Шизофрения долгое время оставалась одной из наиболее загадочных психических болезней. Однако последние генетические исследования кардинально меняют наше понимание этого расстройства, раскрывая молекулярные механизмы его развития и открывая дорогу к принципиально новым методам лечения.
Революционные масштабы современных исследований
Международный консорциум SCHEMA и Консорциум психиатрической геномики (PGC) завершили крупнейшее в истории генетическое исследование шизофрении, проанализировав ДНК более чем 320 000 человек из 45 стран. Это беспрецедентный по масштабам проект, который позволил выявить конкретные гены, ответственные за развитие заболевания.
Результаты превзошли все ожидания. Исследователи обнаружили 287 генетических регионов, связанных с шизофренией — это почти в три раза больше, чем было известно ранее. Более того, ученым удалось идентифицировать 120 конкретных генов, которые потенциально влияют на риск развития расстройства.
Прорыв в понимании редких мутаций
Особенно важным стало открытие 10 генов с ультраредкими мутациями, которые драматически повышают риск шизофрении. Некоторые из этих мутаций увеличивают вероятность заболевания более чем в 20 раз. Речь идет о генах, которые кодируют белки, критически важные для функционирования нейронов.
«Это переломный момент в исследованиях шизофрении, поскольку каждый из этих 10 генов обеспечивает прочную основу для запуска биологических исследований», — отмечает Бенджамин Нил, один из ведущих авторов исследования SCHEMA.
Нейронная природа шизофрении подтверждена
Генетические данные убедительно показывают, что шизофрения является прежде всего неврологическим расстройством. Выявленные генетические ассоциации сконцентрированы в генах, которые экспрессируются именно в нейронах головного мозга.
Особенно важны следующие типы клеток:
- Тормозные интернейроны коры головного мозга
- Возбуждающие нейроны гиппокампа и коры
- Пирамидальные и гранулярные клетки
Это открытие подтверждает гипотезу о том, что в основе шизофрении лежат нарушения синаптической передачи — процесса коммуникации между нейронами.
Синаптические механизмы в центре внимания
Анализ функций выявленных генов показал их концентрацию в процессах, связанных с:
- Синаптической структурой и организацией
- Нейрональной возбудимостью
- Развитием нервной системы
- Регуляцией дифференцировки нейронов
Эти данные указывают на шизофрению как на расстройство, возникающее из-за нарушений в формировании и функционировании синапсов — точек контакта между нервными клетками.
Ключевые гены-кандидаты
Среди наиболее значимых генов, связанных с шизофренией, исследователи выделяют несколько ключевых:
NRXN1 — ген, кодирующий нейрексины, рецепторы клеточной поверхности, которые формируют комплексы в синапсах центральной нервной системы. Делеции в этом гене устойчиво ассоциируются с шизофренией.
CACNA1C — кодирует компонент кальциевых каналов. Множественные исследования подтверждают его роль как фактора риска шизофрении.
GRIN2A — член семейства глутаматных ионных каналов. Дисфункция этого гена, вероятно, важна для развития заболевания.
Полигенная архитектура заболевания
Современные исследования подтверждают полигенную природу шизофрении — расстройство развивается под влиянием множества генетических вариантов, каждый из которых вносит небольшой вклад в общий риск.
Оценки наследуемости шизофрении составляют 60–80%, но эта наследуемость распределена между различными типами генетических вариантов:
- Общие варианты (обнаруживаемые GWAS): около 25% от общей дисперсии
- Редкие кодирующие варианты: около 2%
- Крупные редкие CNV: аналогичный вклад
Таким образом, уже изученные классы генетических вариантов объясняют около 30% общей дисперсии или примерно 40% ожидаемой наследуемости.
Общие генетические корни психических расстройств
Недавнее исследование выявило генетические варианты, общие для восьми психических расстройств, включая шизофрению. Эти плейотропные варианты активны дольше в процессе развития мозга и более чувствительны к изменениям.
«Белки, производимые этими генами, также высоко связаны с другими белками. Изменения в этих конкретных белках могут распространяться по сети, потенциально вызывая широкие эффекты на мозг», — объясняет Хёджунг Вон, ведущий автор исследования.
Это открытие открывает перспективы для разработки лекарств, способных лечить несколько состояний одновременно.
Соматические мутации: новое направление
Революционное исследование 2024 года впервые показало роль соматических мутаций в развитии шизофрении. Эти мутации возникают после зачатия, в процессе развития мозга.
Анализ посмертной мозговой ткани показал, что у людей с шизофренией больше таких мутаций в определённых регионах ДНК мозга, чем у здоровых людей. Некоторые из этих мутаций имеют молекулярную подпись, связанную с воспалением, что указывает на возможную роль внешних факторов, таких как материнские инфекции во время беременности.
Практические перспективы
Полигенные шкалы риска
Исследования показывают практическую ценность полигенных шкал риска (PGS) для прогнозирования течения шизофрении. Финское исследование с участием почти 6000 пациентов продемонстрировало, что более высокий генетический риск шизофрении ассоциируется с худшим глобальным функционированием и меньшим улучшением во время госпитализации.
Персонализированная медицина
Генетические открытия открывают путь к персонализированной терапии. Исследование Йельского университета показало, что разные типы мутаций в одном и том же гене могут требовать различных подходов к лечению.
«Если мы говорим о персонализированной медицине, мы нацеливаемся на общие генные мутации между пациентами, а не начинаем с подхода "симптом прежде всего"», — поясняет Кристен Брённанд из Йельской медицинской школы.
Будущие направления исследований
Расширение выборок
Ученые признают необходимость еще больших выборок для выявления дополнительных генов риска. «Эти первые 10 генов — это действительно только начало генетических открытий», — отмечает Бенджамин Нил.
Включение разнообразных популяций
Важным направлением становится включение в исследования людей неевропейского происхождения. Текущие исследования уже включают более 7000 человек афроамериканского и латиноамериканского происхождения, но это лишь небольшой шаг к обеспечению справедливости в генетических исследованиях.
Функциональные исследования
Параллельно с поиском новых генов активно ведется работа по моделированию эффектов выявленных мутаций в лаборатории, что поможет лучше понять механизмы развития заболевания.
Значение для клинической практики
Хотя до практического применения этих открытий еще несколько лет, они уже сейчас меняют подходы к пониманию шизофрении. Стивен Хайман, директор Центра Стэнли, подчеркивает: «Биологическая сложность шизофрении поистине устрашающая, но это сочетание редких белок-изменяющих вариантов и общих вариантов поставило нас на путь к пониманию корней этой сложности».
Исследователи из Стэнфорда уже работают над созданием "периодической таблицы" психических расстройств, которая поможет предсказывать, какие лекарства будут наиболее эффективны для конкретного пациента. По оценкам ученых, клинические применения этих открытий появятся через 6–7 лет.
Генетические исследования шизофрении переживают период беспрецедентного прогресса. От понимания заболевания как загадочного психического расстройства мы переходим к точному знанию молекулярных механизмов его развития. Это открывает надежду на создание принципиально новых, более эффективных методов лечения, основанных на индивидуальном генетическом профиле каждого пациента.
Какие аспекты генетических исследований шизофрении кажутся вам наиболее перспективными? Поделитесь своими мыслями в комментариях — нам важно ваше мнение! Подписывайтесь на наши обновления, чтобы первыми узнавать о новых прорывах в понимании психических расстройств.