Лечение криптококоза у кошек и собак

Лечение Криптококкоза у Кошек и Собак: Схемы, Примеры, Международные Данные

Криптококкоз у кошек и собак: руководство по диагностике и лечению

1. Этиология и патогенез криптококкоза

Криптококкоз – это системный микоз, вызываемый дрожжевыми грибами Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Источником инфекции служит внешняя среда: возбудители обитают в почве, разлагающейся древесине (например, остатках эвкалиптовых деревьев) и особенно в местах скопления птичьего помета, прежде всего голубиногоpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Заражение происходит аэрогенно – ингаляцией мельчайших спор (басидиоспор) или высушенных дрожжевых клеток (<3 мкм), которые способны проникать в дыхательные пути вплоть до альвеолpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В организме гриб существует преимущественно в форме округлых дрожжей, окруженных толстой полисахаридной капсулой, которая помогает ему ускользать от иммунного ответа хозяинаpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

После ингаляции первичная инфекция обычно развивается в носовой полости или легких. Чаще всего начальное заражение протекает бессимптомно или остается локализованным в верхних дыхательных путяхpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Однако в некоторых случаях гриб проникает через слизистую и распространяется гематогенно или напрямую в прилежащие ткани. Например, у кошек распространено распространение инфекции из носовой полости по периневральным путям в головной мозгmerckvetmanual.com. C. neoformans традиционно считается оппортунистическим патогеном, вызывающим заболевание преимущественно у иммунокомпрометированных хозяев, тогда как C. gattii способен инфицировать и клинически здоровых животныхzh.wikipedia.org. Тем не менее, клинические признаки криптококкоза, вызванного обоими видами, неразличимыpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Болезнь не заразна от животного к животному и не считается зоонозом – питомцы заражаются из окружающей среды и могут служить «индикатором» наличия грибка в среде обитания человекаpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

2. Формы заболевания (локализованные и системные)

Локализованные формы криптококкоза у мелких животных включают прежде всего носовую (ринита) и кожную формы. У кошек наиболее частым очагом инфекции является носовая полость и околоносовые синусыmerckvetmanual.com. При носовой форме наблюдаются хронические носовые симптомы: серозные или гнойно-кровянистые выделения из носа (одно- или двусторонние), чихание, храпящее дыхание (стертор), затрудненное носовое дыхание. Характерен отек на переносице – субкутанные гранулематозные узлы в области дорсальной поверхности носа (см. рис.)miravistavets.commiravistavets.com. В тяжелых случаях может образовываться полипоидная масса, выступающая из ноздрей или носоглотки, вызывая нарушение проходимости дыхательных путейmiravistavets.commiravistavets.com. Локальные поражения могут распространяться на близлежащие структуры: например, из носовой полости инфекция способна внедряться в орбиту глаза или полость черепа, вызывая офтальмологические и неврологические осложненияmiravistavets.com. Местные лимфоузлы (подчелюстные) при носовой форме часто увеличены. Кожная форма встречается реже и может проявляться одиночными или множественными папулами и узлами на коже, чаще всего на голове и шееmerckvetmanual.com. Криптококковые кожные узлы могут быть результатом прямого подкожного внедрения грибка через раны или возникать вследствие диссеминации (например, у кошек возможны подкожные узлы на морде как проявление распространенной инфекции). Такие узелки нередко изъязвляются и выделяют серозно-кровянистый экссудатmerckvetmanual.com.

Фиг. 1: Субкутанный отек («романский нос») на переносице у кошки с носовой формой криптококкозаmiravistavets.commiravistavets.com. Такой деформирующий отек обусловлен гранулематозным поражением носовых ходов. Могут отмечаться носовые истечения, затруднение носового дыхания и даже выступающая через ноздри масса.

Системная (диссеминированная) форма развивается при распространении грибка за пределы местного очага и поражении внутренних органов. Чаще других страдает центральная нервная система (ЦНС) – криптококкоз головного мозга и оболочек (нейрокриптококкоз) может возникать либо как продолжение носовой формы, либо вследствие гематогенной диссеминацииpmc.ncbi.nlm.nih.gov. У кошек неврологические симптомы отмечаются в 6–55% случаев криптококкоза, а у собак значительно чаще – в 19–80% случаевmiravistavets.com. Признаки поражения ЦНС разнообразны: слепота (за счет поражения зрительного нерва или сетчатки), менингеальные симптомы (гиперестезия, ригидность шеи – у собак чаще локальная боль в шее, у кошек – генерализованная гиперестезия или болезненность в поясницеmiravistavets.com), судороги, тремор, изменение поведения и сознания (вплоть до депрессии или ступора), кружение, атаксия, парезы, нарушения черепно-мозговых нервов (например, зрачковые рефлексы)miravistavets.commerckvetmanual.com. Часто присоединяется глазная форма: криптококковые хориоретиниты, гранулематозный увеит, отслойка сетчатки, воспаление зрительного нерва – все это может приводить к расширению зрачков и слепотеmerckvetmanual.com. Другие органы дыхания – легкие – при криптококкозе поражаются реже, чем при других микозах (гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе)miravistavets.com. У кошек легочная форма встречается нечасто и обычно протекает субклинически; у собак же около половины случаев криптококкоза сопровождаются поражением нижних дыхательных путей (легких) с формированием гранулемmerckvetmanual.com. Клинически это может проявляться кашлем, одышкой, тахипноэ, хотя дыхательные симптомы у собак отмечаются не всегдаmiravistavets.com. Печень и органы брюшной полости вовлекаются редко, но описаны случаи абдоминального криптококкоза – чаще у собак, в виде гранулем в печени, почках, селезенке, лимфоузлах, и даже поражения ЖКТmiravistavets.commiravistavets.com. В принципе, при тяжелой диссеминации Cryptococcus может инфицировать практически любой орган: помимо перечисленных, в литературе встречаются случаи криптококкоза поджелудочной железы, надпочечников, костного мозга, костей и суставов и пр.merckvetmanual.commiravistavets.com. У собак генерализованное поражение с множественными гранулемами по органам встречается чаще, чем у кошекmerckvetmanual.com. У последних же болезнь нередко остается локализованной (например, ограничивается носовой полостью и прилежащими структурами).

3. Диагностика

Цитологическое исследование – быстрый и доступный метод выявления криптококка. Для этого исследуют под микроскопом мазки носового отделяемого, отпечатки с кожных язвочек, пунктаты увеличенных лимфоузлов, ликвор, транссудат/экссудат из полостей и т.д. В типичных случаях обнаруживаются круглые дрожжевые клетки диаметром ~5–10 мкм с узким основанием почкования, окруженные светлой «аурой» капсулыmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Окраска по Романовскому (например, Wright, Diff-Quik) позволяет увидеть грибы, но может слегка деформировать их капсулуmerckvetmanual.com. Более специфичны специальные методы: тушь (India ink) создает негативное изображение капсулы (она выглядит как светлый ореол на черном фоне)merckvetmanual.com, а грибковые красители (например, мукоарминовый) окрашивают полисахарид капсулы в характерный красный цвет. Обнаружение дрожжей с морфологией, характерной для Cryptococcus, в цитологии является основанием для постановки предварительного диагноза.

Культуральный метод обеспечивает окончательную этиологическую диагностику. Cryptococcus относительно легко вырастить на питательных средах – образцы (носовой секрет, ликвор, биоптат и др.) засевают на агар Сабуро или другие грибковые средыmiravistavets.commerckvetmanual.com. Выделение чистой культуры подтверждает диагноз и позволяет при необходимости идентифицировать вид/серотип возбудителя (например, методом биохимических тестов или ПЦР). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) также может применяться для прямого выявления ДНК возбудителя в клинических пробах и дифференциации видов C. neoformans vs C. gattii, однако в рутинной ветеринарной практике ПЦР используется относительно редкоpmc.ncbi.nlm.nih.gov.

Серология (латекс-агглютинация антигена) – самый простой и чувствительный метод лабораторного подтверждения криптококкоза. Латекс-тест обнаруживает капсулярный антиген Cryptococcus в сыворотке крови, спинномозговой жидкости или моче. Чувствительность и специфичность такого теста превышают 95%miravistavets.com. Положительная реакция при наличии соответствующих клинических признаков фактически подтверждает диагнозmiravistavets.com. Титр антигена часто бывает очень высоким у больных животных, но даже низкий титр (1:2) может иметь значение, поэтому любой положительный результат следует интерпретировать в контексте симптоматикиmiravistavets.com. При пограничных низких титрах (≤1:200) рекомендуется дополнительно подтверждать диагноз другим методом, поскольку описаны единичные случаи ложноположительной низкотитровой реакции у здоровых кошекmiravistavets.com. Серологический тест также ценен для мониторинга ответа на лечение: снижение титра антигена в процессе терапии свидетельствует об успехе, а нарастание – о рецидиве либо неэффективности леченияmerckvetmanual.com. В последние годы, помимо латекс-агглютинации в лаборатории, стали доступны экспресс-тесты на криптококковый антиген по типу иммунохроматографических полосок (LFA). Они обладают сопоставимой чувствительностью и специфичностью и удобны для быстрого скрининга в клиникеmerckvetmanual.com.

Лучевая диагностика (КТ/МРТ). При нейрокриптококкозе для оценки характера и объема поражения ЦНС необходимо проводить нейровизуализацию – магнитно-резонансную томографию головного мозга (предпочтительно) или компьютерную томографию. Описанные МРТ-находки при криптококковом менингоэнцефалите у животных включают утолщение/контрастирование мозговых оболочек, единичные или множественные внутримозговые гранулемы (псевдокисты), которые дают гипоинтенсивный сигнал на T1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивный – на T2onlinelibrary.wiley.comjournals.sagepub.com. Возможны дилатация желудочков мозга (гидроцефалия) вследствие закупорки ликворных путей, ишемические инфаркты от васкулита и другие неспецифические измененияonlinelibrary.wiley.comjournals.sagepub.com. В целом, нормальная МР-картина не исключает криптококкоз ЦНС (у кошек стандартные последовательности МРТ могут быть недостаточно чувствительны для выявления менингита)onlinelibrary.wiley.comcabidigitallibrary.org. При носовой форме рентгенография или КТ черепа могут выявить разрушение носовых раковин, масс-эффект в носоглотке или синусах, однако для окончательной диагностики все равно требуется цитология, посев или антиген-тест.

4. Антифунгальная терапия

Лечение криптококкоза требует длительной противогрибковой терапии и комбинированного подхода. Выбор препаратов зависит от тяжести и локализации заболевания, а также от вида пациента (кошка или собака)abcdcatsvets.org. Ниже приведены основные антимикотики, используемые в практике лечения криптококкоза, с ориентировочными дозировками и особенностями применения:

• Флуконазол – системный триазольный противогрибковый препарат, часто рассматривается как препарат выбора при криптококкозе у кошек благодаря хорошей переносимости и способности проникать через гематоэнцефалический барьерpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Рекомендуемая дозировка для кошек составляет ~50 мг на кошку два раза в сутки (что примерно соответствует 10–12 мг/кг 2 раза в день)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. У собак доза обычно составляет 5–10 мг/кг перорально каждые 12 часовmerckvetmanual.com. Флуконазол особенно эффективен при поражении ЦНС и глаз, так как достигает высоких концентраций в спинномозговой жидкости и тканях глазаpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Препарат выводится преимущественно почками, поэтому относительно безопасен для печени, но при длительном приеме все же рекомендуется периодический контроль печеночных показателейpmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Итраконазол – альтернативный азольный препарат. Обладает широким спектром противогрибкового действия и эффективен против Cryptococcus, однако несколько хуже проникает в ЦНС по сравнению с флуконазолом. Применяется, если флуконазол не переносится или не дает должного эффектаmiravistavets.com. Доза для кошек: 50–100 мг на кошку внутрь 1 раз в сутки (что соответствует ~10 мг/кг/сутки)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Для собак – 5–10 мг/кг per os 1 раз в суткиmerckvetmanual.com. Лучше использовать жидкую форму итраконазола для перорального применения, так как она обладает более стабильной абсорбциейpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Итраконазол рекомендуется давать без пищи (натощак) для оптимального всасыванияpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Важно регулярно мониторировать печеночные ферменты, поскольку этот препарат может вызывать дозозависимое повреждение печениpmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Кетоконазол – азоль первого поколения, исторически применялся для лечения криптококкоза, хотя в настоящее время используется реже из-за более высокой токсичности и более низкой проницаемости в ЦНС. Дозы кетоконазола для собак составляли ~10–15 мг/кг/сутки per os (разделенные на 1–2 приема), для кошек – около 50 мг/кошку в сутки, однако кошки переносят его хуже. Кетоконазол способен вызывать выраженную гепатотоксичность, анорексию, рвоту, а у собак – подавлять синтез стероидов надпочечников. В целом, сейчас кетоконазол рассматривается как препарат резерва, если современные триазолы недоступны или неэффективныpmc.ncbi.nlm.nih.gov.
• Амфотерицин B – полиеновый противогрибковый антибиотик, обладающий фунгицидным действием. Это препарат выбора для тяжелых, угрожающих жизни форм криптококкоза, особенно при поражении ЦНС и распространенном висцеральном заболеванииpmc.ncbi.nlm.nih.govmerckvetmanual.com. В ветеринарии амфотерицин B обычно вводится внутривенно в дозе 0,25–0,5 мг/кг через день (3 раза в неделю) в течение нескольких недель с постепенным повышением совокупной дозы до 8–16 мг/кг (у собак до 24 мг/кг)pmc.ncbi.nlm.nih.govmiravistavets.com. Следует учитывать, что амфотерицин B крайне нефротоксичен: он может вызвать острое повреждение почек за счет прямого воздействия на канальцы. Необходимо проводить инфузию на фоне адекватной внутривенной гидратации, регулярно (еженедельно) контролировать показатели почечной функции и электролитыpmc.ncbi.nlm.nih.gov. При первых признаках нефротоксичности дозу уменьшают или делают перерыв. Более безопасны липидные формы амфотерицина B (липосомальный, в комплексе с липидами) – они вызывают меньше побочных эффектов, хотя и дорогиеpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Амфотерицин B часто применяют в комбинации с азолами: например, назначают несколько недель амфотерицина для быстрого фунгицидного эффекта, а затем переходят на длительный прием флуконазолаmerckvetmanual.com.
• Флуцитозин (5-ФТО) – антимикотик из группы фторпиримидинов, действующий за счет ингибирования синтеза РНК грибов. Против Cryptococcus активен, однако при монотерапии быстро развивается лекарственная устойчивостьpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Поэтому флуцитозин рекомендуется использовать только в комбинации с амфотерицином B, с которым он действует синергичноpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Такая комбинация считается стандартом в медицине для лечения криптококкового менингита у людей, и в ветеринарной практике ее также применяют у кошек с тяжелым нейрокриптококкозом. Доза флуцитозина для кошек составляет 25–50 мг/кг перорально каждые 6 часовpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Лекарство достаточно токсично: может вызывать угнетение костного мозга (лейкопению, анемию, тромбоцитопению) и желудочно-кишечные расстройства, поэтому нужен контроль общего анализа крови. Важно: у собак флуцитозин не применяется, так как у псовых он провоцирует тяжелые кожные реакции (токсический эпидермальный некролиз)merckvetmanual.com.
• Новые азолы (вориконазол, позаконазол) – препараты второго поколения, обладающие активностью против криптококков, используются в качестве salvage-терапии, то есть при неэффективности или непереносимости стандартных препаратовmiravistavets.com. Позаконазол можно применять у кошек и собак; сообщается о дозах порядка 5 мг/кг через день (для собак, в форме с замедленным высвобождением) или 8–10 мг/кг/сутки пероральноmiravistavets.com. Вориконазол обладает отличным проникновением в ЦНС, но кошки очень чувствительны к нему – у них отмечаются тяжелые побочные эффекты (неврологические расстройства, глазные реакции), поэтому вориконазол в feline-практике применяют редко и в микродозах (например, ~12,5 мг на кошку два раза в неделю)miravistavets.com. У собак вориконазол допустим, стандартная доза ~5 мг/кг 2 раза в сутки, однако мониторинг на токсичность обязателенmiravistavets.com. В целом, новые азолы следует резервировать для случаев резистентности к флуконазолу и итраконазолуmiravistavets.com. Отмечено, что штаммы C. gattii в среднем менее предсказуемы по чувствительности и могут обладать природной пониженной чувствительностью к азоламmiravistavets.com. Поэтому при заражении C. gattii (если вид известен) нередко требуется более агрессивная или длительная терапия.
• Дополнительные меры: при одиночных гранулемах в доступных местах полезно хирургическое удаление пораженных тканей. Удаление криптококковой гранулемы из кожи, подкожной клетчатки, носовой полости или полости рта способствует выздоровлению в комбинации с медикаментозным лечениемpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Например, при наличии крупного полиповидного образования в носоглотке его физическое удаление улучшит проходимость дыхательных путей и облегчит проникновение медикаментов в очаг. В редких случаях описывали хирургическое вмешательство и при внутричерепных криптококкомах у животных (например, резекцию поверхностных гранулем мозга), хотя риск подобных процедур высок.

Длительность терапии. Криптококкоз требует длительного лечения. В неосложненных случаях минимальный курс составляет не менее 6 месяцев; при тяжелых и диссеминированных формах лечение часто продолжают 10–12 месяцев и дольшеmiravistavets.com. Решение о прекращении противогрибковой терапии принимают на основании клинического выздоровления и лабораторных данных – в идеале лечат до тех пор, пока титр криптококкового антигена в сыворотке не станет отрицательнымpmc.ncbi.nlm.nih.govmerckvetmanual.com. Рекомендованный критерий – две подряд отрицательные пробы на антиген (или снижение титра до низких стабильных значений) с интервалом примерно в месяцmerckvetmanual.com. Прекращать лечение раньше крайне нежелательно, поскольку оставшиеся в организме криптококки могут вновь размножиться и вызвать рецидив заболевания. Даже при кажущемся выздоровлении остаточные дрожжевые клетки могут персистировать, особенно в ЦНС или глазах, поэтому важно придерживаться принципа «лечить еще как минимум 2–4 месяца после полного клинического улучшения и нормализации лабораторных показателей»journals.sagepub.com.

5. Поддерживающая терапия

Помимо этиотропных противогрибковых средств, многим пациентам с криптококкозом требуется симптоматическая и поддерживающая помощь, особенно при тяжелом течении и поражении нервной системы:

• Контроль внутричерепного давления (ВЧД). При нейрокриптококкозе возможно развитие внутричерепной гипертензии вследствие менингита, обструктивной гидроцефалии или объемных образований. Признаками повышенного ВЧД могут быть сочетание системной гипертензии с рефлекторной брадикардией, угнетение сознания, нарастающие неврологические дефицитыmiravistavets.com. При подозрении на гипертензию головного мозга необходимо срочно снизить давление: используются осмотические диуретики (в/в инфузия маннитола болюсно 0,5–1 г/кг) или гипертонический физиологический раствор (например, NaCl 7,5% из расчета ~2–4 мл/кг в/в)miravistavets.com. Эти средства осмотерапии снижают отек мозга и уменьшает давление. Дополнительно, в острый период могут применяться глюкокортикостероиды коротким курсом – например, дексаметазон – для уменьшения воспалительного отека в ЦНСmerckvetmanual.com. Стероиды назначаются с осторожностью и на короткий срок, так как их иммуносупрессивное действие может тормозить эрадикацию грибка; однако при жизнеугрожающем внутричерепном воспалении польза от снижения отека превышает рискmerckvetmanual.com.
• Противосудорожные препараты. Судороги при криптококковом менингоэнцефалите у животных должны купироваться немедленно и полноценно. Для остановки острых эпилептических припадков или эпистатуса применяют бензодиазепины (диазепам или мидазолам в/в, ректально)miravistavets.com. В дальнейшем назначают противосудорожные средства для профилактики повторных приступов – у кошек и собак это фенобарбитал, леветирацетам, зонисамид и др., в зависимости от доступности и особенностей пациентаmiravistavets.com. У собак можно использовать бромиды (калия или натрия) в качестве дополнительного средства контроля судорогmiravistavets.com. Цель – полностью подавить эпилептическую активность, чтобы предотвратить повреждение мозга и улучшить качество жизни животного на фоне лечения основной инфекции.
• Обезболивание. При криптококкозе у многих животных развивается болевой синдром. У собак нередко отмечаются выраженные головные боли или боль в шее при поражении ЦНСmiravistavets.com; у кошек может быть диффузная мышечная боль, гиперестезия. Кроме того, криптококковые поражения костей (если есть) или глубоких тканей вызывают хроническую воспалительную больmiravistavets.com. Поэтому важна адекватная аналгезия: назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (при условии отсутствия почечной недостаточности и нормальной гидратации), либо опиоидные анальгетики при сильной боли. Контроль боли не только улучшает самочувствие животного, но и снижает стресс, что способствует выздоровлению.
• Поддержка общего состояния. Тяжело больные животные могут нуждаться в интенсивном уходе: внутривенная инфузионная терапия для коррекции обезвоживания и улучшения перфузии органовmiravistavets.com, нутритивная поддержка (принудительное кормление, аппетитные стимуляторы или даже временное зондовое кормление, если анорексия длительная), противорвотные препараты при тошноте (например, маропитант, ондансетрон)miravistavets.com. Если у пациента имеются сопутствующие заболевания (например, ВИК/FeLV у кошек) или вторичные бактериальные инфекции (например, пневмония вследствие аспирации при судорогах), то проводят соответствующее лечение этих состояний (иммуномодуляторы, антибиотики по показаниям и т.п.). В случае слепоты или тяжелого увеита может потребоваться консультация офтальмолога: иногда проводят мероприятия для снижения внутриглазного давления, местную противовоспалительную терапию, а при необратимом поражении глаз – рассматривают хирургическое удаление пораженного глазного яблока (энуклеацию) для устранения боли.

6. Побочные эффекты терапии и их контроль

Противогрибковые препараты, применяемые при криптококкозе, обладают потенциальной токсичностью, поэтому лечение требует мониторинга и профилактики осложнений:

• Гепатотоксичность. Азольные препараты (итраконазол, кетоконазол, в меньшей степени флуконазол) метаболизируются в печени и могут вызывать поражение печени. Рекомендуется перед началом терапии провести биохимический анализ крови и затем контролировать активность печеночных энзимов примерно каждые 3–4 неделиpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Признаками гепатотоксичности могут быть повышение АЛТ, АСТ, желтуха, анорексия, рвота. При умеренном повышении ферментов без клиники можно продолжить наблюдение или снизить дозу. Если же развивается гепатопатия (АЛТ превышает норму в более чем 3–5 раз, появляются симптомы), следует приостановить азольную терапию и по возможности перейти на альтернативный препарат (например, временно заменить азол на амфотерицин B или уменьшить дозу). Для поддержки печени применяют гепатопротекторы (S-аденозилметионин, урсодезоксихолевая кислота, антиоксиданты) – их эффективность до конца не доказана, но они широко используются эмпирически. Кетоконазол вызывает гепатотоксичность чаще и сильнее других азолов, поэтому его дозы минимизируют, либо вовсе избегают применения при заболеваниях печени.
• Нефротоксичность. Амфотерицин B – известный нефротоксичный препарат. Он вызывает дозозависимое повреждение почечных канальцев, что проявляется ростом креатинина, мочевины, появлением цилиндров и белка в моче. Чтобы смягчить его воздействие, препарат вводят в госпитальных условиях медленной инфузией с предварительной и последующей волемической нагрузкой (в/в вливание 0,9% NaCl)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Рекомендуется еженедельно контролировать биохимию крови (мочевина, креатинин) и общий анализ мочи во время курса амфотерицина. При первых признаках ухудшения почечной функции (например, повышение креатинина в 2 раза от исходного) лечение приостанавливают до восстановления почек, либо переходят на липосомальный амфотерицин B, либо переключаются на азольные препараты. Также амфотерицин B может вызывать лихорадку, флебит в месте инфузии, анемию – за животным наблюдают и при необходимости симптоматически лечат эти эффекты (ставят катетер в другую вену, вводят жаропонижающее и пр.).
• Миелотоксичность. Флуцитозин способен угнетать кроветворение у кошек, особенно при длительном применении. Возможны лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Желательно еженедельно делать общий анализ крови при использовании 5-ФТО. При выраженных отклонениях (нейтрофилы <2×10^9/л или тромбоциты <50×10^9/л) препарат отменяют. Комбинация флуцитозина с амфотерицином B сама по себе повышает риск токсичности, поэтому в таких случаях тем более нужен строгий мониторинг.
• Побочные эффекты со стороны ЖКТ. Азолы (особенно кетоконазол) нередко вызывают у животных анорексию, тошноту, рвоту, диарею. Чтобы снизить раздражающее действие на желудок, некоторые азолы дают вместе с небольшим количеством корма (кроме тех случаев, когда пища ухудшает всасывание – см. инструкцию: итраконазол лучше усваивается натощак)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Можно применять противорвотные средства (ондансетрон, маропитант) и гастропротекторы по показаниям. Если у кошки выраженная анорексия на фоне лечения, имеет смысл перейти с итраконазола на флуконазол – у последнего профиль переносимости лучше. При тяжелой рвоте или дегидратации – провести инфузионную терапию.
• Гормональные эффекты. Кетоконазол подавляет синтез кортизола и половых стероидов, что может приводить к обратимому гипоадренокортицизму (синдрому Аддисона) у собак. В процессе терапии кетоконазолом следят за признаками адренокортикальной недостаточности (слабость, гипотензия, высокий калий, низкий натрий) и при необходимости проводят симптоматическое лечение или отменяют препарат.
• Реакции гиперчувствительности. У собак важно помнить о риске тяжелой кожной реакции на флуцитозин (тоxic epidermal necrolysis)merckvetmanual.com – поэтому этот препарат псам не дают. Очень редко возможны аллергические реакции на азолы или амфотерицин B – при появлении сыпи, отека морды, зуда лечение корректируется.

В целом, стратегия управления побочными эффектами сводится к регулярному мониторингу анализов, медленному повышению доз, своевременному выявлению первых признаков токсичности и коррекции терапии (временная отмена, снижение дозы или замена препаратом другого класса). При правильном надзоре большинство животных способны перенести длительный курс лечения криптококкоза без серьезных осложнений.

7. Клинические случаи и казуистика

Необычные проявления. Криптококкоз способен имитировать другие болезни, что иллюстрируют клинические казуистические наблюдения. Например, описан случай, когда у кошки единственным проявлением болезни было хроническое увеличение подчелюстного лимфоузла – первоначально подозревали опухоль, но цитология выявила криптококкmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. В другом случае отмечалась изолированная криптококковая гранулема в кишке у собаки, что крайне нетипично – предположительно гриб попал через проглоченный загрязненный материалmiravistavets.com. Редкие виды Cryptococcus тоже могут вызывать заболевание у животных: например, зафиксированы случаи инфекций, вызванных C. albidus (у иммунокомпрометированной кошки) и C. magnus (у кошки с грибковым отитом)pmc.ncbi.nlm.nih.gov – эти виды обычно сапрофиты и редко патогенны, что делает такие случаи исключительными.

Ответ на терапию. Большинство кошек и значительная часть собак при своевременной диагностике и правильно подобранном лечении способны выздороветь от криптококкозаpmc.ncbi.nlm.nih.govmiravistavets.com. Клинический пример: у кошки с сочетанным поражением носа и кожи после 8 месяцев терапии флуконазолом и хирургического удаления носового полипа наступила полная ремиссия, антигенный тест стал отрицательным, и животное осталось здоровым. В то же время, ветеринарная литература знает и случаи рецидивов (recrudescence). Например, у кошки из Австралии криптококкоз (возбудитель C. gattii) рецидивировал после казалось бы успешного 8-недельного курса итраконазола – выяснилось, что на момент прекращения лечения титр антигена еще был высок. Итраконазол пришлось возобновить и давать неопределенно долго, чтобы держать инфекцию под контролемpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Этот случай подчеркивает важность критериев отмены терапии: слишком раннее прекращение чревато возвратом болезни.

Outbreak-казуистика. В отличие от большинства микозов, криптококкоз обычно не бывает групповым заболеванием – он спорадичен. Однако известен примечательный эпизод вспышки: в 2001–2003 гг. на острове Ванкувер (Канада) произошла массовая эпизоотия заражения C. gattii у разных видов – кошек, собак, хорьков, птиц и даже человекаpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Все случаи географически связаны с определенной лесистой местностью (сочетание мягкого влажного климата и присутствия специфических деревьев, вероятно эвкалиптов), где обитал особенно вирулентный штамм грибка. У заболевших животных отмечали тяжелые поражения легких и нервной системы. Этот инцидент показал, что Cryptococcus gattii способен вызывать групповые инфекции при наличии благоприятных условий в окружающей средеpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Тем не менее, за пределами таких эпидемиологических очагов криптококкоз остается индивидуальной инфекцией – от больного животного другие животные не заражаются напрямую.

Ветеринарная статистика и исходы. Согласно обзорам случаев, кошки болеют криптококкозом в 6–8 раз чаще собакjournals.sagepub.com. В среднем заболеванию более подвержены молодые взрослые собаки (2–3 года) и кошки среднего возраста (6–7 лет), причём породная и половая предрасположенность четко не доказанаmiravistavets.commiravistavets.com. Сообщается, что у кошек с вирусом иммунодефицита (FIV) или лейкемии (FeLV) криптококкоз не развивается чаще, чем у иммунокомпетентных – иммунодефицит не является ключевым фактором, хотя может замедлять выздоровлениеmiravistavets.com. В ретроспективных исследованиях выживаемость с криптококкозом варьирует: у кошек благополучный исход (длительная ремиссия) достигается в ~45–75% случаев, у собак – в 27–70% случаевmiravistavets.com. Такая разница связана с тем, что у собак чаще бывает тяжелый ЦНС-криптококкоз, который хуже поддается лечению. Тем не менее, при агрессивной терапии даже животные с поражением мозга могут выживать годами. Описаны случаи, когда собаки и кошки с нейрокриптококкозом прожили более 2–3 лет после лечения, хотя у некоторых остались неврологические дефицитыavmajournals.avma.org. Также отмечено, что изменение ментального статуса (ступор, кома) на момент обращения – особенно плохой прогностический признак: такие животные имеют значительно меньшие шансы на выживаниеmiravistavets.com. Наоборот, ограниченные локальные формы (например, только носовая) при адекватном лечении чаще заканчиваются полным выздоровлением и низким процентом рецидивов.

8. Прогноз, длительность лечения и критерии прекращения терапии

Прогноз при криптококкозе осторожный (guarded), но не безнадежный. Многое зависит от локализации инфекции и своевременности начала лечения. В целом, кошки переносят болезнь лучше: при надлежащем лечении большинство кошек выживает и достигает ремиссииmiravistavets.com. У собак летальность выше, особенно при диссеминированном процессе – по разным данным, выживает от 30% до 70% больных собакmiravistavets.com. Наличие поражения ЦНС серьезно отягощает прогноз – риск гибели таких животных в несколько раз выше, чем при внеголовном криптококкозеmiravistavets.com. Если у животного на момент постановки диагноза наблюдается тяжелое угнетение сознания, это предвещает худший исходmiravistavets.com. Также неблагоприятными признаками считаются обширные множественные гранулемы во внутренних органах (генерализованный процесс) по сравнению с изолированным локальным поражениемmiravistavets.com. С другой стороны, отсутствие вовлечения мозга и глаз, хорошее состояние пациента и раннее начало терапии – факторы, улучшающие прогноз.

Даже при благоприятном течении лечение длительное. Обычно минимальный курс терапии составляет полгода. Реалистичные сроки лечения большинства случаев – около 8–12 месяцев непрерывного приема противогрибковых средствmiravistavets.com. Нередко терапию продлевают до 1,5 года. Контроль излечения осуществляют с помощью повторных серологических тестов на криптококковый антиген. Решение о прекращении лечения принимают, когда у животного полностью исчезли клинические признаки и как минимум дважды с интервалом в 1–2 месяца не обнаруживается криптококковый антиген в сыворотке (титр 0)merckvetmanual.com. В некоторых случаях антигенный титр остается слабо положительным (например, 1:2 или 1:4) при клиническом благополучии – тогда взвешивают риски и пользу, но чаще всего предпочитают продлить лечение, пока титр не станет отрицательным или не стабилизируется на очень низком уровне. После отмены терапии рекомендуется мониторить пациента: осмотр и повторный антиген-тест через 1–2 месяца, затем ежеквартально в первый год. Рецидивы обычно возникают в течение первых месяцев после прекращения лечения, если где-то сохранились латентные грибковые клетки. При любом подозрении (возврат симптомов, положительный антиген) лечение возобновляют. В очень редких случаях, если криптококкоз носит характер хронической неизлечимой инфекции (например, у пациента с необратимым иммунодефицитом и постоянно положительным высоким титром антигена), может рассматриваться пожизненная супрессивная терапия низкими дозами флуконазола, чтобы держать болезнь под контролемpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. К счастью, у большинства домашних животных до этого не доходит, и при соблюдении всех рекомендаций наступает полное излечение.

9. Международные рекомендации и современные исследования

Принципы терапии криптококкоза у животных сходны во всем мире, однако продолжают уточняться по мере появления новых данных. В Европе опубликованы руководства, например, консенсус ABCD (Advisory Board on Cat Diseases) для кошек, которые подчеркивают важность ранней диагностики, длительного лечения до отрицательного антиген-теста и хирургического удаления гранулем по возможностиpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В Северной Америке ветеринарные справочники (Merck Vet Manual, Infectious Diseases of Dog and Cat) рекомендуют в качестве первой линии флуконазол, а при тяжелом течении – сочетание амфотерицина B с флуцитозином или последовательное применение амфотерицина с переходом на азолыmerckvetmanual.commerckvetmanual.com. Официальных стандартов именно для собак и кошек немного, поэтому ветеринары часто опираются на опыт лечения людей с криптококковым менингитом, адаптируя дозировки и схемы.

Современные исследования на разных языках освещают аспекты эпидемиологии и оптимизации терапии. Так, работы из Японии показали, что подавляющее большинство изолятов у больных кошек относится к виду C. neoformans (молекулярный тип VNI), в то время как C. gattii встречается крайне редко и спорадическиpubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Это объясняет, почему в Азии клинически чаще регистрируют поражения, типичные для neoformans (например, риниты у городских кошек). Китайские специалисты сообщают об увеличении случаев криптококкоза у домашних животных по мере роста популяции иммунодефицитных хозяев и отмечают проблему потенциальной лекарственной устойчивости: по некоторым данным, до 20–25% штаммов Cryptococcus могут иметь сниженную чувствительность к стандартным противогрибковым препаратамy.dxy.cn. Это подчеркивает необходимость рационального применения антифунгалов и, возможно, проведения фунгиограмм при атипичном течении (если выделена культура). В Республике Корея и Японии описаны серии случаев нейрокриптококкоза у кошек, в которых даже при интенсивном лечении (азолы, амфотерицин, поддержка) показатель летальности достигал ~60–65%camic.jp. Такие данные стимулируют поиск более эффективных подходов – например, изучается возможность использования новых препаратов (той же позаконазоловой пульс-терапии) или адъювантной иммунной терапии для улучшения исходов тяжелых случаев.

В ветеринарной дерматологии публикуются обзоры по редким проявлениям криптококкоза (например, изолированным кожным формам) – на английском, французском, испанском языках – что помогает клиницистам шире взглянуть на возможный спектр болезни. В целом, международный опыт подтверждает: криптококкоз – излечимое заболевание при условии достаточной продолжительности противогрибковой терапии. Ключевые моменты разных рекомендаций можно свести так: ранняя диагностика с помощью антиген-тестаpmc.ncbi.nlm.nih.gov, оценка вовлечения ЦНС (при необходимости с помощью МРТ) и агрессивное лечение комбинацией системных антимикотиков в течение многих месяцевmerckvetmanual.commiravistavets.com. Владельцам животных следует разъяснять важность соблюдения длительного курса лечения и регулярного мониторинга. Благодаря достижениям современной медицины (например, появлению удобных латексных тестов и новых азолов) прогноз при криптококкозе значительно лучше, чем несколько десятилетий назад, и большинство животных при грамотной терапии способны вернуться к нормальной жизни.

Источники: Криптококкоз у кошек и собак – ABCD-рекомендацииpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov; Merck Veterinary Manualmerckvetmanual.commerckvetmanual.com; клинический обзор MiraVista (2020)miravistavets.commiravistavets.com; данные исследований и случаев из ветеринарной литературыmiravistavets.compubmed.ncbi.nlm.nih.gov и др.