Вторичный гиперпаратиреоз у животных и человека: патогенез, клиника, переломы и лечение
Вторичный гиперпаратиреоз: патогенез, клиника и подходы к лечению
Введение и определение
Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) – это патологическое состояние, при котором паращитовидные железы гипертрофируются и продуцируют избыточное количество паратиреоидного гормона (ПТГ) в ответ на длительную гипокальциемию или другие нарушения кальций-фосфорного обменаmerckvetmanual.commsdmanuals.cn. В отличие от первичного гиперпаратиреоза, где причина – аденома либо гиперплазия самой железы, вторичный развивается на фоне других заболеваний, например хронической болезни почек (ХБП) или хронического дефицита кальция/витамина Drusnephrology.orgmedcentrservis.ru. При ВГПТ паращитовидные железы изначально здоровы, но вынуждены компенсаторно гиперфункционировать, чтобы поддержать уровень кальция в кровиmerckvetmanual.com. Такое состояние встречается у различных видов: у людей наиболее часто на поздних стадиях ХБП, у животных – у старых особей с почечной недостаточностью, а также у молодых щенков и котят при несбалансированном питании (так называемый алиментарный или питательный гиперпаратиреоз)laskavet.ruvet-centre.ru. В некоторых случаях длительно протекающий ВГПТ может привести к автономной аденоме паращитовидной железы – это уже третичный гиперпаратиреоз, при котором гиперпродукция ПТГ продолжается независимо от концентрации кальцияmerckvetmanual.commedcentrservis.ru.
Патогенез у собак, кошек и человека
Общий механизм: ВГПТ развивается как физиологическая реакция на хроническое снижение уровня ионизированного кальция или активного витамина D в организме. При недостатке кальция паращитовидные железы получают сигнал усилить секрецию ПТГmedcentrservis.ru, который мобилизует кальций из костей, увеличивает его реабсорбцию в почках и активирует синтез кальцитриола для повышения кишечной абсорбции Camedcentrservis.ru. Одновременно ПТГ усиливает выведение фосфатов с мочой, пытаясь нормализовать соотношение кальция и фосфораmedcentrservis.ru. Если гипокальциемия длительная, железы гипертрофируются, а кости подвергаются хронической деминерализации (остеодистрофии).
У животных (собаки и кошки): Вторичный гиперпаратиреоз развивается по двум основным причинам – алиментарной и почечной. Алиментарный (нутритивный) гиперпаратиреоз возникает у растущих щенков и котят при несбалансированном рационе с недостатком Ca и/или витамина D и избытком фосфора (например, при кормлении только мясом)laskavet.ru. Недостаток кальция в пище и связанная с этим относительная гипокальциемия приводят к стойкой гиперсекреции ПТГ для поддержания кальция в норме. Организм начинает активно извлекать кальций из костей, что вызывает их разрежение и замещение костного матрикса фиброзной тканью – развивается фиброзная остеодистрофияmerckvetmanual.com. При этом уровень кальция и фосфора в крови может оставаться псевдонормальным за счёт гормональной компенсации, пока не наступит декомпенсация в тяжелых случаяхvet-centre.ru. Почечный (уремический) гиперпаратиреоз встречается у взрослых животных на фоне хронической почечной недостаточности. Механизмы схожи с человеческими: при снижении клубочковой фильтрации возникает гиперфосфатемия, из-за чего ионизированный кальций в плазме падает (фосфат связывает Ca)merckvetmanual.com. Почка не вырабатывает достаточного количества кальцитриола, тем самым уменьшается всасывание кальция в кишечникеmerckvetmanual.com. Кроме того, при ХБП активируется остеоцитный фактор FGF-23, который подавляет почечную активацию витамина D_3merckvetmanual.com. Гипокальциемия и дефицит кальцитриола снимают тормозящий эффект на паращитовидные железы – начинается гиперплазия околощитовидных желез и избыточная продукция ПТГmerckvetmanual.com. Поначалу это адаптивная реакция, но со временем высокие концентрации ПТГ сами по себе оказывают патологическое действие на кости и другие органы. У собак ВГПТ при ХБП встречается часто, у кошек – реже (но кошки тоже подвержены “ренальной остеодистрофии” при хронической почечной болезни)merckvetmanual.commerckvetmanual.com.
У человека: Классическим примером является вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с хронической болезнью почек. На поздних стадиях ХБП практически у всех пациентов развивается ВГПТ как часть комплекса нарушений минерального обмена (CKD-MBD)rusnephrology.org. Патогенез аналогичен описанному: снижение функции почек ведёт к ретенции фосфора и недостаточной продукции активного витамина D (кальцитриола), что вызывает гипокальциемию и постоянную стимуляцию паращитовидных железmsdmanuals.cnmerckvetmanual.com. Свою роль играют и молекулярные изменения: в гиперплазированных паращитовидных железах при уремии уменьшается экспрессия кальций-чувствительных рецепторов (CaSR) и рецепторов к витамину D (VDR) – в том числе за счёт гиперметилирования их генов, – что повышает порог чувствительности желез к кальциюpmc.ncbi.nlm.nih.govbmcnephrol.biomedcentral.com. В результате ПТГ синтезируется в избыточном количестве, даже если Ca^2+ лишь слегка снижен. Помимо почечной недостаточности, вторичный гиперпаратиреоз у людей может развиваться при состояниях, приводящих к хроническому дефициту кальция или витамина D: это недостаток витамина D (плохое питание, отсутствие инсоляции, мальабсорбция в кишечнике), хронические болезни кишечника с мальабсорбцией, хроническая почечная тубулярная ацидоза и пр.medcentrservis.ru. Например, при выраженном авитаминозе D у взрослых развивается остеомаляция с компенсаторным ВГПТ, а у детей – рахит. В подобных случаях основной механизм – именно нехватка витамина D и кальция, при которой ПТГ пытается поддержать кальций ценой разрушения костной тканиmerckvetmanual.com. В целом, независимо от причины, патогенез вторичного гиперпаратиреоза сводится к пролонгированной гипокальциемической стимуляции паращитовидных желёз и последующей генерализованной остеодистрофии.
Казуистика и редкие случаи тяжелого течения (патологические переломы)
В большинстве случаев вторичный гиперпаратиреоз развивается постепенно, но в запущенной стадии способен приводить к тяжёлым необратимым изменениям костей. Характерны патологические переломы костей, возникающие при минимальной нагрузке, а также грубые деформации скелета. Например, у щенков и котят с алиментарным ВГПТ кости настолько тонкие, что перелом может произойти при падении с небольшой высоты или даже при обычной активностиvet-centre.ru. Часто страдает позвоночник: описаны компрессионные переломы ослабленных позвонков с повреждением спинного мозга, приводящие к парезамlaskavet.rumerckvetmanual.com. Трубчатые кости конечностей также ломаются от незначительной травмы, а срастание их затруднено из-за остеопении. На рентгенограммах при тяжёлой остеодистрофии видны тонкий кортикальный слой, размытие трабекул и даже поднадкостничные переломы, не сопровождающиеся смещением отломковvet-centre.ru.
Рентгенография тазовых конечностей щенка с ювенильной остеодистрофией (алиментарным гиперпаратиреозом): множественные патологические переломы бедренных костей со смещением фрагментов. В таком состоянии кости становятся «резиновыми» – гибкими из-за утраты минеральной плотности. Классический признак у carnivora (плотоядных животных) – синдром «резиновой челюсти» (rubber jaw). Из-за тяжёлой деминерализации черепа и челюстей развивается фиброзный остеит: челюстные кости размягчаются, могут деформироваться при надавливанииmerckvetmanual.com. Зубы расшатываются и выпадают из разрушенной альвеолярной кости, пасть животного может не смыкаться, наблюдается обильное слюнотечение и высовывание языкаmerckvetmanual.com. На поздних стадиях формируется характерный внешний вид: утолщение челюстей, искривление костей черепа (в ветеринарии – «бульдожья голова», у людей – уремический leontiasis ossea, леонтиаз)laskavet.rurusnephrology.org. У людей столь выраженные костные изменения встречаются редко, но описаны случаи «бурых опухолей» – очагов остеокластической грануляционной ткани на фоне гиперпаратиреоза. Бурые опухоли могут быть множественными; чаще поражают длинные кости, рёбра, ключицы, но иногда возникают и в позвонкахjournals.lww.com. Редкий клинический пример – компрессионный перелом шейного позвонка (C7) у 29-летнего пациента на диализе, обусловленный бурой опухолью при тяжёлом вторичном гиперпаратиреозе: у больного с 10-летним стажем ХБП и исходно высоким ПТГ произошёл разрушение тела позвонка с компрессией спинного мозгаjournals.lww.comjournals.lww.com. Лабораторно у него отмечался крайне высокий ПТГ (~3377 пг/мл при норме 10–70) при умеренно сниженном кальции и гиперфосфатемии, что подтверждало неконтролируемый ВГПТjournals.lww.com. Таким образом, в тяжелых случаях как у животных, так и у людей вторичный гиперпаратиреоз может приводить к спонтанным переломам позвоночника, тазовых костей и конечностей, необратимым деформациям скелета и даже неврологическим нарушениям (парезы, поражение нервов из-за деформации костных каналов).
Последствия таких изменений зачастую необратимы. В ветеринарной практике отмечается, что перенёсший ювенильный гиперпаратиреоз щенок/котёнок может остаться карликового роста, с деформированным тазом (что затруднит дефекацию и роды во взрослом возрасте)laskavet.ru, и с искривлённой грудной клеткой (которая предрасполагает к хроническим дыхательным проблемам)laskavet.ru. У людей неадекватно леченный ВГПТ при ХБП ассоциирован с кальцификацией мягких тканей и сосудов (вплоть до синдрома кальцифилаксии – некрозов кожи), развитием тяжёлой остеопорозной костной боли, мышечной слабости и повышенным риском сердечно-сосудистой смертностиpmc.ncbi.nlm.nih.govrusnephrology.org. Таким образом, вторичный гиперпаратиреоз – мультисистемная патология, которая при тяжёлом течении приводит к остеодистрофии, патологическим переломам и кальцификациям тканей, ухудшая качество и продолжительность жизни пациентовrusnephrology.orgrusnephrology.org.
Сравнительный анализ: животные vs человек
Причины и проявления вторичного гиперпаратиреоза у животных и людей во многом схожи, однако имеются и существенные различия, обусловленные видом, образом жизни и медицинскими возможностями. Ниже приведены ключевые сходства и различия:
- Основные причины: У домашних животных (собак, кошек) ВГПТ часто связан либо с диетическим дисбалансом (у молодых – недостаток Ca и витамина D при избытке фосфора в рационе), либо с почечной недостаточностью (у пожилых). У человека доминирующая причина – хроническая болезнь почек (почечный ВГПТ)rusnephrology.org; алиментарный фактор встречается реже (в условиях тяжёлого авитаминоза D, синдромов мальабсорбции или недоедания). Таким образом, “пищевой” гиперпаратиреоз характерен в основном для животных, тогда как у людей он обычно вторичен по отношению к витамин-D-дефицитным состояниям. Кроме того, у человека возможен медикаментозный ВГПТ (напр. приём фосфатсвязывающих антацидов алюминия, что вызывало остеомаляцию и ВГПТ в прошлом) – у животных такие ситуации практически не описаны.
- Симптомы и течение: Начальные проявления сходны: у пациентов наблюдается слабость, утомляемость, умеренная мышечная гипотония, поскольку низкий кальций влияет на нервно-мышечную проводимостьlaskavet.ru. Однако у животных труднее заметить ранние признаки – часто они остаются скрытыми, пока не разовьются скелетные изменения. У собак отмечают угнетение, снижение активности и выполнение команд, у кошек – нежелание двигаться, возможно изменение поведения вплоть до агрессивностиlaskavet.ru. У людей ранний ВГПТ также может протекать субклинически, либо проявляться неспецифически (утомляемость, мышечные боли, кожный зуд при уремии)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Костные симптомы при выраженном гиперпаратиреозе присутствуют у обоих: боли в костях, артралгии, патологические переломы. У животных яркий признак – “резиновая челюсть” (расшатывание зубов, деформация челюсти)merckvetmanual.com, тогда как у людей чаще наблюдают диффузные боли в конечностях, “утиная” походка из-за проксимальной миопатии, а при осмотре рентгенограмм – субпериостальные резорбции фаланг, кистозные просветления в костях (бурые опухоли)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Висцеральные проявления: у людей вторичный ГПТ как часть CKD-MBD синдрома ведёт к кальцинации сосудов (медиакальциноз), артериальной гипертензии, кальцификации клапанов сердца и мягких тканейrusnephrology.org. У животных тяжёлая сосудистая кальцификация при ВГПТ нечасто документируется, хотя в экспериментах на крысах на моделях уремии фиксируют отложение кальция в сосудах и почках на фоне гиперфосфатемии. Тем не менее, и у собак с почечной остеодистрофией могут встречаться кальцинозы тканей (например, кальцификация почек, легких) – их могут выявлять при аутопсии или рентгенологически.
- Исходы и прогноз: Без лечения вторичный гиперпаратиреоз приводит к необратимым изменениям. У молодых животных – пожизненные скелетные деформации и отставание в ростеlaskavet.ru. У взрослых животных и людей – остеопороз с высокой склонностью к переломам, хроническая боль, инвалидизация. У людей добавляется повышенный риск смертности от сердечно-сосудистых осложнений (за счет сосудистого кальциноза и миокардиальных нарушений)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. В ветеринарии после коррекции алиментарного ГПТ состояние костей молодых животных может значительно улучшиться (при условии раннего вмешательства), тогда как у человека, находящегося длительно на диализе, нередко требуется хирургическое удаление части паращитовидных желез для контроля заболевания.
Таким образом, вторичный гиперпаратиреоз у разных видов имеет сходный патогенез и скелетные проявления, но у людей он чаще ассоциирован с почечной недостаточностью и системными осложнениями, а у животных – с диетическими факторами и выраженными костными изменениями в молодом возрасте. Эти отличия важно учитывать при диагностике и лечении.
Почечный vs алиментарный гиперпаратиреоз: различия
Для наглядности различия между почечным (уремическим) и пищевым (нутритивным) вторичным гиперпаратиреозом представлены в таблице:
КритерийПочечный ВГПТ (renal)Алиментарный ВГПТ (nutritional)Основная причинаХроническая болезнь почек – снижение клубочковой фильтрации, задержка фосфора, недостаток синтеза кальцитриолаmerckvetmanual.com. Часто возникает у взрослых и пожилых особей (почечная недостаточность).Дефицит кальция и/или витамина D в питании при избытке фосфора. Типично для молодых растущих животных на несбалансированном рационе (например, щенки на мясной диете)laskavet.ru. У людей встречается при тяжёлой диете бедной кальцием/витамином D либо мальабсорбции.Уровень кальция в кровиНормальный или пониженный (ионализированный Ca снижен). Гипокальциемия выражена особенно на поздних стадиях ХБПmerckvetmanual.com. Может наблюдаться умеренная гипокальциемия, требующая постоянной стимуляции ПТГ.Чаще близок к нижней границе нормы за счёт выхода Ca из костей под действием ПТГ (вплоть до нормокальциемии при компенсированном состоянии)vet-centre.ru. В тяжёлых случаях – явная гипокальциемия.Уровень фосфораПовышен (гиперфосфатемия) вследствие недостаточной экскреции фосфатов почкамиmerckvetmanual.com. Гиперфосфатемия – ключевой фактор патогенеза, стимулирующий ПТГ и FGF-23merckvetmanual.com.Может быть повышен при избытке фосфора в рационе, но не настолько резко как при ХБП (почки здоровы и способны выводить излишек). Часто Pi в норме или умеренно повышен, кроме случаев очень дисбалансированного кормления.PTH (паратгормон)Существенно повышен. Часто уровни ПТГ многократно превышают норму (при ХБП стадий 4–5 ПТГ может быть в десятки раз выше референта)journals.lww.com. Железы гиперплазированы, возможно формирование узлов (в терминальной стадии – третичный ГПТ).Увеличен умеренно или значительно, в зависимости от степени дефицита Ca/D. У щенков/котят ПТГ повышен, но после коррекции диеты возвращается к норме; железы остаются морфологически нормальными (гиперплазия незафиксирована, если вовремя устранить причину). Длительный алиментарный ГПТ теоретически может перейти в третичный (аденома), но это казуистика.Клинические проявленияСимптомы основной болезни (уремия: жажда, полиурия, анемия, тошнота и пр.)merckvetmanual.com плюс признаки остеодистрофии: боли в костях, мышечная слабость, зуд кожи, сосудистые кальцинозы. Кости истончены, но за счёт медленного течения у взрослых – деформации менее заметны; однако возможны переломы позвонков, рёбер. На рентгене – «полосатый позвоночник» (симптом rugby jersey spine), субпериостальные эрозии, кисты, иногда бурые опухолиpmc.ncbi.nlm.nih.gov.Симптомы, связанные с опорно-двигательным аппаратом, выходят на первый план у молодых животных: вялость, хромота, искривления лап, увеличение головы, выпадение зубовlaskavet.ru. Поражение внутренних органов минимально (если только остеодистрофия скелета не приводит к компрессии спинного мозга или трудностям с дыханием). На рентгене – выраженная остеопения, истончение кортикального слоя, спонтанные переломы, «резиновая» нижняя челюстьmerckvetmanual.com. У людей алиментарный ВГПТ проявляется остеомаляцией: костные боли, мышечная слабость, деформации типа рахитических (если в детском возрасте).Обратимость состоянияЧастично обратимо при своевременной терапии. Однако длительный почечный ВГПТ может перейти в автономную форму (третичный), требующую хирургического леченияmerckvetmanual.com. После трансплантации почки у ряда пациентов ВГПТ сохраняется, требуя наблюденияrusnephrology.org.В ранней стадии полностью обратим при коррекции рациона – баланс Ca/P восстанавливается в течение 1–2 месяцев, кости минерализуются сноваlaskavet.rulaskavet.ru. При запущенном процессе возможны остаточные деформации скелета. У детей при вит.-D-дефицитном рахите прогноз хороший при лечении; у взрослых остеомаляция тоже лечится витамином D, восстановление костей происходит постепенно.
(Примечание: в таблице обобщены типичные черты; индивидуальные случаи могут отличаться.)
Экспериментальные модели и молекулярные аспекты
Экспериментальные модели ВГПТ используются для изучения патогенеза и отработки новых методов терапии. Наиболее распространённая модель – индуцирование хронической почечной недостаточности у грызунов с последующим развитием вторичного гиперпаратиреоза. Например, у крыс применяют 5/6 нефрэктомию (удаление части почечной паренхимы) либо добавление в корм адениновых соединений, что вызывает нефропатию. На таком фоне при высоком фосфоре в диете у животных воспроизводится картина уремического гиперпаратиреоза: отмечается снижение кальция, резкое повышение фосфатов и 10–20-кратное увеличение уровня ПТГ по сравнению с нормойbmcnephrol.biomedcentral.com. Также фиксируется падение уровня активного витамина D и резкий рост FGF-23, аналогично наблюдаемому у пациентов с терминальной ХБПbmcnephrol.biomedcentral.com. Это сопровождается увеличением пролиферации клеток паращитовидных желёз (по экспрессии Ki-67) и развитием изменений костной ткани у экспериментальных животных. Интересно, что в паращитовидных железах крыс с ВГПТ обнаруживается снижение экспрессии CaSR и рецепторов к кальцитриолу, отчасти вследствие эпигенетических изменений (гиперметилирования ДНК)pmc.ncbi.nlm.nih.govbmcnephrol.biomedcentral.com. Похожее снижение чувствительности паращитовидных желёз к кальцию наблюдают и у пациентов с ХБП – это объясняет, почему со временем паратиреоидный гормон продолжает секретироваться даже при близком к норме кальции.
На молекулярном уровне важную роль играет кальций-чувствующий рецептор (CaSR) на главных клетках паращитовидных желёз. В условиях хронической гипокальциемии и гиперплазии желёз чувствительность CaSR снижается, а синтез ПТГ возрастает (низкий Ca^2+ стабилизирует мРНК ПТГ и продлевает её жизнь)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Одновременно при недостатке кальцитриола ослабляется торможение транскрипции гена ПТГ через VDR. Усиленная секреция FGF-23 костями при гиперфосфатемии тоже влияет на паращитовидные железы: FGF-23 напрямую способен снижать продукцию ПТГ, но при продвинутом ВГПТ его эффект недостаточен. Кроме того, повышенный FGF-23 подавляет почечную выработку кальцитриола, что косвенно поддерживает гиперпаратиреозmerckvetmanual.com. Все эти механизмы – адаптивные в начале (стремятся поддержать минеральный гомеостаз), но при хронической активации приводят к патологической перестройке: гиперплазии околощитовидных желёз, фиброзу костного мозга, гиперкостеокластозу и избыточному отложению остеоида в скелетеmerckvetmanual.com. В итоге кость теряет прочность, а паращитовидные железы утрачивают способность реагировать на сигналы обратной связи.
Современные экспериментальные исследования направлены также на поиск способов фармакологически повлиять на эти молекулярные звенья. Так, разрабатываются новые кальцимиметики – препараты, повышающие чувствительность CaSR к кальцию. В опытах на животных и в клинических исследованиях показано, что кальцимиметики (например, цинокальцет, эвокальцет, этелкальцетид) снижают уровень ПТГ, уменьшают размер гиперплазированных паращитовидных желёз и даже вызывают апоптоз в их клеткахpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Это подтверждает важность CaSR в патогенезе вторичного гиперпаратиреоза. Также изучаются селективные активаторы рецепторов витамина D, способные подавлять транскрипцию гена ПТГ и частично восстанавливать минеральный обмен в костяхpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Модели на животных (крысы, кошки) позволяют тестировать комбинации диеты, фосфатсвязывающих средств, кальцимиметиков и кальцитриола, прежде чем применять такие подходы в клинике.
Диагностика вторичного гиперпаратиреоза
Лабораторная диагностика. Ключом к выявлению ВГПТ является одновременная оценка кальциево-фосфорного обмена и уровней ПТГ. В общем случае для вторичного гиперпаратиреоза характерны: нормокальциемия или гипокальциемия (часто умеренная), гиперфосфатемия (при почечной этиологии) и повышенная концентрация интактного ПТГ в кровиmerckvetmanual.competmd.com. У животных с алиментарным ВГПТ уровень общего кальция и фосфора нередко остается в референсных пределах, особенно в начале заболеванияvet-centre.ru. Поэтому большое значение имеют прямое измерение ионизированного Ca^2+ и анализ ПТГ. В ветеринарной практике доступны методы радиоиммунного или иммуноферментного определения ПТГ (чаще в специализированных лабораториях) – повышенный ПТГ на фоне нормо- или гипокальциемии указывает на вторичный гиперпаратиреозmerckvetmanual.com. У людей анализ ПТГ – стандарт при ХБП: согласно рекомендациям KDIGO, мониторинг ПТГ начинается уже с 3 стадии ХБП, а с прогрессированием заболевания частота контроля увеличиваетсяpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Дополнительно оценивают уровень 25(OH)D (кальцидола) – при его дефиците уместно говорить о витамин-D-дефицитном вторичном гиперпаратиреозе. Биохимический профиль также включает креатинин/мочевину (для оценки функции почек), активность щелочной фосфатазы (маркер костного ремоделирования, часто повышается при остеодистрофии) и другие показатели по показаниям.
Визуализационные методы. Рентгенография – важный инструмент, особенно в ветеринарии и при подозрении на остеодистрофию. На ранних стадиях значительных изменений может не быть, но при длительном ВГПТ выявляются характерные признаки: обобщённое снижение костной плотности, истончение кортикального слоя трубчатых костей, расширение костно-мозгового канала, участки фиброзного остеита (кисты). У собак и кошек на рентгене черепа рано определяется резорбция альвеолярного края челюстей – зубы “висят в воздухе”merckvetmanual.com. Черепные кости истончаются до “мотыльковой” (изъеденной) структурыmerckvetmanual.com. У людей классическими рентгенологическими проявлениями гиперпаратиреоза являются субпериостальные эрозии по краям фаланг, остеопороз скелета и специфический симптом “полосатости” позвонков (spine with rugger-jersey appearance) – чередование склеротических и остеопенических полос в телах позвонков при вторичном ГПТ на диализеpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Также могут визуализироваться крупные остеолитические очаги – бурые опухоли, например, в рёбрах, ключице, челюсти. УЗИ паращитовидных желёз обычно применяется при подозрении на третичный ГПТ или для дифдиагностики с первичным (аденомой). При вторичном процессе ультразвук шеи может показать диффузное увеличение всех четырех желёз, однако маленькие гиперплазированные железы не всегда видимы. Тем не менее, в сложных случаях (например, перед операцией) ультразвуковое и радионуклидное сканирование (с технецием-sestamibi) применяются для локализации гиперплазированной тканиpmc.ncbi.nlm.nih.gov. УЗИ почек также входит в обследование – у людей и животных с ВГПТ почечного генеза обычно обнаруживаются изменения в почках (сморщенные почки, нефрокальциноз при длительной гиперкальциемии, камни и др.). В списке диагностических процедур при гиперпаратиреозе указывают и денситометрию (измерение минеральной плотности кости) – особенно у пациентов с ХБП для оценки степени вторичного остеопорозаaafp.org. Дети с хроническими заболеваниями (почек или кишечника) нуждаются в регулярном мониторинге роста и состояния скелета, чтобы ранно выявить проявления ВГПТ (рахит, искривления).
Диагноз вторичного гиперпаратиреоза устанавливается на основании совокупности данных: наличия провоцирующего основного заболевания, гипокальциемии (или нормокальциемии) с гиперфосфатемией, повышенного ПТГ, подтверждённой остеодистрофии по рентгену или денситометрии. Дифференциальную диагностику проводят с первичным гиперпаратиреозом (там будет гиперкальциемия и относительно низкий фосфор) и псевдогипопаратиреозом (конгенитальная нечувствительность тканей к ПТГ). У животных важно отличать алиментарный остеодистрофический ВГПТ от авитаминоза D, от врождённой почечной остеодистрофии и от заболеваний со схожими рентген-признаками (например, от последствий длительной иммобилизации или остеогенезиса несовершенного).
Лечение и профилактика
Принципы лечения вторичного гиперпаратиреоза заключаются в устранении причины гипокальциемии, коррекции нарушений минерального обмена и защите органов-мишеней (костей, сосудов) от дальнейшего повреждения. Подход должен быть комплексным и индивидуализированнымrusnephrology.org. Ниже рассмотрены основные направления терапии и профилактики, с учётом различий у животных и людей.
1. Коррекция гиперфосфатемии. Поскольку избыток фосфора – главный драйвер ВГПТ при почечной недостаточности, его снижение – первоочередная задача. Рекомендуется диета с ограничением фосфора: у пациентов с ХБП – сократить потребление фосфатсодержащих продуктов (молоко, мясо, кола и пр.), у животных – перевод на специальные renal-диеты с пониженным содержанием фосфора и высококачественным белкомmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Если диетических мер недостаточно, назначаются фосфат-связывающие препараты (связующие фосфаты в кишечнике). В клинической практике используются соли кальция (карбонат кальция, ацетат кальция) – они одновременно восполняют Ca и связывают фосфор. Также применяются не содержащие кальций связующие: севеламер, лантана карбонат, оксид железа и др., особенно у пациентов с гиперкальциемиейrusnephrology.orgrusnephrology.org. У диализных больных важна оптимизация диализа для максимального удаления фосфатовrusnephrology.org. У животных фосфат-связывающие (например, гидроксид алюминия, карбонат кальция) дают вместе с кормом, если диетой не удаётся удержать фосфор в нормеmerckvetmanual.com. Снижение фосфора замедляет прогрессирование остеодистрофии и уменьшает стимул для паращитовидных желёз.
2. Коррекция гипокальциемии. У пациентов с почечным ВГПТ важно поддерживать нормокальциемию. Назначают кальцийсодержащие препараты и увеличивают долю кальций-содержащих продуктов в рационеrusnephrology.org. При выраженной гипокальциемии могут потребоваться препараты кальция внутривенно (глюконат кальция капельно) – обычно это актуально при остром гипокальциемическом синдроме или после паратиреоидэктомии (синдром “голодной кости”). У диализных больных дополнительно регулируют концентрацию кальция в диализном раствореrusnephrology.org. У животных алиментарный вторичный гиперпаратиреоз в лёгкой форме зачастую не сопровождается серьёзной гипокальциемией, но при тяжёлом течении в период терапии тоже может потребоваться временное добавление солей кальция per os. Важно: исправление гипокальциемии должно идти параллельно со снижением фосфора, иначе есть риск усилить кальцификацию тканей.
3. Восполнение дефицита витамина D. Это критический шаг при любом генезе ВГПТ, если отмечается сниженный уровень 25(OH)D. У людей целевой уровень кальцидола – 30–60 нг/мл, для чего назначают препараты холекальциферола (нативный витамин D_3) в дозах, достаточных для заполнения депоrusnephrology.org. При ХБП I–III ст. такая терапия может уменьшить вторичный ГПТ (за счёт повышенного всасывания кальция и прямого подавления секреции ПТГ витамином D). У животных с алиментарным ВГПТ также применяют витамины группы D (рыбий жир, масляный раствор холекальциферола) в профилактических дозах, особенно если рацион беден витамином D. Нормализация статуса витамина D способствует укреплению костей и частичному подавлению гиперфункции паращитовидных желёзrusnephrology.orgrusnephrology.org.
Отдельно стоит вопрос о назначении активных метаболитов витамина D (кальцитриола). В тяжёлых случаях почечного ВГПТ, когда собственная конверсия кальцидиола нарушена, используют альфа-кальцидол или кальцитриол (активаторы рецепторов витамина D). Эти препараты напрямую подавляют синтез ПТГ в железах и повышают всасывание кальция в кишечникеpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Согласно рекомендациям, активаторы VDR (кальцитриол, парикальцитол и др.) – одна из линий терапии для диализных больных с выраженным ГПТrusnephrology.org. Однако их применение требует осторожности: на фоне гиперфосфатемии кальцитриол противопоказан из-за риска метастатической кальцификацииmerckvetmanual.com. Поэтому сначала снижают фосфор, и лишь потом вводят кальцитриол в малых дозах. В ветеринарии описаны схемы применения кальцитриола у кошек и собак с ХБП для контроля ВГПТ: доза порядка 1.5–3.5 нг/кг в день может вернуть ПТГ к нормеmerckvetmanual.com. Необходим индивидуальный расчет и мониторинг Ca×P продукта, чтобы избежать гиперкальциемии. При алиментарном ВГПТ у молодых животных обычно нет необходимости давать кальцитриол – достаточно обычного холекальциферола и диеты.
4. Кальцимиметики. Эти препараты (например, циннакальцет, недавно одобренные эвокальцет, этелкальцетид) повышают чувствительность Ca-рецепторов паращитовидных желёз к кальцию, тем самым уменьшая секрецию ПТГ. Кальцимиметики не повышают уровень Ca и P в крови (в отличие от витамина D), а наоборот могут их слегка снизить, что выгодно при склонности к гиперкальциемии. Они показали высокую эффективность у пациентов на диализе: снижают ПТГ, кальций и фосфорpmc.ncbi.nlm.nih.gov. По рекомендациям KDIGO (2017), кальцимиметик циннакальцет – средство выбора при выраженном вторичном ГПТ у пациентов диализа, особенно если есть гиперкальциемияrenalandurologynews.comrusnephrology.org. Комбинация циннакальцета с активатором VDR позволяет добиться целевых уровней Ca, P и ПТГ в крови в ряде случаевpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В России циннакальцет применяют при ПТГ > 800 пг/мл или при резистентности к витамину D. У ветеринарных пациентов кальцимиметики используются редко из-за стоимости и ограниченного опыта; однако есть сообщения об успешном применении циннакальцета у собак с почечным ВГПТ для снижения уровня ПТГ, когда стандартная терапия не помогала. В эксперименте на крысах кальцимиметики предотвращали гиперплазию околощитовидных желёзkidney-international.org. Таким образом, кальцимиметики – ценное дополнение к терапии, снижающее необходимость оперативного вмешательства, хотя требуют мониторинга на предмет гипокальциемии (частый побочный эффект).
5. Хирургическое лечение. Если медикаментозные меры не приводят к контролю ПТГ или развился третичный гиперпаратиреоз с автономной гиперсекрецией (часто проявляется гиперкальциемией на фоне сохранённого ВГПТ), показана паратиреоидэктомия. У людей критериями к операции служат очень высокий ПТГ (>800 пг/мл) при неэффективности медикаментов, наличие тяжёлых костных изменений (патологические переломы, выраженная боль), кальцифилаксия, а также гиперкальциемия, нечувствительная к лечениюpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Хирург удаляет либо все четыре железы (тотальная паратиреоидэктомия) с аутотрансплантацией фрагмента одной из них, либо 3-3.5 железы (субтотальная)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Обе тактики эффективны; полная удаление с реимплантацией снижает риск рецидива, хотя чаще приводит к транзиторному гипопаратиреозу (синдром “голодной кости”)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. После операции необходимо тщательно следить за кальцием и фосфатом: быстрый спад ПТГ может вызвать резкое отложение минералов в кости и гипокальциемию, требующую восполнения кальция и магнияpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В ветеринарии хирургическое удаление паращитовидных желёз применяется в основном при первичном гиперпаратиреозе (аденоме). При вторичном почечном ВГПТ у животных операцию стараются избегать, делая упор на консервативную терапию. Однако в случаях автономного третичного ГПТ у собаки/кота (редко диагностируется) также возможна паратиреоидэктомия. Примечательно, что без лечения вторичный гиперпаратиреоз может перейти в третичный с необратимой гипертрофией желёз, и тогда никакие лекарства уже не нормализуют ПТГ – поможет только хирургическое удалениеmerckvetmanual.com.
6. Лечение основного заболевания. Терапия ВГПТ неразрывно связана с лечением вызвавшей его патологии. У людей это означает оптимальное ведение ХБП: контроль артериального давления, своевременное начало диализа, трансплантация почки при возможности. После успешной трансплантации почки у большинства пациентов вторичный гиперпаратиреоз постепенно стихает, хотя у трети может сохраняться в первые годы (посттрансплантационный ГПТ)rusnephrology.org. У животных лечение основного заболевания также критично: при почечной недостаточности – диетотерапия, поддерживающая почечная функция, гидратация, препараты для поддержания почек (ингибиторы АПФ и др.). При алиментарном ГПТ – немедленная коррекция рациона (см. ниже). Если вторичный ГПТ вызван мальабсорбцией (например, у человека при целиакии) – лечат соответствующее заболевание (безглютеновая диета и пр.), что часто устраняет гипокальциемию и нормализует ПТГ.
7. Диетическое сопровождение и профилактика. Соблюдение правильной диеты – краеугольный камень как лечения, так и профилактики вторичного гиперпаратиреоза. У животных алиментарная форма полностью предотвратима: щенки и котята должны получать сбалансированный корм с достаточным содержанием кальция, фосфора (Ca:P ≈ 1.2:1) и витамина D. Недопустимо длительно кормить растущее животное только мясом или рыбой без кальциевой подкормки – владельцам нужно разъяснять принципы сбалансированного питанияlaskavet.rulaskavet.ru. В питомниках и зоопарках профилактика ювенильной остеодистрофии – важная задача (особенно у экзотических животных, рептилий, где также часто встречается метаболическая костная болезнь). У людей профилактика ВГПТ сводится к предотвращению состояний, ведущих к гипокальциемии: это достаточное потребление кальция с пищей (молочные продукты, зелень), избегание дефицита витамина D (регулярное пребывание на солнце или приём витамина D в группе риска), а также своевременное лечение хронических заболеваний почек и ЖКТmedcentrservis.ru. У пациентов с начальной ХБП уже на ранних стадиях контролируют фосфор и витамин D, что замедляет развитие вторичного ГПТ. Кроме того, физическая активность (нагрузка на кости) помогает поддерживать костную массу – это полезно для профилактики остеопороза на фоне гиперпаратиреоза.
Прогноз при вторичном гиперпаратиреозе зависит от успешности коррекции первопричины. При алиментарном ГПТ молодых животных прогноз благоприятный – через несколько месяцев правильного питания и при необходимости минеральных добавок кальций-фосфорный баланс восстанавливаетсяlaskavet.ru, кости укрепляются, хотя тяжёлые деформации могут частично сохраниться. При почечном гиперпаратиреозе прогноз более осторожный: у людей лечение (диета, препараты) позволяет сдерживать прогрессию, но без трансплантации почки полностью убрать уремический фактор невозможно, и ВГПТ остаётся хронической проблемой. У диализных пациентов тяжёлый ВГПТ ассоциирован с повышенной смертностью, однако современные средства (кальцимиметики, активаторы VDR, своевременная паратиреоидэктомия) улучшили исходыpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. У животных с ХБП длительный прогноз тоже неблагоприятный, так как прогрессирует основное заболевание (почечная недостаточность)petmd.com. Тем не менее, раннее обнаружение вторичного гиперпаратиреоза и комплексная терапия способны значительно улучшить качество жизни пациента – будь то человек или домашний питомец, – снизить риск переломов и других осложнений. Главное в профилактике – не допустить затяжной хронической гипокальциемии: балансированное питание, контроль уровня витамина D и грамотное лечение хронических болезней – залог того, что вторичный гиперпаратиреоз не разовьётсяmedcentrservis.ru.
Источники:
- Российские клинические руководства и обзоры литературы по ХБП и ВГПТrusnephrology.orgrusnephrology.org.
- Ветеринарные справочники (Merck Vet Manual, 2020-2024) и статьи о ювенильной остеодистрофии у животныхmerckvetmanual.comvet-centre.ru.
- Зарубежные исследования и кейсы (Neurology India, 2015; BMC Nephrology, 2020; PetMD) о осложнениях ВГПТ и новых методах терапииjournals.lww.compmc.ncbi.nlm.nih.gov.
- Материалы на разных языках: английском, русском и китайском, включая MSD Manual (2024, китайская версия)msdmanuals.cn, что подчёркивает глобальный характер проблемы и универсальность подходов к её решению.