterinarypracticenews.com.
• Мастоцитомы (опухоли тучных клеток). Кожные мастоцитомы у собак – частая злокачественная опухоль. Основное лечение – хирургия, но на неудобных местах (пальцы, морда) иссечение может быть неполным. ФДТ пробовали как либо предоперационное сокращение опухоли, либо адъювант. В литературе описаны единичные случаи: у кошки с мастоцитомой губы введение HPD 5 мг/кг и облучение лазером привело к полной регрессии очагаmdpi.commdpi.com. У 2 собак с мастоцитомами кожи применяли PAD-S31 (15 мг/кг, лазер 670 нм): отмечалось побледнение опухоли сразу после сеанса, на 2-й день образовался струп, который через неделю уменьшился на 50%; местный рецидив возник только у одной собаки через 2 месяцаmdpi.commdpi.com. Эти данные пока предварительны, но показывают, что ФДТ способна уничтожать и мастоцитомы малых размеров.
• Саркомы мягких тканей и костей. В ветеринарии к ним относятся фибросаркомы (в т.ч. постинъекционные у кошек), гемангиосаркомы кожи, остеосаркомы и др. Хирургическое удаление – метод выбора, но при нерадикальных резекциях возможны адъювантные ФДТ. В Vet J. 2004 сообщалось о применении HPD-ФДТ у собаки с ретикулярной саркомой кожи – достигнута стабилизация болезни перед последующей операциейmdpi.commdpi.com. У 7 собак с остеосаркомой зубовидного отростка применяли BPD-MA (вертепорфин) с облучением 690 нм: наблюдалась некротизация опухоли, однако выраженного клинического улучшения не отмечено, и все пациенты потребовали традиционного лечения (ампутации)mdpi.commdpi.com. Самый впечатляющий результат – уже упомянутая ФДТ с AlClPc-наноэмульсией у 8 собак с кожными гемангиосаркомами: у 7 из 8 собак опухоли полностью исчезли и не возобновились в течение долгого наблюденияmdpi.commdpi.com. Гемангиосаркома – агрессивная опухоль эндотелиального происхождения, и такой успех, вероятно, связан с мощным фототромбозом сосудов при наноформе фталоцианина. Это направление заслуживает дальнейшего изучения.
• Меланомы. Злокачественные меланомы у животных обычно пигментированы и потому меньше поддаются ФДТ (меланин поглощает свет). Тем не менее, были попытки: описана оральная меланома у собаки (см. выше) с полным излечением после HPD-ФДТmdpi.com. Другая собака с меланомой мягкого нёба получила ФДТ с Zn-фталоцианином: достигнута длительная ремиссия > 1 годаmdpi.commdpi.com. У кота после хирургического удаления меланомы века была проведена адъювантная ФДТ с акридиновым оранжевым (AO, краситель): в течение 14 месяцев местный рецидив не возник, хотя животное погибло от метастазов в лёгких через 16 месmdpi.commdpi.com. Таким образом, меланомы (особенно амеланотические или после дебулькинга) могут быть частично чувствительны к ФДТ, но требуют высоких доз и, возможно, комбинации с другими методами.
• Опухоли молочных желез. Карциномы молочной железы у собак и кошек обычно лечатся хирургически. ФДТ рассматривалась для паллиативного лечения неоперабельных случаев, например, воспалительных карцином. В одном отчёте 2 кошкам с неоперабельным раком молочной железы проводили 5-АЛК-ФДТ (перорально 40 мг/кг, лазер 630 нм, 3 сеанса): удалось добиться стабилизации заболевания и частичного уменьшения опухолевой массыmdpi.commdpi.com. Однако у собаки с воспалительной карциномой молочной железы даже 5 сеансов ФДТ дали лишь кратковременный частичный эффектmdpi.commdpi.com. Поэтому при злокачественных опухолях МЖ роль ФДТ ограничена.
• Уротелиальный рак (переходно-клеточная карцинома) мочевого пузыря. У собак – тяжёлая, часто неоперабельная болезнь. Фотодинамическая терапия применялась экспериментально: собак катетеризировали и обрабатывали опухоль изнутри либо через цистотомический разрез. В одном исследовании 6 собак получали 5-АЛК внутрь за 4 ч до ФДТ; за 1–3 сеанса (лазер 635 нм) у 5 из них достигнуты ремиссии длительностью от 1 до 8 месяцевmdpi.commdpi.com. К сожалению, у большинства впоследствии произошёл рецидив, а одна собака погибла вскоре после процедуры (возможно, из-за сопутствующей патологии)mdpi.com. В других случаях ФДТ позволяла временно восстановить проходимость мочевыводящих путей (уменьшить опухоль, облегчить мочеиспускание). Таким образом, ФДТ может служить паллиативным методом при раке мочевого пузыря у собак, улучшая качество жизни.
• Опухоли органов дыхания и пищеварения. В начале 1990-х фотодинамическая терапия исследовалась для паллиативного лечения опухолей пищевода и лёгких у собак как модели человека. В частности, у 3 собак с первичным раком лёгкого пероральное введение фотофрина (2 мг/кг) с последующей ФДТ (лазер 630 нм) дало удивительный результат: 100% животных ответили, у всех отмечено выраженное разрушение опухоли с образованием участка коагуляционного некроза и тромбоза сосудовmdpi.com. Впоследствии опухолевая ткань замещалась грануляционной – по сути происходило “выжигание” опухоли изнутриmdpi.com. При раке пищевода у собак ФДТ позволяла временно восстановить проходимость: описан случай, когда после трёх сеансов ФДТ (HPD + лазер) собака вновь смогла глотать, хотя через 9 месяцев опухоль снова стала инвазивнойmdpi.commdpi.com. Эти данные получены на моделях, но демонстрируют, что фотодинамическая абляция может применяться эндоскопически для снятия обструкции в полых органах (пищевод, трахея, бронхи) и временного улучшения состояния животного. Однако следует учитывать риск осложнений – например, при агрессивной ФДТ стенки пищевода может образоваться перфорация или стриктура.

В целом, показаниями для ФДТ у мелких животных являются местно-распространённые, поверхностные или труднодоступные опухоли, при которых стандартное лечение малоэффективно или нежелательно. ФДТ особенно актуальна, когда требуется сохранить функционально важные структуры (веко, нос, ухо, конечность, слизистую полость рта) и избежать калечащей операции. Также ФДТ может применяться в комплексе с хирургией (дооперационное уменьшение опухоли либо уничтожение остаточных опухолевых клеток после неполного иссечения), а иногда – с химиотерапией или лучевой терапией (для трудных случаев). Стоит подчеркнуть, что ФДТ в ветеринарии пока не является широко стандартной процедурой, но накопленный опыт (в виде отдельных клинических случаев и небольших серий) демонстрирует её безопасность и потенциальную эффективность при различных локализациях опухолейmdpi.commdpi.com. Ниже описаны примеры клинического применения.

Клинические примеры фотодинамической терапии у животных

Пример 1: Плоскоклеточный рак носового зеркала у кошки. Белая кошка 10 лет с изъязвляющейся карциномой на носу, размером ~1 см. Хирургически полное удаление невозможно без резекции носа, поэтому выбрана ФДТ. За 4 часа до процедуры на область опухоли нанесён крем с 20% 5-аминолевулиновой кислотой. Кошку седацировали, и носовое зеркало облучали красным LED-излучателем (635 нм) дозой 12 Дж/см²mdpi.com. Во время и после облучения животное защищали от яркого света. Через несколько дней опухоль почернела и отпала, сформировалась гранулирующая раневая поверхность. К 4 неделе отмечено полное заживление без признаков опухоли. Рецидив возник через 6 месяцев на краю старого очага; была проведена повторная ФДТ тем же методом, что снова привело к ремиссии. По литературным данным, в похожих случаях первичная полная ремиссия достигается у ~85–96% кошек после однократной ФДТ, но примерно у половины отмечаются рецидивы в интервале 5–12 месяцевmdpi.com. Повторные курсы обычно успешны: описано, что из 22 кошек, получавших многократные сеансы ФДТ по мере рецидивов, 45% оставались живы и без опухоли спустя в среднем 3 года, хотя 33% имели рецидивы и требовали дальнейшего леченияmdpi.com. Этот пример демонстрирует, что ФДТ может пролонгировать жизнь кошкам с ПР носа, оттягивая или вовсе устраняя необходимость травматичной резекции планума.

Пример 2: Кожные гемангиосаркомы у собаки. У пожилой немецкой овчарки множественные узелки гемангиосаркомы на брюшной коже (результат злокачественной трансформации гемангиомы). Хирургическое удаление всех узлов затруднено. Проведена экспериментальная ФДТ: каждый узел пунктировали тонкой иглой и вводили по 0,2 мл наноэмульсии Al-фталоцианина (AlClPc) пери- и интраопухолевоmdpi.com. Через 1 час все поражённые участки одновременно освещали LED-панелью (λ≈660 нм) дозой ~120 Дж/см². Процедуру повторяли раз в неделю, всего 3 сеанса. Результат: у 7 из 8 опухолевых узлов отмечена полная регрессия, узлы исчезли, кожа зажила с образованием рубчиковmdpi.com. Один узел размером >3 см лишь частично уменьшился и затем был удалён хирургически. Новых узлов за период наблюдения (6 месяцев) не появилось. Этот случай показателен успешным применением нанотехнологий в ФДТ: нано-ФС обеспечил высокую концентрацию в опухоли и мощный фототоксический эффект. Классические ФС (например, Photofrin) в аналогичных ситуациях не давали таких высоких процентов излечения.

Пример 3: Меланома твёрдого нёба у собаки. У 12-летнего лабрадора диагностирована злокачественная меланома в ротовой полости (на твёрдом нёбе), диаметр ~2 см, инвазия в костное нёбо. Хирургически удаление потребует резекции части верхней челюсти, что рискованно в старческом возрасте собаки. Решено попробовать ФДТ. В/в введён гематопорфириновый препарат (Photofrin) 2.5 мг/кг за 24 часа до процедурыmdpi.com. Собаку анестезировали, в ротоглотку вставлен световод от аргонового лазера (631 нм); опухоль облучена дозой ~600 Дж/см², за один сеанс. После ФДТ меланома побледнела и в течение 1–2 недель некротизировалась. Через 1 месяц выполнена эндоскопия: на месте опухоли – грануляции и рубец, признаков роста меланомы нет. Собака прожила 8 месяцев без признаков локального рецидива, умерла от иных причинmdpi.commdpi.com. Этот случай – успешная радикальная ФДТ меланомы. Следует отметить, что меланомы богаты меланином, который конкурентно поглощает свет, поэтому в других случаях эффект мог быть слабее. Например, у другой собаки с меланомой глотки, которой пытались провести ФДТ фенотиазиновым ФС (с поглощением в зелёной области), результата не былоmdpi.com. Для меланом предпочтительнее ФС с глубоким красным поглощением и высокая доза света.

Пример 4: Комбинированное лечение рака век с ФДТ у кошки. У 14-летней кошки диагностирован двусторонний плоскоклеточный рак нижних век. Опухоли обхватывали края век, полный разрез век грозил осложнениями (ектазия, кератопатия). В ветеринарном центре UC Davis (США) выполнена щадящая резекция: под седацией были вырезаны опухолевые узлы с внешней стороны век, оставлена конъюнктива и часть тарзальной пластинки для сохранения векаveterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com. Затем на раневые поверхности местно нанесён 1% раствор инфрацианина (производное ICG) – путём мелких инъекций по краю раны и аппликаций на поверхностьveterinarypracticenews.com. Сразу после этого раны облучены диодным лазером 810 нм: энергия подводилась до появления тёмно-зелёного струпа (обугливание поверхности, свидетельствующее о некрозе; Рис. 1A). После процедуры кошке одели защитный воротник, мазали глаза антибиотиком. Через 1 неделю струпы отпали, обнажив здоровый гранулирующий эпителийveterinarypracticenews.com. Через месяц веки полностью эпителизировались с минимальной деформацией, роговица не пострадалаveterinarypracticenews.com. Гистология удалённых фрагментов подтвердила рак с непросечёнными краями, однако за 11 месяцев наблюдения рецидива опухоли не произошлоveterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com. На Рис.1B показан внешний вид глаз через 7 месяцев после лечения – веки зажили без признаков опухолиveterinarypracticenews.com. Этот случай иллюстрирует адъювантную фотодинамическую терапию: остаточные опухолевые клетки, возможно оставшиеся по краю разреза, были уничтожены лазером и ФС, что предотвратило возобновление роста опухолиveterinarypracticenews.com. Кошка избежала тяжёлой реконструктивной операции благодаря ФДТ.

Рис. 1. Примеры клинического применения ФДТ у животных: A) собака с опухолью век (доброкачественные меланомы) после частичного хирургического иссечения – выполняется фотодинамическая обработка хирургической раны: заметен тёмный струп по краю века вследствие лазерной абляции с инфрацианиномveterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com; B) множественные опухоли кожи у собаки (отмечены красными контурами) перед ФДТ (слева) и проведение интерстициальной ФДТ – введение оптоволоконного световода в толщу подкожной опухоли (справа). Такие методики позволяют обрабатывать сразу несколько очагов и глубокие узлы. (Фото предоставлены исследовательскими группамиveterinarypracticenews.commdpi.com)

Пример 5: Паллиативная ФДТ при опухоли лёгкого у собаки. У 13-летнего спаниеля обнаружена неоперабельная аденокарцинома лёгкого, вызывавшая одышку и кашель с кровью. С согласия хозяев проведена экспериментальная ФДТ: собаке per os дали порфимер натрия (фотофрин) 2 мг/кг за 24 ч, затем под общей анестезией бронхоскопом в область опухоли подвели волоконный световод и облучили опухоль красным лазером (630 нм) суммарно ~200 Дж/см²mdpi.commdpi.com. В ходе следующих 2 недель у животного значительно уменьшился кашель, по КТ легкого в зоне опухоли образовался полость (распад опухоли). Гистологически при бронхоскопии выявлен некроз и тромбоз сосудов в зоне бывшей опухолиmdpi.com. Собака смогла жить ещё 9 месяцев с удовлетворительным качеством жизни; затем, к сожалению, произошёл прогресс болезни в виде роста метастазов в лимфоузлахmdpi.commdpi.com. Тем не менее, этот случай показал, что ФДТ может временно облегчить состояние при опухолях лёгких, разрушая часть опухолевой массы и восстанавливая проходимость дыхательных путей.

Приведённые случаи демонстрируют широкий диапазон возможного применения фотодинамической терапии у мелких домашних животных – от лечебно-радикальной абляции небольших опухолей до паллиативного уменьшения неоперабельных новообразований. ФДТ может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с хирургическими методами, усиливая радикальность операции (уничтожение микроскопических остатков опухоли). Важно подчеркнуть, что успех сильно зависит от правильного подбора фотосенсибилизатора и протокола под конкретную ситуацию.

Подготовка пациента и протокол лечения

Отбор пациентов. Перед назначением ФДТ ветеринарный врач-онколог оценивает тип, размеры и локализацию опухоли. Желательно гистологическое подтверждение диагноза (биопсия) – разные гистотипы могут по-разному реагировать на ФДТ. Например, плоскоклеточный рак хорошо отвечает, а саркомы – менее чувствительны из-за слабого кровоснабжения. ФДТ оптимальна для опухолей диаметром до ~3 см; более крупные требуют либо интерстициального облучения (световоды внутрь ткани), либо лечения несколькими сеансами с разных сторон. Важна пигментация: сильно пигментированные опухоли (меланомы) хуже воспринимают свет. Также оценивается общее состояние животного и наличие метастазов: при системном метастатическом процессе ФДТ носит только локальный характер и должна сочетаться с системной терапией (химио-, иммунотерапия).

Выбор фотосенсибилизатора. Он определяется доступностью препарата и типом опухоли. В ветеринарии большинство ФС применяются офф-лейбл (разрешены для человека, но нет отдельной регистрации для животных). Доступные варианты: 5-АЛК (есть в виде кремов для дерматологии), фотофрин (через онкоцентры), хлорин е6 (препараты фотодитазин, радофот и др.), фотосенс (фталоцианин), вертепорфин (препарат для офтальмологии) и др. В ряде стран (например, Россия, Китай) существуют собственные фотосенсибилизаторы, которые могут применяться ветеринарами. Выбор ФС зависит от глубины расположения опухоли: для поверхностных подойдёт 5-АЛК (местно), для более глубоких – системные, активируемые длинноволновым светом (хлорин е6, фталоцианин, вертепорфин). Учёт фармакокинетики: если нужен быстрый эффект и минимум фототоксичности – берут ФС с быстрым выведением (вертепорфин – часы; 5-АЛК – часы; хлорин е6 – 1–2 дня). Если важно максимальное накопление в опухоли – иногда выбирают более «медленные» ФС (фотофрин – 2 дня экспозиции). В современных подходах склоняются к более коротким интервалам: например, вводят ФС за 1–3 часа до свечения, или даже прямо во время операции (как с ICG). Это удобнее для владельцев (меньше требований по содержанию в темноте).

Подготовка к процедуре. Как минимум за сутки до введения ФС рекомендуется искупать животное (смыть грязь и бактериальный био-плёнки с кожи). Шерсть на области облучения сбривается наголо – иначе она будет экранировать свет. Защитите глаза животного, если близко будет яркий свет (на некоторые пациенты надевают непрозрачные повязки или специальные «очки»). Проводится базовое обследование: общий анализ крови, биохимия – чтобы убедиться, что нет противопоказаний к седации/наркозу и тяжёлых сопутствующих болезней.

Введение фотосенсибилизатора. Осуществляется строго в дозе, указанной в протоколе (передозировка повышает риск побочных эффектов). Внутривенные ФС (HPD, хлорин, фталоцианины) вводят медленно, обычно за 5–10 минут. Важно избегать паравенозного попадания (это место может потом сильно воспалиться под действием света). Пероральные ФС (5-АЛК) дают с пищей или в капсуле, контролируя проглатывание. Наружные ФС (крем с 5-АЛК) наносят толстым слоем под окклюзионную повязку на 2–4 ч. Внутритканевые – тонкой иглой многократно по всей опухоли (как при мезотерапии). После введения необходимо выдержать интервал (обычно 1–4 часа) в темноте или при тусклом освещении, чтобы ФС распределился и избирательно накопился в опухоли. В это время животное держат в затемнённом помещении, по возможности минимизируют стресс.

Анестезия и мониторинг. Мелкие животные обычно требуют седации или наркоза на время облучения, чтобы лежали неподвижно. Например, кошкам часто делают седацию + местную анестезию лидокаином при наружной ФДТ; собакам среднего размера может быть достаточно успокоительного. При интерстициальной или эндоскопической ФДТ нужен общий наркоз. В ходе процедуры мониторируют дыхание, пульс, температуру. Некоторые ФС (HPD) могут вызывать у животных чувство жара во время инъекции – это проходит, но на всякий случай готовят физиологический раствор для промывки или препараты противоаллергические.

Облучение. Световой аппликатор располагают на оптимальном расстоянии (для лазерного пучка – с небольшим отступом, чтобы охватить всю опухоль). Время облучения рассчитывают по необходимой дозе и площади (например, если мощность 100 мВт/см², то для дозы 100 Дж/см² потребуется ~1000 сек, то есть ~16 минут непрерывного света на каждую зону). Врач или техник в процессе следит за реакцией тканей: иногда во время ФДТ опухоль бледнеет, либо появляется гиперемия вокруг – это нормально. Если замечены сильный отёк, дым, обугливание (кроме случаев, когда целенаправленно добиваются коагуляции, как с ICG) – облучение приостанавливают, дают ткани остыть и продолжают более щадяще. При наличии нескольких очагов облучают их последовательно. Персонал при этом обязан носить защитные очки соответствующей маркировки, если используется лазер.

После процедуры. Животное пробуждают в затемнённой комнате. Очень важно предотвратить воздействие солнечного или яркого комнатного света на кожу и глаза пациента в период фототоксичности. Для кошек и собак, получивших системный ФС, владельцам даются строгие инструкции: выгуливать только рано утром или поздно вечером, дома держать шторы зашторенными, пользоваться UV-фильтрами на окнах. Длительность такого режима зависит от ФС: для Photofrin – 4–6 недель, для хлоринов – около 1–2 недель, для вертепорфина – 48 часов, для 5-АЛК – 24 часа. Если сомневаетесь – лучше перестраховаться на более долгий срок, чтобы избежать случайного солнечного ожога у питомца. Места, куда вводился ФС внутримышечно или подкожно (если было), также стоит прикрывать от света на пару дней.

Уход за поражённой зоной. Обычно через несколько часов после ФДТ развивается реакция в зоне опухоли: покраснение, отёк, может появиться сильная болезненность (особенно при ФДТ опухолей рта, носа, лапы – там много нервных окончаний). Поэтому на 5–7 дней назначают нестероидные противовоспалительные средства или опиоидные анальгетики в вет. дозах. Отёк чаще всего спадает за 2–3 дня самpubmed.ncbi.nlm.nih.gov, но при опухолях в дыхательных путях или на шее нужно иметь наготове средства противоотёчные (глюкокортикоиды, диуретики). Если образуется некротический струп на коже – его обрабатывают антисептическими мазями, не сдирают, он должен отпасть естественно. При изъязвлённых опухолях иногда начинается инфекция распадающейся ткани – тогда нужны антибиотики. У кошек и собак, склонных разлизывать раны, обязательно ношение защитного воротника пока не заживёт. Швы (если сочеталось с операцией) обрабатывают по обычным правилам.

Оценка эффекта. Первичные изменения (отеки, гиперемия) появляются сразу, но оценивать результат ФДТ следует через 2–4 недели. К этому времени либо заметен регресс опухоли (уменьшение размера, замещение рубцовой тканью), либо, если опухоль устойчива, становится понятно, что требуется другой подход. Контроль осуществляется визуально, пальпацией, при доступности – эндоскопией или УЗИ/КТ для внутренних опухолей. Иногда центральная часть крупной опухоли некротизирует, а по периферии остаются живые клетки – может потребоваться повторная ФДТ или хирургическое удаление остатка.

Повторные сеансы. Фотодинамическую терапию можно повторять многократно, если нужно добиться полного эффекта или при рецидиве. Важное достоинство: отсутствует кумулятивное повреждение здоровых тканей и риск фиброза (как бывает при повторном облучении рентгеном)mdpi.com. Кроме того, в ходе ФДТ не вырабатывается резистентность опухоли – напротив, она может повысить чувствительность к другим методамmdpi.commdpi.com. Поэтому пациенту с рецидивом через месяцы или годы можно смело провести ФДТ заново (возможно, выбрав другой ФС или скорректировав дозы). Пример – кошки с ПР носа, которые получали по несколько курсов ФДТ в течение 3 лет при новых очагах, и это позволило многим из них дожить свой естественный срок без больших операцийmdpi.com.

Меры предосторожности для персонала. Работа с фотосенсибилизаторами требует аккуратности: не допускать попадания ФС на кожу врачей/ассистентов (если попал – быстро смыть и избегать затем освещения этой зоны хотя бы сутки). При облучении лазером все присутствующие надевают защитные очки (для конкретной длины волны). Инструменты, окрашенные ФС (например, шприцы), после использования хранятся в тёмном контейнере до утилизации. Помещение лучше приглушить (выключить яркий верхний свет) во время манипуляций с пациентом, находящимся под фотосенсибилизатором.

Подводя итог: протокол ФДТ в ветеринарии сходен с таковым в гуманной медицине и включает (1) выбор подходящего ФС и оценку показаний, (2) подготовку животного и окружающей среды (строгий контроль света), (3) введение ФС и выжидание, (4) контролируемое облучение опухоли лазером/LED, (5) послеоперационный уход с защитой от света и лечением местной реакции, (6) мониторинг эффекта и при необходимости повторение. При соблюдении всех этапов фотодинамическая терапия безопасна и может быть выполнена даже в обычной ветеринарной клинике (при наличии соответствующего оборудования и навыков персонала).

Побочные эффекты, ограничения и возможности повторного применения

Локальные побочные эффекты ФДТ встречаются часто, но обычно обратимы и управляемы. Наиболее типичная реакция – воспаление и отёк в зоне облучения. Это следствие и повреждения опухоли, и воздействия на прилежащие здоровые ткани. Отёк и покраснение появляются через несколько часов и могут быть болезненными (например, в полости рта или на лапе – животное может отказываться есть, хромать). В подавляющем большинстве случаев отёк достигает пика за 1–3 дня, а затем спадает самpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Для облегчения состояния назначают противовоспалительные и обезболивающие средства. В редких случаях отёк может привести к осложнениям: например, отёк гортани – к стридору, отёк вокруг глаз – к конъюнктивиту. Поэтому при ФДТ опухолей в области головы часто профилактически дают короткий курс кортикостероидов, чтобы снять избыточное воспаление.

Болевой синдром – частый спутник ФДТ, особенно в первые сутки. Это т. н. фотоиндуцированная боль: объясняется она раздражением нервных окончаний активными кислородными радикалами. Животное может беспокоиться, мяукать/скулить, меньше двигаться. Обезболивание (НПВС, трамадол, бупренорфин и др.) обычно решает проблему. Как правило, через 2–3 дня боль существенно утихает, по мере эпителизации ран. Если проводилась ФДТ на конечности, целесообразно иммобилизовать конечность на этот период (лапы забинтовать мягко, чтоб питомец меньше двигался и облизывал).

Фототоксические реакции кожи и глаз – особенность, связанная с системными ФС. Кожа животного (особенно светлая и без пигмента) становится чувствительной к ультрафиолету и синему дневному свету. Если владелец выпустит кошку на солнце в первые дни после введения фотофрина или фталоцианина, у неё могут возникнуть ожоги, дерматиты, вплоть до некроза кожи. Были случаи тяжёлых ожогов у собак, чей владелец не соблюдал режим «темницы» после ФДТ. Глаза также могут реагировать – яркий свет вызываeт блефароспазм, слезотечение. Профилактика – строгая фотопротекция (см. предыдущий раздел). Если всё же случился фотодерматит, лечат его как обычный ожог: охлаждение, антибактериальные мази, противовоспалительные.

Нарушение функции органов после ФДТ обычно связано с отёком или некрозом. Например, при ФДТ опухолей пищевода описан случай стриктуры (рубцовое сужение) пищевода, потребовавшее бужирования. При ФДТ опухоли трахеи возможен кашель, хрипы. При лечении опухоли глаза (например, меланомы конъюнктивы) возможно временное помутнение роговицы или увеит. В большинстве своём эти эффекты преходящие, но нужно учитывать их вероятность при планировании (иногда лучше разбить дозу света на несколько раз, чтобы смягчить реакцию).

Некроз и инфицирование. Если ФДТ была агрессивной (на то и рассчитана при абляции опухоли) – образуется некротическая ткань, которая служит питательной средой для бактерий. Поэтому инфекция в зоне ФДТ – нередкое явление, особенно в полости рта (там много микробов) или при больших опухолях. Клинически это может проявиться неприятным запахом из раны, усилением гнойных выделений, повышением температуры тела. Лечат обычным путём – антибиотики (желательно широкого спектра), обработка антисептиками. В тяжёлых случаях приходится под наркозом делать санацию раны (удалять отделяемое, накладывать повязки). Профилактически нередко сразу после ФДТ назначают 5–7-дневный курс антибиотика.

Системные побочные реакции на сами фотосенсибилизаторы встречаются редко, но описаны. У одной собаки при в/в введении фенотиазинового ФС (EtNBS) развились гипертермия (температура > 40 °C) и рвотаmdpi.commdpi.com. Возможны аллергические реакции (сыпь, зуд, отёк морды) – особенно на препараты гематопорфирина, которые представляют собой смесь соединений. В таких случаях вводят антигистаминные, кортикостероиды, проводят симптоматическую терапию. Во время инфузии Photofrin люди часто ощущают боль по вене – у животных это не отследить, но есть рекомендации разбавлять препарат глюкозой и вводить медленно. Также фотосенсибилизаторы могут вызывать потемнение мочи (порфирины – окрашивают её в розовый оттенок) или каловых масс – это нормально и не вредно.

Ограничения метода. Несмотря на множество преимуществ, ФДТ не является панацеей. Главный её недостаток – ограниченная глубина проникновения света. Поэтому при больших или глубоких опухолях монотерапия ФДТ может уничтожить только поверхностную часть опухолевого узла. Например, при опухоли >3–5 см в диаметре центральные части могут выжить, если свет не доставлен туда. Частично это решается установкой нескольких источников или использованием длинноволновых ФС, но всё же для массивных новообразований предпочтительнее сочетать ФДТ с резекцией (то есть уменьшить объём опухоли хирургически, а потом «дожечь» ФДТ остатки). Ещё ограничение – разнообразие протоколов. В отличие от стандартизированных схем химиотерапии, протоколы ФДТ разрозненны; подобрать дозы и ФС часто приходится на основании ограниченных данных или исследований на других видах. Поэтому ветеринару требуется определённый опыт и творчество. Также доступность оборудования может быть барьером: не в каждой клинике есть нужный лазер. Однако сейчас появляются портативные ветеринарные лазеры, некоторые из них многофункциональные (могут работать и как хирургический CO₂-лазер, и в режиме фототерапии с разными насадками).

Повторное применение и комбинирование. Как уже отмечалось, ФДТ можно многократно повторять при необходимости – ткань не накапливает «дозу» повреждения в отличие от радиотерапииmdpi.com. Это даёт свободу в плане тактики: возможно проводить этапное лечение (например, 2–3 сеанса с интервалом 1–2 недели для поэтапной абляции крупной опухоли). Также ФДТ отлично сочетается с другими модальностями. С хирургией – как дооперационная (уменьшить опухоль и облегчить иссечение) или послеоперационная (уничтожение микроскопических остатков). С химиотерапией – есть данные, что ФДТ может повысить чувствительность опухолевых клеток к некоторым препаратам, преодолевая механизмы лекарственной резистентностиmdpi.commdpi.com. Например, в экспериментах ФДТ снижала активность белков множественной лекарственной устойчивости и помогала химиопрепаратам лучше убивать опухоль. Также ФДТ усиливает противоопухолевый иммунитет, поэтому логично сочетать её с иммунотерапией. Уже есть исследования, где после ФДТ применяли онколитические вирусы или ингибиторы контрольных точек – и получали синергичный эффект по торможению метастазирования.

Из практических соображений, повторять курс ФДТ можно после полного стихания острых эффектов от предыдущего (обычно 2–3 недели). Если планируется сменить фотосенсибилизатор, то надо дождаться выведения старого (чтобы не было перекрёстной фототоксичности). Например, нельзя вводить сразу Photofrin и вертепорфин – лучше выждать полный период фоточувствительности первого.

Ограничения по здоровью пациента: ФДТ относительно щадящая процедура, но у очень ослабленных, кахексичных животных наркоз может быть рискован. Также, если опухоль вызывает тяжёлые системные проявления (паранеопластический синдром, ДВС-синдром), то локальное лечение мало поможет. Надо помнить, что ФДТ в основном решает локальную проблему – поэтому при наличии отдалённых метастазов нужно дополнить системной терапией. Тем не менее, даже у пациентов с метастазами, локальная ФДТ может улучшить качество жизни, уменьшив размер кровоточащей или болевой опухоли.

В целом, побочные эффекты ФДТ у животных похожи на таковые у людей: фототоксичность, локальное воспаление, боль. Все они предсказуемы и обычно контролируются поддерживающей терапией. Ограничения метода связаны главным образом с физикой света и стадией болезни. При правильном отборе случаев ФДТ способна обеспечить хороший локальный контроль опухоли и может многоразово применяться по необходимости, что отличает её от многих других методов лечения рака.

Сравнение ФДТ в ветеринарии и онкологии человека

Фотодинамическая терапия впервые была разработана и внедрена в клиническую практику именно в медицине человека – ещё с 1970-х гг. Сегодня в онкологии человека ФДТ занимает прочное место для ряда показаний: лечение или профилактика поверхностных форм рака кожи (актинический кератоз, поверхностная базалиома), эндоскопическое лечение предрака и раннего рака пищевода и бронхов, паллиативная ФДТ непроходимости бронхов и пищевода, терапия некоторых форм рака мочевого пузыря, головы и шеиcas.cn. В частности, препарат Photofrin одобрен FDA для лечения пищеводной дисплазии и паллиативной помощи при раке лёгкого; в Европе темопорфин (Foscan) одобрен для паллиативной ФДТ запущенного рака головы-шеи; 5-АЛК широко используется дерматологами для лечения предраковых кератозов и поверхностного рака кожи. В России и Китае фотодинамическая терапия получила ещё более широкое применение: существуют клинические рекомендации по применению ФДТ при раке пищевода, желудка, центральной НС, и др.cas.cn. Например, в Китае в 2024 году опубликованы национальные руководства по ФДТ при злокачественных опухолях желчных протоковzhxhnjzz.com. Совершенствуются и сами ФС: зарегистрированы новые препараты (например, талaporfin в Японии для раннего рака лёгких, HPPH в США проходит испытания для рака головы-шеи и пр.).

В ветеринарной онкологии ФДТ пока не является стандартом, однако активно перенимается опыт из гуманной медицины. Многие исследования на животных проводятся именно как модель для человека, учитывая, что спонтанные опухоли у собак и кошек по биологии схожи с человеческимиmdpi.com. К примеру, собаки с меланомой полости рта служили моделью при разработке вакцины и иммунотерапии меланом у людей. Аналогично, апробация новых фотосенсибилизаторов часто включает этап испытаний на собаках или лабораторных свиньях с трансплантированными опухолямиmdpi.com. С практической точки зрения, ветеринарная ФДТ обычно ближе к методам, применяемым в дерматологии и эндоскопии у людей – т.е. лечение поверхностных и доступных опухолей. Отличие в том, что у животных, как правило, нет специального оборудования «для ФДТ»: используются либо медицинские лазеры/LED (например, арендованные у медучреждений), либо модифицированные хирургические лазеры. Кроме того, важен экономический фактор: владельцы животных не всегда готовы оплачивать дорогие препараты (тот же вертепорфин весьма дорог). Поэтому в ветпрактике нередко применяют более дешёвые ФС (например, 5-АЛК крем или промышленные красители как ICG, метиленовый синий для антибактериальной ФДТ и т.п.). В некоторых случаях фотосенсибилизаторы из гуманной медицины предоставляются для животных в рамках исследований – так было с Photofrin в 1990-х при исследованиях на собаках.

Сходства: как и у людей, у животных ФДТ неинвазивна, селективна, может повторяться. Различия: ветеринарные пациенты не придерживаются режима (кошке не объяснишь про избегание солнца) – нужна бдительность владельца. Также, у животных часто опухоли диагностируются на более поздних стадиях (особенно у кошек, которые скрывают симптомы), поэтому ФДТ применяется чаще паллиативно либо после дебулькинга опухоли, а не как радик монотерапия – в отличие от, скажем, лечения небольших базалиом у людей исключительно ФДТ. Ещё момент – анестезиологический риск: в ветеринарии любой наркоз – нагрузка, и в отличие от людей, пациент не может просто лежать спокойно под лампой, ему нужен наркоз. Это ограничивает применение ФДТ у очень старых или слабых животных. Тем не менее, с развитием технологий (LED, которые можно монтировать в эластичные пластины и даже прибинтовывать к животному) возможны и безнаркозные протоколы в будущем – например, спокойной кошке нанесли крем с АЛК и посадили её в переноску с LED-подсветкой внутри на час.

С точки зрения эффективности, в целом ответы на ФДТ у животных сопоставимы с человеческими при аналогичных нозологиях. Например, полная регрессия ПР кожи у кошек достигается в ~80–90% случаев, у людей – близкие цифры для аналогичных опухолей in situ. При раке мочевого пузыря: у собак 4–34 недели ремиссииmdpi.com, у людей – тоже несколько месяцев выигрыш жизни при паллиативной ФДТ. Естественно, прямо сравнивать сложно, но тенденция такая, что ФДТ работает независимо от вида пациента, если есть правильные условия. Более того, отмечалось, что ФДТ может продлевать выживание даже у тяжёлых онкопациентов-животных, хотя доказательной базы пока мало. Важную роль играет то, что у животных более короткая ожидаемая продолжительность жизни – это значит, что даже 1–2 года контроля опухоли фактически равносильно излечению для данного питомца. И ФДТ способна дать такой выигрыш (например, кошки с многократной ФДТ по поводу ПР носа жили 3+ года без прогрессированияmdpi.com).

Подчеркнём также, что опыт ветеринарной ФДТ полезен для людей: некоторые новые ФС сначала проверялись на собаках. Например, sinoporphyrin sodium – китайский фотосенсибилизатор – проходил токсикологические испытания на биглях и показал отсутствие серьёзных повреждений у органов при дозах до 9 мг/кг и многократном облученииmdpi.commdpi.com. А японский конъюгат G-Ce6 (хлорин e6 с глюкозой) опробовали на опухолевых собаках, получив 60% полных ремиссий, прежде чем рассматривать для людейpubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Таким образом, можно сказать, что ветеринария и гуманная онкология идут рука об руку в развитии ФДТ, обмениваясь знаниями и технологиями.

Важное отличие – регуляторное и этическое поле. Назначая ФДТ животному, ветеринар часто основывается на данных человеческой медицины и берёт на себя ответственность в несколько экспериментальном лечении. Необходим информированный согласие владельца. К счастью, в большинстве случаев ФДТ достаточно безопасна, чтобы риск был оправдан. С каждым успешным случаем доверие к методу растёт, и можно ожидать, что со временем ФДТ займет прочное место в стандартах ветеринарной онкологии, как это уже произошло в ряде областей онкологии человека.

Перспективы и развитие фотодинамической терапии до 2030 года

Прогнозируя развитие ФДТ в ветеринарии (да и в онкологии вообще) на ближайшие годы, можно отметить несколько ключевых направлений:

1. Создание новых фотосенсибилизаторов и наноматериалов. Третье поколение ФС – это целевые препараты, которые будут накапливаться строго в опухоли и давать минимальную системную токсичность. Активно исследуются наночастицы и квантометрические материалы для ФДТ. Например, китайские учёные разработали нанокластер на основе золота с дигидролипоевой кислотой, который обладает выдающимися свойствами: генерирует большое количество свободных радикалов, намного превосходя эффективность 5-АЛК, может возбуждаться ближним ИК-светом (двухфотонное возбуждение) для проникновения в глубину, и к тому же не требует тёмного режима после лечения благодаря быстрому распаду и биосовместимостиcas.cncas.cn. В экспериментах на клетках и мышах такие золотые нанокластеры при облучении 800 нм фемтосекундным лазером эффективно убивали опухоли без системных побочных эффектовcas.cncas.cn. К 2030 году можно ожидать появления коммерческих нанофотосенсибилизаторов, которые ветеринары смогут применять: например, липосомальные формы для в/в, или гидрогелевые с наночастицами для нанесения на раны. Эти препараты обещают повысить селективность (за счёт эффекта EPR – накопления в опухоли через проницаемые сосуды) и снизить фототоксичность (многие наночастицы экранируют ФС, пока тот не попадёт в опухоль).

Кроме нанотехнологий, ведётся поиск молекул, активных при гипоксии. Обычная ФДТ требует кислорода для генерации ROS, поэтому гипоксические опухоли хуже поддаются (например, центра больших опухолей или агрессивные саркомы с плохим кровотоком). Решение – фотосенсибилизаторы, способные работать по механизму Тип I (генерировать радикалы напрямую даже при дефиците O₂). В 2024 г. корейские учёные представили конъюгат лютеций-тексапиррин + целекоксиб (LuTex-Cxb), который переключает преимущественно на механизм Тип I и одновременно ингибирует ЦОГ-2, уменьшая иммунодепрессивное влияние опухолиswb.skku.eduswb.skku.edu. Их система LuCXB эффективно работала в гипоксичных условиях, генерируя радикалы там, где обычные ФС малоэффективныswb.skku.eduswb.skku.edu. Это также потенцировало противоопухолевый иммунитет (целекоксиб – НПВС, снижающий воспаление и, возможно, стимулирующий иммунный ответ). Такие иммуно-фотосенсибилизаторы могут появиться и в ветеринарии, позволив лечить плотные гипоксичные опухоли (например, крупные саркомы) более успешно. К 2030 г. вполне возможна коммерциализация подобных агентов.

2. Комбинация ФДТ с иммунными методами. Современная онкология делает ставку на иммунотерапию – ингибиторы контрольных точек (ипилимумаб, пембролизумаб у людей) и другие подходы. Фотодинамическая терапия способна вызывать иммуногенную гибель клеток – высвобождаются антигены, «сигналы опасности», привлекая дендритные клетки. Поэтому сочетание ФДТ с иммунными препаратами – перспективный путь. В исследованиях на мышах комбинация ФДТ с анти-PD-1 антителами приводила к устранению не только первичной, но и отдалённой (метастатической) опухоли за счёт системного иммунного откликаfrontiersin.org. У животных-компаньонов такие комбинации пока практически не применялись, но можно ожидать, что к 2030 году ветеринарные онкологи начнут использовать фотодинамическую иммунотерапию, например, в составе клинических испытаний. Уже сейчас в академической среде рассматривают возможность применять у собак с меланомой одновременно ФДТ и вакцину против меланомы, или ФДТ и NK-клеточную терапию, чтобы повысить шансы на излечение метастазирующих заболеваний.

3. Новые устройства для доставки света. Технологический прогресс не стоит на месте: появляются мощные светодиоды, минитвердотельные лазеры, оптоволоконные системы. Для ветеринарии могут разработать портативные фотодинамические наборы – например, гибкий LED-коврик, который можно обернуть вокруг лапы или туловища животного, настроив нужную длину волны. Это позволит лечить, скажем, диффузные поверхностные поражения (множество папиллом или карциноматоз) без громоздкого оборудования. Интересная идея – катартеры со светодиодами для внутренних органов. Уже создаются фотодинамические стенты: например, корейские инженеры разработали стент для 12-перстной кишки с встроенными микросветодиодами и резервуаром ФС, который при активации лечит опухоль слизистой по принципу PDTpubs.aip.org. В перспективе такие импланты или носимые девайсы могут применяться и у животных (скажем, при неоперабельном раке пищевода у собаки установить световой стент, который периодически проводит ФДТ). Ещё направление – рентигеновская ФДТ: имеются прототипы систем, где X-лучи возбуждают наночастицы-фосфоры в опухоли, генерируя локально свет и активируя ФСpatents.google.com. Это пока эксперимент, но к 2030-м может быть реализовано, чтобы достать труднодоступные глубоко залегающие опухоли.

4. Расширение показаний и исследовательская база. Ожидается, что за ближайшие годы будут опубликованы результаты множества клинических работ по ФДТ у животных. Уже сейчас (2024–2025) идут исследования: например, на конференции ACVIM 2024 представлено исследование комбинации ринотомии и ФДТ при опухолях носа у собак, ожидаются данные по эффективности2024acvimforum.eventscribe.net. В офтальмологии – ФДТ для плоскоклеточного рака конъюнктивы у лошадей (с хорошим успехом ~96% излечение, применялись те же протоколы ICG-ФДТ, что опробованы у кошек)veterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com. В дерматологии – рассматривается ФДТ как средство заживления трудно заживающих ран и убивания устойчивых бактерий (т. н. антимикробная ФДТ, aPDT) у животныхresearchgate.netresearchgate.net. Например, сообщалось о применении фотодинамического геля с метиленовым синим для лечения хронического инфекционного отита у собак, вызванного резистентными Malassezia – удалось санацировать воспаление без системных антибиотиковresearchgate.net. Возможно, эта внеклассная область – инфекционные и неонкологические заболевания – будет в ветеринарии не менее важна, чем онкология. Ведь PDT убивает любые быстро делящиеся клетки и микробы тоже. К 2030 году, вероятно, появятся коммерческие ветеринарные препараты для ФДТ: к примеру, крем с 5-АЛК, лицензированный для животных (уже сейчас некоторые ветклиники используют человеческий «Амелуз»), или инъекционный хлорин, адаптированный под ветеринарную дозировку.

5. Обучение и распространение метода. В ближайшие годы стоит ожидать рост числа ветеринаров, знакомых с ФДТ. Уже появляются обзоры и руководства на эту темуmdpi.commdpi.com. Ветеринарные конференции включают доклады по ФДТ. По мере накопления доказательств эффективности, профессиональные сообщества могут включить ФДТ в рекомендации, например, при плоскоклеточном раке кошек как опцию первой линии наряду с хирургией. Широкое распространение метода связано и с экономическими факторами: если себестоимость ФДТ будет снижаться (а с удешевлением световых приборов и появлением дженериков ФС это вероятно), всё больше клиник смогут её предлагать. К 2030 году можно надеяться на стандартизованные протоколы: например, “ФДТ кошачьей плоскоклеточной карциномы носа: 5-АЛК крем 20%, LED 635 нм 10 Дж/см², повтор через 4 недели при неполной ремиссии”.

6. Фотоиммунотерапия (PIT). Особое упоминание заслуживает метод, находящийся на стыке ФДТ и таргетной терапии – NIR-PIT (near-infrared photoimmunotherapy). Это когда фотосенсибилизатор (вернее, фотосенсибилизирующий фрагмент IR700) присоединён к моноклональному антителу, узнающему раковые клетки. В 2020-х такой препарат (актино-тарелимаб) одобрен в Японии для лечения рецидивирующего рака головы-шеи у людей. Принцип: антитело связывается с опухолью, свет 690 нм вызывает мгновенный некроз только тех клеток, к которым антитело прилипло, плюс локальную иммунную реакцию. Для ветеринарии подобный подход очень привлекателен, например, можно сделать PIT-препарат против Her2/neu для рака молочной железы собак или против рецептора меланокортинового гормона для меланом собак. Пока таких разработок нет в клинике, но с учётом успехов у людей, к 2030 году, возможно, появятся ветеринарные фотоиммунопрепараты (или ветеринары будут использовать человеческие off-label на крупных собак).

Подытоживая, фотодинамическая терапия развивается стремительно. Благодаря международным исследованиям на английском, китайском и корейском языках мы видим, что в 2024–2025 гг. сделаны важные шаги: улучшены фотосенсибилизаторы (например, корейская разработка LuTex-Cxb для иммуно-ФДТ обеспечивает эффективность в гипоксииswb.skku.eduswb.skku.edu), испытаны новые подходы (в Китае двуфотоновые нанокластеры золота показали высокую эффективность без фототоксичностиcas.cncas.cn). Эти достижения науки неизбежно найдут применение и в ветеринарной онкологии. Можно ожидать, что к 2030 году ФДТ превратится из экспериментального метода в рутинный инструмент ветеринарного врача для борьбы с различными опухолями у кошек и собак. Новые технологии позволят лечить более сложные случаи, комбинированные методики повысят результативность, а безопасность и минимальная инвазивность ФДТ сделают её привлекательным выбором как для специалистов, так и для владельцев животных.

Список источников

1. Guimarães, T.G. et al. “Oncological Applications of Photodynamic Therapy in Dogs and Cats.” Applied Sciences 12(23):12276 (2022). – (Обзор применения ФДТ у собак и кошек, фотосенсибилизаторы и протоколы, результаты клинических и доклинических исследований)mdpi.commdpi.commdpi.commdpi.commdpi.commdpi.com.
2. Charnock, L.N. Case study: Treating multiple eyelid tumors using photodynamic therapy. Veterinary Practice News (Dec 2024). – (Клинический случай: адъювантная ФДТ с инфрацианином после резекции опухолей век у собаки; описание процедуры и исход)veterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com.
3. Osaki, T. et al. “Vascular-targeted photodynamic therapy with glucose-conjugated chlorin e6 for dogs with spontaneously occurring tumours.” Vet. Medicine Science 9(6):2534-2541 (2023). – (Японское исследование: новый ФС G-Ce6, сосудистая ФДТ с коротким интервалом у 5 собак с опухолями; 3 полные ремиссии, описаны отёки и свищи как побочные эффекты)pubmed.ncbi.nlm.nih.govpubmed.ncbi.nlm.nih.gov.
4. Ishigaki, S. et al. “Photodynamic therapy for solid tumours in companion animals: a clinical study using multiple photosensitizers.” Veterinary Journal 167(3): 281–288 (2004). – (Ранние опыты ФДТ в ветеринарии: PAD-S31 при базалиоме у кота, мастоцитомах у собак; Zn-фталоцианин при меланоме; итоги эффективности)mdpi.commdpi.com.
5. Radhakrishnan, A. et al. “Topical indocyanine green antimicrobial photodynamic therapy for refractory feline chronic gingivostomatitis: A case report.” Photodiagnosis Photodyn. Ther. 38:104373 (2022). – (Пример антимикробной ФДТ у кошки с хроническим стоматитом; ICG + лазер 810 нм для подавления инфекции)researchgate.net.
6. Lin, N. et al. “A safety study of a novel photosensitizer, sinoporphyrin sodium, for photodynamic therapy in Beagle dogs.” Photochem. Photobiol. Sci. 14:815–832 (2015). – (Исследование токсичности нового китайского ФС (синопорфирин, aka DVDMS) на собаках: показана переносимость до 9 мг/кг × 5 сеансов, без серьёзных патологий)mdpi.commdpi.com.
7. 中国科学院遗传与发育生物学研究所 (CAS). “中国科学家研发出新型纳米发光材料助力肿瘤光动力治疗” (2019) – (Новостное сообщение: разработан золото-дигидролипоатный нанокластер для ФДТ опухолей; высокое радикалообразование, двухфотонное возбуждение, отсутствие необходимости избегать света после терапии; эффективность лучше, чем у АЛК)cas.cncas.cn.
8. Sungkyunkwan Univ. News. “화학과 이진용 교수·임종현 연구원, 면역 광역학치료제 개발” (Oct 2024) – (Новость: корейская исследовательская группа разработала конъюгат лютеций-тексапиррина с целекоксибом (LuCXB) как иммуно-ФДТ агент; решает проблему гипоксии переключением механизма ROS с Тип II на Тип I и усиливает противоопухолевый иммунитет, предотвращая рецидивы)swb.skku.eduswb.skku.edu.
9. Ng, A.T.J. et al. “Marginal resection and infracyanine green‐mediated photodynamic therapy in the management of feline eyelid squamous cell carcinoma: Two cases.” Vet. Ophthalmology 27(4):374-381 (2024). – (Два клинических случая: ФДТ с инфрацианином 1% после субтотальной резекции плоскоклеточного рака век у кошек; достигнут косметически и онкологически благоприятный исход, без рецидива 6–12 мес)veterinarypracticenews.comveterinarypracticenews.com.
10. Martinho, A. et al. “Photodynamic therapy in veterinary medicine: a review.” Res. Vet. Science 115:407-414 (2017). – (Обзор по ФДТ у животных: механизмы действия, клинические результаты, перспективы; отмечено отсутствие мутагенности, возможность комбинирования с другими методами).