22 подписчика

Лечение Неинфекционных Энцефалитов у Кошек и Собак: Схемы, Примеры, Международный Опыт

1 августа1 авг

47 мин

Meningoencephalitis of Unknown Origin (MUO) – собирательный термин для стерильных (неинфекционных) воспалительных заболеваний ЦНС у собак и кошекfrontiersin.orgfrontiersin.org. У собак классически выделяют несколько патологически отличающихся подтипов MUO: гранулематозный менингоэнцефалит (GME), некротизирующий менингоэнцефалит (NME) и некротизирующий лейкоэнцефалит (NLE)frontiersin.orgfrontiersin.org. Эти формы схожи клинически, поэтому при жизни диагноз обычно носит вероятностный характер (без биопсии)frontiersin.org. Также к неинфекционным энцефалитам относят паранеопластические аутоиммунные энцефалиты и идиопатические формы, не подходящие под указанные гистотипы. Ниже приведены особенности основных вариантов: Диагностика: Предположительный диагноз MUO ставится на основании клиники, исключения инфекций и выявления воспалительных изменений на МРТ/в спинномозговой жидкостиfrontiersin.orgfrontiersin.org. На МРТ обычно выявляются множественные очаги гиперинтенсивного сигнала в T2/FLAIR

Оглавление

Руководство по лечению неинфекционных энцефалитов у кошек и собак
Классификация неинфекционных энцефалитов (MUO)
Современные подходы к терапии неинфекционных энцефалитов

Руководство по лечению неинфекционных энцефалитов у кошек и собак

Классификация неинфекционных энцефалитов (MUO)

Meningoencephalitis of Unknown Origin (MUO) – собирательный термин для стерильных (неинфекционных) воспалительных заболеваний ЦНС у собак и кошекfrontiersin.org frontiersin.org. У собак классически выделяют несколько патологически отличающихся подтипов MUO: гранулематозный менингоэнцефалит (GME), некротизирующий менингоэнцефалит (NME) и некротизирующий лейкоэнцефалит (NLE)frontiersin.org frontiersin.org. Эти формы схожи клинически, поэтому при жизни диагноз обычно носит вероятностный характер (без биопсии)frontiersin.org. Также к неинфекционным энцефалитам относят паранеопластические аутоиммунные энцефалиты и идиопатические формы, не подходящие под указанные гистотипы. Ниже приведены особенности основных вариантов:

Гранулематозный менингоэнцефалит (GME): Характеризуется периваскулярной инфильтрацией мононуклеаров в ЦНС (головной и спинной мозг, мозговые оболочки)veterinary-practice.com veterinary-practice.com. Встречается преимущественно у собак мелких пород среднего возраста (4–8 лет), особенно у пуделей, мальтезе, такс, чихуахуа, вест-хайленд-терьеровveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Различают диссеминированную форму (мультифокальные неврологические нарушения), фокальную форму (ограничена одним отделом ЦНС) и оптическую форму (поражение зрительного нерва, приводящее к слепоте)veterinary-practice.com veterinary-practice.com. Клинически GME протекает подостро, проявляясь многоочаговой неврологической симптоматикой (атаксия, парезы, нарушения черепно-мозговых нервов и пр.).
Некротизирующий менингоэнцефалит (NME): Известен как «энцефалит мопсов», поскольку впервые описан у мопсовveterinary-practice.com, но встречается и у других мелких пород (чихуахуа, йоркширские терьеры, мальтезе, бостон-терьеры) обычно моложе 4 летveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Патологически для NME характерно обширное воспаление и некроз в белом веществе полушарийveterinary-practice.com. Клинически доминируют признаки поражения переднего мозга – эпилептические приступы, изменение поведения/ментации, круговые движения, зрительные нарушенияveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Течение часто острое и прогрессирующее без лечения.
Некротизирующий лейкоэнцефалит (NLE): Впервые описан у йоркширских терьеров (известен как «энцефалит йоркширских терьеров»)veterinary-practice.com. Воспалительно-некротические изменения при NLE локализуются преимущественно в перивентрикулярном белом веществе больших полушарий и стволе мозгаveterinary-practice.com. Средний возраст поражённых собак ~4–5 летveterinary-practice.com. Кроме йоркшир-терьеров, встречается у некоторых других пород (например, французский бульдог)veterinary-practice.com. Клинически NLE часто приводит к сочетанию признаков стволового и коркового поражения: центральный вестибулярный синдром, черепно-мозговые расстройства, слепота, судорогиveterinary-practice.com veterinary-practice.com.
Идиопатические формы: Термином MUO также обозначают случаи, не имеющие гистологического подтверждения подтипа. Сюда можно отнести стероид-чувствительные менингиты/менингоэнцефалиты (например, гранулематозный менингоэнцефалит спинного мозга, идиопатический тромерный менингит и др.)frontiersin.org, а также редкие энцефалиты предполагаемо аутоиммунной природы, связанные с антителами к нейрональным антигенам. Например, у кошек описан лимбический энцефалит с антителами к комплексу калиевых каналов (аналог человеческой LGI1-ассоциированной энцефалопатии) – характеризуется эпилепсией с орофациальными пароксизмами и двусторонним поражением гиппокампа на МРТpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Такие случаи считают аутоиммунными и лечат иммуннотерапией, хотя они редки.
Паранеопластические энцефалиты: Ветеринарная медицина пока редко фиксирует классические паранеопластические поражения ЦНС, типичные для людейpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Однако описаны единичные случаи, когда иммунно-опосредованные энцефалиты ассоциированы с опухолями (например, предполагаемый паранеопластический лимбический энцефалит у кошки с антителами к DCC-подноединцефалит)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. В целом, при нестандартном течении энцефалита или при слабом ответе на терапию врачи рекомендуют тщательно обследовать пациента на наличие скрытой неоплазии (УЗИ, рентген, МРТ, онкомаркеры), поскольку опухоли могут провоцировать схожие иммунные синдромыmerckvetmanual.com.

Диагностика: Предположительный диагноз MUO ставится на основании клиники, исключения инфекций и выявления воспалительных изменений на МРТ/в спинномозговой жидкостиfrontiersin.org frontiersin.org. На МРТ обычно выявляются множественные очаги гиперинтенсивного сигнала в T2/FLAIR, часто плохо отграниченные, с различным накоплением контрастаfrontiersin.org frontiersin.org. В спинномозговой жидкости характерен плеоцитоз (часто смешанный или мононуклеарный) и повышенный белокfrontiersin.org frontiersin.org. Важно исключить инфекционные причины – проводят ПЦР/серологию на распространённые патогены (чумка, Toxoplasma, Neospora, Borna-virus, вирусный энцефалит и др.)veterinary-practice.com. Окончательный диагноз конкретного подтипа возможен только гистологически (биопсия или вскрытие), но биопсия мозга выполняется редко из-за инвазивностиveterinary-practice.com. Следовательно, большинство случаев на практике обозначаются общим термином MUO (идиопатический менингоэнцефалит) и лечатся эмпирически одинаковоfrontiersin.org frontiersin.org.

Современные подходы к терапии неинфекционных энцефалитов

Лечение иммунно-опосредованных энцефалитов комплексное и длительное. Основная стратегия – агрессивное иммуносупрессивное лечение для подавления воспаления, поддерживающая терапия симптомов (противоотёчная, противосудорожная и т.п.), затем очень постепенная отмена препаратов. Ниже рассмотрены протоколы терапии острого этапа и поддерживающего лечения, а также сравнение различных стратегий.

Острый этап: стабилизация и начальная терапия

В острей фазе (первые часы/дни обращения) при тяжёлом неврологическом статусе требуется интенсивная терапия. Пациента обычно госпитализируют, обеспечивают покой, мониторинг и поддерживающие мероприятия. Глюкокортикоиды назначаются как можно раньше в иммуноподавляющей дозе, если инфекция маловероятнаfrontiersin.org. При относительно стабильном состоянии до получения результатов анализов на инфекции некоторые специалисты начинают с противовоспалительной дозы стероида (преднизолон ~0,5–1 мг/кг/сут)frontiersin.org, параллельно проводя этиотропную пробную терапию антибиотиками широкого спектра (например, доксициклин, клиндамицин) и противогрибковыми средствами при подозрении на микозfrontiersin.org. Если инфекционные тесты отрицательны, дозу стероида повышают до иммунносупрессивной и добавляют второй иммунодепрессантfrontiersin.org. Важно: при тяжёлом дефиците сознания или стремительном ухудшении иммунотерапию (стероиды + цитостатики) начинают немедленно, не дожидаясь результатов ПЦР, под расписку информированного согласия владельцаfrontiersin.org frontiersin.org.

Дополнительные неотложные меры в остром периоде: при признаках внутричерепной гипертензии (угнетение сознания, нарастающие очаговые симптомы, отёк на МРТ) применяют осмодиуретики. Вводят маннитол (20–25%) из расчёта 0,5–1 г/кг внутривенно болюсно в течение 15–30 минутfrontiersin.org frontiersin.org. Маннитол улучшает церебральную перфузию, снижает отёк мозга (путём осмотического градиента и уменьшения продукции ликвора)frontiersin.org. Следует контролировать электролиты и осмолярность сыворотки при повторном введении маннитола (не превышать 3 дозы/сут и 320 мОсм/л) во избежание почечной недостаточности и гипонатриемииfrontiersin.org. Альтернативой может быть гипертонический раствор NaCl (3–7% внутривенно медленно) для осмотического эффекта – также с мониторингом натрия. При судорогах обязательна противосудорожная терапия: диазепам (0,5 мг/кг внутривенно болюсно) для купирования эпистатуса, затем фенобарбитал (2–5 мг/кг каждые 12 ч перорально или 15–20 мг/кг в/в нагрузочно) либо леветирацетам (20 мг/кг каждые 8 ч) для поддержания ремиссии судорогpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В острых случаях эпистатуса применяют диазепам вместе с фенобарбиталом или леветирацетамомpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Поддержание витальных функций (инфузии кристаллоидов, кислородотерапия по показаниям, контроль температуры) – по стандартным принципам интенсивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия: выбор препаратов

Базис лечения MUO – иммунодепрессанты, в первую очередь кортикостероиды, часто в сочетании с дополнительными цитостатическими или иммуносупрессивными препаратами. Глюкокортикоиды (чаще преднизолон) – первая линия, дающая быстрый противовоспалительный эффект. У собак преднизолон назначается в дозе ~2 мг/кг/сут внутрь (в 1–2 приёма) в течение первых 3–4 недельveterinary-practice.com. В очень тяжёлых случаях применяют более высокие дозы кратковременно – до 2 мг/кг 2 раза в сутки (то есть ~4 мг/кг/сут) в течение первых 3–7 дней, затем снижают до стандартных 2 мг/кг/сутfrontiersin.org. Цель – максимально подавить воспаление в остром периоде; кроме того, высокие дозы стероидов снижают вазогенный отёк и продукцию ликвора, что дополнительно улучшает состояниеfrontiersin.org. У кошек также применяют иммунносупрессивные дозы кортикостероидов, однако предпочтительно использовать преднизолон (более активная форма, т.к. кошки хуже конвертируют преднизон). Часто начинают с инъекций дексаметазона в стационаре (0,1–0,3 мг/кг в/в каждые 12–24 ч, эквивалент ~0,8–2 мг/кг преднизолона)pmc.ncbi.nlm.nih.gov, затем переходят на пероральный преднизолон (обычно 2–4 мг/кг/сут, кошки нередко требуют более высоких мг/кг доз, чем собаки) для длительной терапии.

Поскольку длительное применение высоких доз стероидов чревато тяжёлыми побочными эффектами, практически всем пациентам добавляют второй иммунодепрессант (стероид-сберегающий агент). Показания к назначению дополнительного средства: выраженный неврологический дефицит при старте терапии, отсутствие улучшения на одном преднизолоне, либо необходимость длительной иммуносупрессии (для снижения накопленных доз стероида)frontiersin.org. Выбор вторичного препарата зависит от опыта врача, финансовых возможностей и доступности: часто используются цитозин-арабинозид (цитарабин, Ara-C), циклоспорин, несколько реже – азатиоприн, микофенолат мофетил, прокарбазин, ломустин (CCNU)frontiersin.org. В таблице ниже приведены основные схемы и дозировки иммунодепрессантов для собак и кошек.

ПрепаратДозировка для собакДозировка для кошекПримечания (фаза лечения, особенности)Преднизолон (ГКС)~2 мг/кг/сут внутрь (иммуносупрессия) на 3–4 недели с переходом к снижению дозыveterinary-practice.com. При тяжелом течении – до 2 мг/кг 2 раза в сутки первые 3–7 днейfrontiersin.org2–4 мг/кг/сут внутрь (предпочтительно преднизолон); в острых случаях – дексаметазон 0,1–0,3 мг/кг в/в каждые 12–24 ч с последующим переходом на преднизолонpmc.ncbi.nlm.nih.govОстрый этап: препарат выбора, эффект в течение дней. Поддержка: постепенная длительная отмена (см. ниже). Вызывает полиурию/полидипсию, полифагию, стероидный диабет у кошек и др.Цитозин-арабинозид (цитарабин, Ara-C)Схема 1: постоянная инфузия (CRI) 100–200 мг/м2 в/в за 8–24 чfrontiersin.org. Схема 2: подкожно 4 инъекции по 50 мг/м2 каждые 12 ч (итого 200 мг/м2)frontiersin.org. Курсы повторяют каждые 3 недели; после 3–5 циклов интервал постепенно удлиняют на 1 неделю, доводя до 6–8 недfrontiersin.org.Данных мало; применялись дозы, аналогичные собачьим по м2 поверхности телаpmc.ncbi.nlm.nih.gov (например ~200 мг/м2 за курс). Обычно комбинируется со стероидами.Острый этап: нередко дают первый курс (в/в или п/к) сразу при постановке диагноза. Поддержка: повторные курсы каждые 3–6 нед в течение 6–12 мес и более (по клинической необходимости)frontiersin.org. Предпочтение отдают первоначально инфузии: CRI даёт более выраженный ранний эффектfrontiersin.org. Побочные эффекты: при стандартных дозах редки, иногда миелосупрессия (контроль ОАК через 7 дней после каждого курса)frontiersin.org.Циклоспорин (ингибитор кальциневрина)5 мг/кг 2 раза в сутки перорально (микроэмульсия; например, Atopica®)frontiersin.org. Требуется мониторинг концентрации: через 1–2 нед после начала измеряют уровень через 2 ч (Cmax ~800–1400 нг/мл) и перед дозой (Cmin ~400–600 нг/мл)frontiersin.org frontiersin.org. При недостижении – повышение дозы, при превышении – снижениеfrontiersin.org frontiersin.org. Возможна фармакокоррекция: кетоконазол 5–8 мг/кг/сут удлиняет T1/2, позволяя снизить дозу циклоспоринаfrontiersin.org.Около 5–7 мг/кг/сутки перорально (чаще 1 раз в день у кошек из-за медленного метаболизма). Мониторинг уровня в рутинной практике ограничен; ориентируются на клинический ответ и отсутсвие токсоплазмоза. Важно: перед назначением проверить кошку на антитела к Toxoplasma gondii, при положительном титре применять профилактику, т.к. циклоспорин может реактивировать токсоплазмоз.Острый этап: применяют как альтернативу цитарабину, если владельцы не могут обеспечить частые госпитализации для инфузийfrontiersin.org. Поддержка: длительный приём (месяцы). При улучшении через 3 мес – начинают снижение дозы стероида, циклоспорин оставляют на постоянной основе, иногда пожизненно. Побочные эффекты: рвота, анорексия, диарея (снижаются, если замораживать капсулу перед дачей)frontiersin.org, гиперплазия дёсен, обильная линькаfrontiersin.org. Главное – иммуносупрессия, предрасполагающая к инфекциям (пиодерме, циститам, грибковым инфекциям)frontiersin.org frontiersin.org. Требуется следить за общим анализом мочи, состоянием кожи и др.Азатиоприн (цитостатик-антиметаболит)~2 мг/кг/сутки перорально у собак (или 50 мг/м2 для крупных собак)frontiersin.org. Через 2 недели переходят на приём через день (т.е. чередуют с приёмом стероида)frontiersin.org. Чаще применяется в комбинации с преднизолоном (протокол «альтернирующих дней»)frontiersin.org.Не применяется у кошек (высокий риск тяжелой миелосупрессии у вида).Поддержка: обычно вводится на 2–3 неделе лечения, чтобы заменить часть действия преднизолона и начать снижать дозу стероида. Наступление эффекта азатиоприна – через 7–14 дней. Требуется мониторинг: ОАК каждые 2 нед первые 2 мес, затем ежемесячноfrontiersin.org; биохимия (АЛТ) через 3–4 нед от начала – при повышении АЛТ >5× нормы снизить дозу в 2 раза, при гипербилирубинемии – отменитьfrontiersin.org frontiersin.org (риск гепатита). Возможные осложнения: лейкопения/тромбоцитопения, гепатотоксичность, панкреатит.Микофенолат мофетил (ингибитор синтеза пуринов)10–20 мг/кг 2 раза в сутки пероральноfrontiersin.org. Рекомендуется начинать с 10 мг/кг 2 раза в сутки и повышать, если нет побочных эффектов, т.к. на верхнем пределе доз (>15 мг/кг) чаще наблюдается диареяfrontiersin.org frontiersin.org.10 мг/кг 2 раза в сутки перорально. У кошек требуется осторожность: по исследованиям, доза 10 мг/кг q12h в течение 1 нед переносилась, а 15 мг/кг вызывала побочные эффекты у 50% животных уже за неделюresearchgate.net researchgate.net (рвота, анорексия, угнетение). Поэтому у кошек придерживаются нижнего порога доз и внимательно наблюдают.Альтернативный выбор: может использоваться вместо азатиоприна или цитарабина либо в комбинации с преднизолоном. Иногда комбинируют с циклоспорином (но снижают дозу ММФ, чтобы уменьшить GI-эффекты)frontiersin.org. Эффект наступает быстро (через несколько дней). Около 15–20% собак развивают сильную диарею с кровью в первые 1–2 недели – тогда препарат снижают дозу или отменяютfrontiersin.org. Возможны также лейкопения и повышение печёночных ферментов, поэтому контролируют ОАК и биохимию каждые 2–4 недели. Важно избегать одновременного назначения препаратов, снижающих всасывание ММФ: антацидов, сукральфата, а также антибиотиков ципрофлоксацина и амоксициллина/клавуланата (они уменьшают концентрацию ММФ)frontiersin.org frontiersin.org.Ломустин (CCNU) (алкилирующий цитостатик)~60 мг/м2 перорально однократно каждые 6 недель (в сочетании с преднизолоном) – такая схема давала медиану выживаемости ~11–15 мес в исследованияхveterinary-practice.com. В других работах применяли 50–90 мг/м2 раз в 4–6 недель. Требуется контроль крови через 1–2 недели после каждого введения (пик нейтропении) и печени (АЛТ) перед каждым следующим циклом.У кошек применяли дозы порядка 50–60 мг/м2 перорально (например, 10 мг на кошку массой ~3 кг) раз в 4–6 недель, в сочетании со стероидамиpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В небольших сериях (2 кошки) не сообщалось о побочных эффектахpmc.ncbi.nlm.nih.gov, однако в онкологии кошек известны риски нейтропении и гепатопатии.Резервный препарат: чаще используется при недостаточном эффекте основных средств. Обладает как цитотоксическим, так и иммуносупрессивным эффектом. Способен проникать через ГЭБ. В сочетании с ГК у собак давал выживаемость до 1–1,5 летveterinary-practice.com. Ограничивающие эффекты: кумулятивная гепатотоксичность (может развиться острый гепатит, особенно после суммарной дозы >600 мг/м2), выраженная миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения). Обязательно контролировать ОАК и печёночные ферменты. Назначают гепатопротекторы (SAMe, урсодезоксихолиевую кислоту) на фоне курса CCNU.Прокарбазин (ингибитор синтеза нуклеиновых кислот, МАО-ингибитор)~25–50 мг/м2 per os ежедневноfrontiersin.org. Как правило, применяют дозу ~50 мг/м2 для средних и крупных собак; для мелких требуется изготовление капсул нужной концентрации (в промышл. выпуске 50 мг капсулы)frontiersin.org. После месяца терапии возможен переход на режим через день (данные по MUO ограничены).Практически не используется у кошек из-за узкого терапевтического диапазона и риска интоксикации.Резерв: иногда применяется как третий препарат (например, сочетание преднизолон + цитарабин + прокарбазин) при злокачественном течении MUOfrontiersin.org. Эффект и профиль токсичности схож с другими алкилирующими (миелосупрессия). Требует тщательного контроля ОАК: еженедельно первый месяц, затем ежемесячноfrontiersin.org. Важны диетарные ограничения на время терапии (как для всех МАО-инhibitor – избегать тираминсодержащих продуктов, чтобы не спровоцировать гипертензивный криз). В связи с наличием более удобных альтернатив (азатиоприн, ММФ) в последние годы используется редко.Внутривенный иммуноглобулин человека (IVIG)~0,5 г/кг однократно внутривенно в течение 6–12 часовpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В некоторых случаях применяют курс 0,4 г/кг в день × 5 дней (аналогично протоколам при аутоиммунных энцефалитах человека)pmc.ncbi.nlm.nih.gov mdpi.com. Чётких вет-рекомендаций по дозе нет, обычно ориентируются на 0,5–1 г/кг суммарно за курс.Опубликованных данных нет (крайне редко применяется из-за стоимости).Терапия третьей линии: рассматривается при рефрактерном или молниеносном течении, когда стандартные иммунодепрессанты не дают эффектаmerckvetmanual.com merckvetmanual.com. Описаны единичные успешные применения IVIG у собак с MUOresearchgate.net, а также при подозрении на паранеопластический энцефалит. IVIG содержит пул антител, действующих как иммуномодулятор (через блокирование Fc-рецепторов, нейтрализацию патогенных ауто-антител и пр.). Важно: риск анафилаксии, особенно у животных с IgA-дефицитом. IVIG – дорогостоящий препарат, потому используется только по особым показаниям.

Примечание: В острый период чаще всего используют комбинацию: преднизолон + цитарабиновая инфузия, либо преднизолон + циклоспоринfrontiersin.org frontiersin.org. Эти схемы упоминаются как наиболее распространённые в литературе последних лет. Например, обзоры отмечают, что комбинация стероида с Cytosar® либо с циклоспорином применяется наиболее часто, в то время как эффективность других агентов примерно сопоставимаfrontiersin.org frontiersin.org. Выбор второй линии зависит от доступности: если есть возможность частых стационаров – предпочтут цитарабин, в противном случае – циклоспорин для лечения домаfrontiersin.org. В ряде случаев используется тройная терапия (напр., преднизолон + циклоспорин + цитарабин) при недостаточном контроле двумя препаратамиfrontiersin.org. Комбинация микофенолата с циклоспорином возможна (но снижают дозу ММФ)frontiersin.org, а вот одновременно азатиоприн и микофенолат не назначают из-за схожего механизма и суммирования токсичностиfrontiersin.org.

Схемы снижения доз и длительность лечения

Острая иммуносупрессия преднизолоном обычно продолжается минимум 2–3 месяца без снижения дозыfrontiersin.org frontiersin.org. Эта тактика обусловлена клиническими наблюдениями: риск рецидива существенно выше, если начать отмену стероида раньше, чем через 3 месяца, особенно если к тому времени сохраняются изменения в ликворе или на МРТfrontiersin.org frontiersin.org. Идеально было бы повторно оценить пациента через ~3 месяца терапии (МРТ и пункция), но это не всегда осуществимоfrontiersin.org. На практике обычно ориентируются на клиническое улучшение: отсчёт 3 месяцев начинают либо с момента постановки диагноза, либо с момента достижения стабилизации неврологического дефицита (что наступает позднее)frontiersin.org. Только после этого переходят к постепенному снижению дозы кортикостероида.

Стандартная схема отмены преднизолона: уменьшать дозу на ~20–25% каждые 3–6 недельfrontiersin.org при условии, что состояние остаётся стабильным. В обзорах рекомендуют снижать каждые ~4 неделиfrontiersin.org, но на практике нередко интервал делают 6–8 недель, чтобы убедиться в отсутствии возвращения симптомовfrontiersin.org. К моменту, когда доза снижена до 0,5–0,25 мг/кг через день, принимают решение об окончательной отмене либо о длительной низкой поддержке. У ряда животных полностью отменить стероид не удаётся – им требуются поддерживающие дозы через день или дважды в неделю пожизненноfrontiersin.org. Каждый шаг снижения должен мониторироваться: если на фоне уменьшения дозы появляются признаки возврата неврологических нарушений, необходимо вернуться к предыдущей эффективной дозе и продлить её приём. В некоторых случаях вместо возврата к высокой дозе ГКС можно усилить другие иммунодепрессанты, чтобы продолжить снижение стероидаveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Например, при непереносимых побочных эффектах преднизолона добавляют или увеличивают дозы второго препарата и продолжают снижать кортикостероид до минимально переносимого уровняveterinary-practice.com veterinary-practice.com.

Общая продолжительность лечения индивидуальна, но обычно составляет не менее 6–12 месяцев. Многие специалисты планируют терапию на 12 месяцев, из которых первые 2–3 мес – полная иммуносупрессия, и ~9 мес постепенная отмена. Некоторые собаки требуют многолетнего лечения или пожизненного контроля – единого мнения о возможности полного излечения MUO нет. Отмечено, что ряд пациентов после 6–12 мес успешной ремиссии могут оставаться стабильными без лекарств, тогда как у других даже кратковременное прекращение вызывает рецидив. Поэтому вопрос об отмене решается индивидуально: учитывают породу, тяжесть исходного заболевания, результаты МРТ/ликвора в динамике, а главное – отсутствие рецидивов при низкой дозе в течение нескольких месяцев. Если принято решение прекратить терапию, владельца предупреждают о признаках рецидива и необходимости немедленно возобновить лечение при их появлении.

Сравнение: монотерапия vs комбинированная терапия

Традиционно считалось, что комбинация преднизолона с цитостатиком более эффективна, чем один преднизолон. Действительно, в ряде ранних исследований добавление второго препарата улучшало среднюю выживаемость: так, преднизолон + азатиоприн давали медиану выживания ~1834 дня (5 лет) без осложнений терапииveterinary-practice.com, преднизолон + циклоспорин – до ~1345 дней (~3,7 года)veterinary-practice.com, тогда как исторически на одном преднизолоне медиана выживания составляла 2–12 месяцевveterinary-practice.com. Однако прямое сравнение затруднено – большинство публикаций ретроспективны и схемы лечения разнились по клиникамveterinary-practice.com. Новейший обзор 671 случая (2009–2022 гг.) не обнаружил однозначного преимущества какой-либо комбинации над стероидной монотерапиейfrontiersin.org. Более того, появились данные, что глюкокортикоидная монотерапия может быть приемлема у некоторых собак: например, две большие серии описали медиану выживаемости 570 дней и 602 дня на одном стеройдеfrontiersin.org – результаты, сопоставимые с комбинированным лечением. В этих же работах «неответчики» (non-responders) получали дополнительные препараты, что улучшало их исходfrontiersin.org frontiersin.org. Таким образом, если у пациента хороший ответ на один преднизолон, теоретически можно продолжить монотерапию (с тщательным наблюдением). Однако большинство ветеринарных неврологов склонны назначать второй агент по умолчанию, чтобы снизить дозу стероида и риск рецидиваfrontiersin.org frontiersin.org. Практически во всех публикациях комбинации оценивались на фоне неизменного применения кортикостероидов, поэтому вклад каждого компонента до конца не ясенveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Нет рандомизированных исследований, сравнивающих head-to-head разные препараты, поэтому выбор терапии – во многом вопрос предпочтения и опыта клинициста. Главное – добиться клинического улучшения и поддерживать ремиссию минимально достаточной лекарственной нагрузкой.

Поддерживающая симптоматическая терапия. Помимо противовоспалительной терапии, часто требуются средства для контроля симптомов заболевания и побочных эффектов. При эпилептических припадках на этапе острых проявлений и при рецидивах используют противосудорожные средства пожизненно (фенобарбитал, калиевый бромид, леветирацетам и др.). По данным, у ~23% собак после перенесённого энцефалита развивается хроническая эпилепсия (post-encephalitic epilepsy)veterinary-practice.com. Причём появление судорог на фоне ремиссии не всегда означает возврат энцефалита – зачастую это последствие перенесённого повреждения мозгаveterinary-practice.com. Если электроэнцефалит контролируется, а остаются только периодические судороги, их лечат стандартно противоэпилептическими препаратами, не усиливая иммуносупрессию без иных признаков рецидиваveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Для предотвращения стероид-индуцированной полиурии/полидипсии в быту можно рекомендовать десмопрессин (ADH аналог) по 1 капле (или 5 мкг/собаку) подкожно 2 раза в день – это уменьшает мочеизнурение, однако важно контролировать натрий крови, чтобы избежать гипонатриемииfrontiersin.org frontiersin.org. Владельцам следует обеспечить свободный доступ к воде и выгул, либо использовать пелёнки, так как полиурия на высоких дозах ГКС практически неизбежна.

В период лечения иммунодепрессантами строго противопоказаны живые вакцины (например, против чумы, парвовируса и др.), а инактивированные могут иметь сниженную эффективностьfrontiersin.org. Желательно не вакцинировать до достижения ремиссии. Отмечены случаи рецидива энцефалита вскоре после рутинной вакцинации на фоне ремиссииpmc.ncbi.nlm.nih.gov, хотя прямая причинно-следственная связь не доказана. В целом владельцам рекомендуется минимизировать стрессовые воздействия: избегать мест скопления животных (груминг-салоны, площадки для выгула) из-за повышенного риска инфекций на фоне иммуносупрессииfrontiersin.org frontiersin.org. Следует информировать владельцев о правилах безопасного обращения с цитотоксическими препаратами (например, надевать перчатки при разделении капсул, избегать контакта с экскрементами животного) – особенно актуально для беременных женщин в семьеfrontiersin.org.

Побочные эффекты и мониторинг терапии

Глюкокортикоиды: вызывают предсказуемый синдром Кушинга: полидипсия, полиурия, полифагия, повышение массы тела, гипертензия, иммуносупрессия, длительно – риск стероидного диабета (особенно у кошек) и гиперадренокортицизмаveterinary-practice.com. На фоне ГКС часто наблюдаются слабость связок, атрофия мышц, пролежни при обездвиженности. В связи с выраженным катаболическим действием стероидов нужно контролировать АД (еженедельно дома или на приёме; при стойкой гипертензии – добавить гипотензивные, напр. амлодипин у кошек), регулярно оценивать массу тела и состояние мышц. Каждые 1–2 месяца целесообразно делать общий и биохимический анализ крови: преднизолон может повышать активность печёночных ферментов (АЛТ, ЩФ) за счёт стероидного гепатоза, вызывать стресс-лейкоцитоз, легкую тромбоцитоз. Эти изменения не требуют коррекции, если нет признаков дисфункции органов. Более опасны осложнения: желудочные язвы (ГКС повышают кислотность и снижают слизь ЖКТ) – при появлении рвоты, мелены необходим гастропротектор (ингибиторы протонной помпы, сукральфат) или снижение дозы ГКС. Возможен стероид-индуцированный панкреатит у собак; при острой абдоминальной боли нужно обследовать поджелудочную. Стойкая иммуносупрессия стероидом ведёт к инфекциям: часто развиваются кожные пиодермии, циститы, кандидозы. Важно не перепутать инфекционное осложнение с рецидивом энцефалита – при ухудшении состояния на лечении следует выполнить общий анализ крови, мочи, образную диагностику, чтобы исключить сепсис, пневмонию и пр.veterinary-practice.com veterinary-practice.com. Лечение вторичных инфекций антибиотиками/противогрибковыми обязательно, при необходимости на время прерывают снижение дозы иммунодепрессантов.

Цитарабин: как отмечалось, в применяемых дозах относительно безопасен. При стандартных курсах 50 мг/м2 ×4 п/к или 100–200 мг/м2 инфузией – клинически значимых цитопений обычно не возникаетfrontiersin.org. Тем не менее, рекомендуется контролировать общий анализ крови через ~7–10 дней после каждого курса (в этот период ожидается возможная транзиторная лейко- или тромбоцитопения)frontiersin.org frontiersin.org. Если цитопения выраженная, следующий курс откладывают. У некоторых собак применяли повышенные дозы (до 300 мг/м2 CRI) – на таких дозировках описан редкий побочный эффект: острое негнойное воспаление лёгких (drug-induced infiltrative lung disease)frontiersin.org. Поэтому при появлении кашля, одышки на фоне лечения цитарабином нужно сделать рентген грудной клетки. К счастью, в ветеринарной литературе описан лишь единичный случай пневмонита у собаки, получившей высокодозный Ara-Cfrontiersin.org. Со стороны ЖКТ цитарабин редко вызывает проблемы, хотя при очень высоких дозах возможна рвота, диарея. Общие рекомендации мониторинга: ОАК 1 раз в неделю первые 1–2 месяца лечения, далее 1 раз в 2–3 месяца при стабильных показателяхfrontiersin.org. Также имеет смысл контролировать креатинин (цитарабин выводится почками) и печёночные ферменты раз в 2–3 месяца.

Циклоспорин: важнейший аспект – мониторинг уровней препарата в крови. Как указано, предпочтительно измерять пик (через 2 часа после дозы) и/или минимальную концентрацию перед утренним приёмомfrontiersin.org frontiersin.org. Это позволяет избежать как неэффективных низких доз, так и избыточной концентрации, чреватой инфекциями. Оптимальный диапазон: Cmax ~1000 нг/мл, Cmin ~500 нг/млfrontiersin.org frontiersin.org. Однако из-за большой вариабельности фармакокинетики циклоспорина у собак (T1/2 может колебаться от 1–2 ч до 1–2 сут!) интерпретация уровней сложнаfrontiersin.org. В идеале применяют фармакодинамический мониторинг – определение степени супрессии T-лимфоцитов (экспрессия IL-2) под действием циклоспоринаfrontiersin.org frontiersin.org. В исследовании у здоровых собак доза 10 мг/кг 2 раза в день надёжно подавляла >50% продукции IL-2, тогда как 5 мг/кг 1 раз в день давала вариабельный эффектfrontiersin.org frontiersin.org. Практически фармакодинамический тест пока недоступен, потому клиницисты опираются на концентрации циклоспорина и состояние пациента: если уровень в норме, а улучшения нет – вероятно, данный случай рефрактерен к циклоспорину и надо сменить препаратfrontiersin.org frontiersin.org. Если уровень низкий и нет эффекта – повышают дозу; если уровень слишком высокий, а пациент чувствует себя неплохо – можно снизить дозу, чтобы уменьшить риск инфекцийfrontiersin.org frontiersin.org. Побочные действия циклоспорина кроме инфекций: наиболее частые – рвота, потеря аппетита, диареяfrontiersin.org. Их можно уменьшить, давая препарат охлаждённым или разделив суточную дозу на 3 приёма. У ~20–30% собак развивается гиперплазия дёсен (обратима после снижения дозы) и усиленный рост шерстиfrontiersin.org. Реже описаны гирсутизм, акне, болезненность суставов. Циклоспорин может повысить риск онкологических заболеваний при длительном применении (как иммунодепрессант). У кошек, помимо упомянутого риска токсоплазмоза, могут проявляться все те же побочные эффекты, что и у собак. Мониторинг при терапии циклоспорином: контроль общего анализа крови и мочи каждые 4–6 недель (для раннего выявления инфекций); биохимия (особенно креатинин, т.к. циклоспорин может вызвать функциональную почечную вазоконстрикцию). Также следует отслеживать концентрации препарата при каждом изменении дозы или лекарственных взаимодействий – например, при назначении фенобарбитала (индуцирует метаболизм циклоспорина и резко снижает уровень)frontiersin.org, или при добавлении/отмене кетоконазола (ингибирует метаболизм, повышает уровень циклоспорина)frontiersin.org.

Азатиоприн: основной риск – угнетение костного мозга. У собак выраженная миелосупрессия наблюдается нечасто, но у кошек даже небольшие дозы могут вызвать панцитопению, поэтому вид противопоказанfrontiersin.org frontiersin.org. Помимо ОАК, как указано, необходим мониторинг печени – азатиоприн гепатотоксичен (идосинкразийный некроз печени). На фоне терапии через 2–4 недели нужно проверить АЛТ, АСТ, ЩФ; при резком повышении прекратить препаратfrontiersin.org frontiersin.org. Азатиоприн способен провоцировать панкреатит (особенно в комбинации с стероидами у собак, хотя данные противоречивы). Поэтому при появлении рвоты, болей в животе – временно отменить и обследовать пациента. Из-за медленного начала действия азатиоприн не годится для монотерапии острых состояний, но он удобен как стероид-сберегающий при длительной поддержке (режим «через день»). Хозяевам необходимо предупреждать, что таблетки азатиоприна нельзя делить руками (лучше в перчатках, т.к. цитостатик).

Микофенолат мофетил: самое частое осложнение – желудочно-кишечные расстройства. У ~20% собак развивается профузная диарея (иногда с кровью) в первые 1–2 неделиfrontiersin.org. Нередко это требует отмены ММФ, хотя иногда помогает временное снижение дозы и сопутствующая терапия (например, кратковременно метрогил и про-биотики). Если диарея не проходит в течение 3–5 дней – препарат меняют на другой. Также ММФ может вызывать лейкопению и анемию (контроль ОАК каждые 2 недели первые 2 месяца). Возможна гепатотоксичность – контроль АЛТ, АСТ ежемесячно. У кошек на фоне ММФ отмечали случаи холестатического гепатита и панкреатитаresearchgate.net researchgate.net, которые проходили после отмены препарата. В целом переносимость у кошек хуже, чем у собак: в исследовании фармакокинетики половина кошек прекратила ММФ в течение недели из-за неблагоприятных эффектовresearchgate.net. Поэтому кошкам ММФ назначают с осторожностью, предпочтительно в стационаре под наблюдением.

Ломустин: обладает кумулятивной токсичностью. Основной дозо-лимитирующий эффект – гепатопатия. У ~70% собак, получавших CCNU в онкологических дозах длительно, отмечалось повышение АЛТ, иногда прогрессировавшее до печёночной недостаточности. Для профилактики обычно после 3-го введения CCNU добавляют гепатопротекторы. В контексте энцефалита ломустин дают редко и с большими интервалами, поэтому тяжёлое поражение печени маловероятно, но контроль АЛТ перед каждой дозой обязателен. Второй эффект – нейтропения и тромбоцитопения: пик падения приходится на 7–14 день. Рекомендуется через 7–10 дней после каждой капсулы делать ОАК. Если абсолютное число нейтрофилов <2000/мкл, следующую дозу откладывают или снижают. У кошек ломустин может вызывать выраженную нейтропению, вплоть до сепсиса, поэтому некоторые специалисты советуют давать кошкам низкие стартовые дозы (~30–40 мг/м2) и обязательно контролировать клетки крови через 1 и 2 недели после дозы. Также описан редко почечный канальцевый некроз у собак на CCNU – при длительном приёме имеет смысл раз в 3–4 мес контролировать креатинин и относительную плотность мочи.

Прокарбазин: помимо миелосупрессии, характерна его способность вступать во взаимодействия. Как ингибитор МАО, прокарбазин может вызывать серотониновый синдром при сочетании с трициклическими антидепрессантами, трамадолом, петидином и другими серотонинергическими препаратами – эти комбинации противопоказаны. Также необходим строгий безтираминовый рацион (не кормить сырами с плесенью, копчёностями и др. на время терапии), чтобы не спровоцировать гипертонический криз. Контроль ОАК – еженедельно первый месяц, затем ежемесячно, как отмечалось вышеfrontiersin.org. Учитывая эти сложности, прокарбазин сейчас применяется редко в ветеринарии.

IVIG: основная опасность – анафилактические и анафилактоидные реакции (поскольку препарат человеческий, у животного могут быть антитела к человеческим IgG). Чтобы снизить риск, вводить следует медленно, первые 30 минут – очень низкая скорость. Также IVIG может вызвать гиперкоагуляцию и вязкость крови (перегрузка иммунными комплексами). Желательно мониторировать температуру, дыхание, пульс во время инфузии. Если появляется тахикардия, гиперемия слизистых, рвота – инфузию прекращают и вводят антигистаминные, глюкокортикоиды. Лабораторный контроль при IVIG-терапии специальный не нужен, только стандартные печёночно-почечные показатели, чтобы исключить перегрузку организма белком.

Мониторинг пациентов в целом: на протяжении всего курса терапии необходимо проводить регулярные осмотры неврологического статуса (вначале ежемесячно, затем раз в 2–3 месяца). На каждом визите оценивают динамику неврологических симптомов, присоединение новых клинических признаков. Обязательно следят за массой тела, артериальным давлением, состоянием слизистых (окраска, язвы). Периодически (раз в 2–3 мес) рекомендуют ультразвуковое исследование брюшной полости – оно позволяет вовремя заметить стероидный гепатоз (увеличение эхогенности печени), признаки патологий ЖКТ (язвы, утолщение стенки), надпочечники (чтобы не спутать ятрогенный синдром Кушинга с гиперадренокортицизмом). Также УЗИ и рентген используют для выявления возможной неоплазии при подозрении на паранеопластический процесс или при внезапном ухудшении (например, рентген грудной клетки – исключить метастазы, тимому, УЗИ – лимфому и т.д.)merckvetmanual.com. Ликвор и МРТ для мониторинга: единого мнения нет, но некоторые врачи повторяют их через 3 месяца лечения и затем при ухудшении, считая, что сохранение воспалительных изменений через 3 мес – повод продлить интенсивную терапиюfrontiersin.org. Однако, инвазивность и стоимость повторных МРТ/пунктций ограничивает их применениеveterinary-practice.com. Поэтому чаще ориентируются на клинику и менее инвазивные маркеры (ОАК, СРБ, биохимия).

Клинические примеры и случаи из практики

Приведём несколько примеров из литературы, отражающих возможные исходы и особенности течения неинфекционных энцефалитов у собак и кошек:

Некротизирующий энцефалит у мопсов (NME): Исторически считался быстропрогрессирующим смертельным заболеванием («паг-дог энцефалит»). Без лечения такие собаки погибали в течение нескольких недель. Современные протоколы значительно улучшают прогноз. В недавнем ретроспективном исследовании 37 собак с NME (подтверждённом по МРТ) при лечении комбинацией преднизолона и других иммунодепрессантов медиана общей выживаемости составила 639 дней (~21 месяц)wellcarevet.com. Безрецидивная выживаемость (до первой ухудшения) была ~233 дняwellcarevet.com. Более того, если не происходило рецидива в первые 6 месяцев, общая выживаемость была существенно дольшеwellcarevet.com. Факторы, ухудшающие прогноз NME: позднее начало терапии (спустя >1 мес от появления симптомов) ассоциировано с повышенным риском раннего рецидиваwellcarevet.com. Интересно, что в этом исследовании у собак, которым первым адъювантным средством был выбран циклоспорин, отмечалась тенденция к более частым рецидивам (по сравнению с теми, кто получил цитарабин или другой препарат)wellcarevet.com. Хотя различие не достигло статистической значимости, авторы предположили, что циклофосфамид или цитарабин могут более эффективно профилактировать рецидивы, чем циклоспорин, по крайней мере в контексте некротизирующего энцефалита. Также выяснилось, что все мопсы с NME, у которых были судороги до начала лечения, затем страдали рецидивирующей эпилепсией – частота рецидива припадков 100% несмотря на иммунодепрессиюwellcarevet.com. Это подчёркивает необходимость постоянной противосудорожной терапии у таких пациентов даже при контроле воспаления.
Гранулематозный менингоэнцефалит (GME) у собак: Протекает вариабельно – от острого генерализованного до хронического очагового. В одном из первых исследований по GME сообщалось, что средняя продолжительность жизни без лечения ~8 дней. С введением же комбинации преднизолона и цитозар® (цитарабина) большинство собак удаётся вывести в ремиссию. Например, французское исследование (Menaut et al, 2008) показало, что 11 собак с MUO, получавших преднизолон + цитарабин, имели 100% выживаемость через 3 месяца и ~73% – через 1 годpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Другие ретроспективные данные: медиана выживания собак с GME на фоне терапии преднизолоном + ломустином – ~457 дней (15 мес)veterinary-practice.com, с GME на преднизолоне + циклоспорине – около 620–930 дней (2–2,5 года)frontiersin.org. Эти цифры демонстрируют, что даже при злокачественных формах MUO возможно продлить жизнь на годы. Важно отметить, что ранняя гибель (до 1 месяца) обычно связана либо с крайне тяжёлым течением, не поддающимся терапии, либо с эвтаназией из-за финансовых/этических причин, либо с ошибочно незамеченной инфекцией. При благоприятном ответе на лечение GME может перейти в хроническую форму. Отдельные собаки с очаговым GME на поддержке низкими дозами стероидов жили >5 лет с хорошим качеством жизниveterinary-practice.com.
Фелинальный MUO (энцефалит кошек): Как упоминалось, у кошек неинфекционный менингоэнцефалит встречается реже, но прогноз у кошек, судя по ограниченным данным, лучше, чем у собакpmc.ncbi.nlm.nih.gov. В серии из 16 случаев (Negrin et al., 2017) все кошки получили кортикостероиды, 5 из них – дополнительно цитарабин или ломустинpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Все 16 животных выжили при выписке из стационара, и из 12 кошек с доступным дальнейшим наблюдением 7 были полностью неврологически здоровы к моменту контрольного осмотра через 1–3 месяцаpmc.ncbi.nlm.nih.gov pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Остальные 5 кошек имели лишь лёгкие остаточные симптомы (умеренная атаксия, гиперестезия)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Рецидив заболевания за время наблюдения случился только у 1 кошки – и то спустя год ремиссии и вскоре после прививки (этой кошке возобновили лечение и снова добились ремиссии)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. У 2 кошек терапия была полностью отменена через ~10–15 месяцев без возврата симптомовpmc.ncbi.nlm.nih.gov pmc.ncbi.nlm.nih.gov. В целом, кошки на иммуномодуляторах чувствовали себя хорошо, и авторы делают вывод: прогноз для идиопатического энцефалита у кошек может быть благоприятным (лучше, чем у собак), хотя выборка малаpmc.ncbi.nlm.nih.gov pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Это подчёркивает, что не стоит сразу ассоциировать обнаружение воспаления ЦНС у кошки с летальным исходом – при исключении FIP и др. инфекций, агрессивная иммунносупрессия может привести к выздоровлению.
Паранеопластический случай: Описан интересный кейс – молодой пёс породы доберман с внезапно развившимся острым эпилептическим статусом и расстройствами поведения, у которого на МРТ выявили двусторонние изменения в области гипоталамуса и гипофиза. В процессе обследования обнаружили новообразование – астроцитому в области диэнцефалона, продуцирующую гормон роста, что вызвало синдром диэнцефальной кахексииmerckvetmanual.com. Это, по сути, паранеопластический эффект опухоли мозга, проявившийся энцефалопатией. Хотя данный случай не иммунной природы, он подчёркивает, что не все энцефалиты – воспалительные; иногда необычная неврологическая картина заставляет заподозрить опухоль даже без фокального эффекта. В лечении того добермана иммунотерапия не помогла, потребовалось хирургическое вмешательство. В другом случае, описанном в Merck Manual, кот с аутоиммунным лимбическим энцефалитом имел антитела к LGI1 (как у людей с паранеопластическим синдромом) – тщательный поиск опухоли не выявил новообразований, и состояние удалось стабилизировать стероидамиpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Эти казуистические примеры указывают: при иммунных энцефалитах нестандартного течения всегда стоит проводить расширенное обследование (например, MRI всего позвоночника, УЗИ органов грудной и брюшной полости, эндокринные тесты) – чтобы исключить вторичную причину или скрытое системное заболевание, которое потребует специфического подхода.
Лечебные новации: В последние годы исследуется влияние микробиома кишечника на аутоиммунное воспаление мозга. Отмечено, что у собак с MUO часто снижено разнообразие кишечной флоры, в частности уменьшено семейство Prevotellaceaeveterinary-practice.com. Пока не ясно, является ли это причиной или следствием болезни, но предложено, что фекальная трансплантация (пересадка донорской микрофлоры) может стать в будущем вспомогательным методом терапии MUOveterinary-practice.com veterinary-practice.com. Пока такие данные предварительны. Ещё одна экспериментальная мера – лучевая терапия мозга малыми дозами: она обладает противовоспалительным эффектом. Ранее облучение пробовали как монотерапию при MUO и получали среднюю выживаемость ~404–476 днейveterinary-practice.com. Сейчас радиация может применяться паллиативно, если медикаментозный контроль неудовлетворительный.

Современные исследования и международные источники (2020–2025)

За последние 5 лет накоплено много новых данных о иммунных энцефалитах мелких животных. Ниже перечислены ключевые публикации и руководства на разных языках, на которые можно опираться в практической работе ветеринарного невролога:

Англоязычные руководства: В 2023 году вышло несколько обзоров. Обзор Джеффри и Грейнджера (Jeffery & Granger, Front. Vet. Sci., 2023) проанализировал 671 случай MUO и подтвердил отсутствие «золотого стандарта» терапии, указав на необходимость РКИfrontiersin.org frontiersin.org. В том же журнале опубликован краткий обзор Бисли и Шорза (Beasley & Shores, 2023) с практическими рекомендациями по фармакотерапии MUOfrontiersin.org frontiersin.org – он содержит сведения о мониторинге уровня циклоспорина, схемах цитарабина и т.д., многие из которых мы использовали в данном руководстве. Также рекомендуем обзор по клинической презентации и исходам MUO (Cornelis et al., Vet J, 2019)frontiersin.org, где приведён большой анализ факторов прогноза. Для углубления – работа** Coates & Jeffery, 2014** (Vet Clin North Am)frontiersin.org и систематический обзор Granger et al., 2010pmc.ncbi.nlm.nih.gov, обобщивший 457 опубликованных случаев (1962–2008). Несмотря на давность, эти источники остаются актуальными и часто цитируются.
Китайский (вкл. Тайвань) опыт: В 2024 г. в Journal of the American Veterinary Medical Association опубликовано исследование группы Тайваньского национального университета (Chang Ya-Pei и соавт.) по долгосрочным исходам при некротизирующем энцефалите у собакwellcarevet.com wellcarevet.com. Его основные выводы мы привели выше: своевременная терапия улучшает прогноз, а ранние рецидивы – плохой признак. Доступен и обзор на китайском языке (например, на ресурсе Zhihu) с конспектом этого исследования и рекомендациями применительно к Китаюzhuanlan.zhihu.com zhuanlan.zhihu.com. В целом, в Китае интерес к MUO возрос, хотя большинство ветеринаров ориентируются на переводы западных руководств. Отдельно стоит отметить публикации из материкового Китая по дифференциальной диагностике: например, работы о маркировании LGI1-энтцефалита у кошек (Wang et al., 2020, на китайском) и случаи стероид-рефрактерных менингоэнцефалитов, леченных ММФ.
Японские исследования: Япония внесла вклад в описание NLE и NME: первая серия по NLE у йоркширов (Kuwamura et al., 2002) была опубликована японскими исследователямиveterinary-practice.com. В 2020 г. немецко-японская группа (Jasmin Nessler et al., Front Vet Sci 2020) опубликовала серию клинико-патологических случаев MUO у кошекfrontiersin.org frontiersin.org – первая работа, объединяющая клинику и гистологию фелинального MUO. Также японские патологи в 2021 г. выполнили сравнительное исследование мозга собак с NME/NLE (Song et al., J. Vet. Med. Sci.) и показали, что у отдельных собак сосуществуют разные паттерны воспаления одновременноfrontiersin.org. Это ставит под вопрос чёткое разграничение GME/NME/NLE при жизни и говорит в пользу широкого термина «MUO». Японская литература по теме часто на японском, но в тезисах ACVIM и ECVN встречаются работы из Токио и Осаки, например, по новым биомаркерам MUO (интерлейкины в СМЖ и др.).
Корейские публикации: В Южной Корее тема MUO актуальна из-за популярности пород-компаньонов. Корейские ветеринары опубликовали ряд статей, в том числе по оптимизации схем цитарабина. Так, в 2020 г. Yu et al. сравнили эффективность первоначальной инфузии Ara-C vs только подкожных инъекций и подтвердили, что в/в инфузия при постановке диагноза повышает шанс дожить до 3 месяцев по сравнению с одной подкожной схемойfrontiersin.org. Дальнейшее продление курсов п/к после первой инфузии не дало большого выигрышаfrontiersin.org frontiersin.org, что наводит на мысль: важна агрессивная индукция, а поддержка может быть гибче. Также из Кореи сообщались серии по микофенолату: Kim и соавт. отмечали, что добавление MMF сравнимо по эффективности с другими протоколами и относительно безопасноpmc.ncbi.nlm.nih.gov bmcvetres.biomedcentral.com. Южнокорейские специалисты часто публикуются в Journals вроде BMC Veterinary Research (англоязычно).
Другие международные источники: В 2022 г. Европейский колледж ветеринарной неврологии (ECVN) выпустил обновлённые рекомендации по диагностике воспалительных болезней ЦНС у собак и кошек (в виде консенсуса, пока не опубликованного полнотекстово, но доклады на ECVN Symposium 2022 доступны). Там подчёркивается необходимость исключения инфекций региона (например, в Европе – нужно проверять на анаплазму/боррелиоз, в США – на криптококк и бластомицес и т.д.) перед началом иммуносупрессииveterinary-practice.com. Также рекомендуются методы измерения иммунного статуса – например, количественное определение IgA в сыворотке и СМЖ как возможного биомаркера MUO (это пока исследуется).

В заключение, лечение неинфекционных энцефалитов у собак и кошек – сложная, но выполнимая задача. Благодаря современным протоколам многие пациенты живут годами с хорошим качеством жизни. Ключ к успеху – ранняя диагностика, агрессивная иммунодепрессия с многоступенчатым мониторингом и индивидуальный подход к отмене терапииwellcarevet.com wellcarevet.com. Международный опыт, в том числе из свежих публикаций 2020–2025 гг., подтверждает, что при правильном ведении менингоэнцефалит неизвестной этиологии больше не приговор, а управляемое хроническое заболевание.

Источники информации:

Ветеринарный практический обзор по MUO (2023) – основные типы и терапияveterinary-practice.com veterinary-practice.com veterinary-practice.com
Обзор фармакотерапии MUO (Beasley et al., 2023) – схемы лечения и мониторингfrontiersin.org frontiersin.org frontiersin.org
Исследование MUO у кошек (Negrin et al., 2017) – исходы у 16 кошекpmc.ncbi.nlm.nih.gov pmc.ncbi.nlm.nih.gov
Тайваньское исследование NME (Chang et al., 2024) – факторы прогноза у 37 собакwellcarevet.com wellcarevet.com
Merck Veterinary Manual – паранеопластические синдромы и IVIG при аутоиммунных заболеванияхmerckvetmanual.com merckvetmanual.com
Frontiers in Vet Sci (Jeffery & Granger, 2023) – анализ 671 случая MUOfrontiersin.org frontiersin.org
Frontiers in Vet Sci (Nessler et al., 2020) – описание клиники и патологии MUO у кошекfrontiersin.org frontiersin.org
Данные исследований цитарабина (Yu et al., 2020) – инфузия vs п/кfrontiersin.org frontiersin.org
Cornelis et al., Vet J 2019 – обзор MUO (клиника, прогноз)frontiersin.org frontiersin.org
Гайдлайны ECVN и клинический опыт авторов – совокупность современной практики лечения энцефалитов.