Специалисты австралийского медицинского института WEHI обратили внимание на то, что блокировка механизма минорного сплайсинга значительно замедляет рост опухолей печени, легких и желудка, практически не затрагивая при этом здоровые клетки. Это прорыв в лечении злокачественных новообразований, особенно тех, которые обусловлены мутациями гена KRAS — одного из самых распространенных генетических изменений при раке.
В норме процесс сплайсинга помогает клеткам превращать длинные цепочки РНК в более короткие молекулы, так называемые матричные РНК, на основе которых затем синтезируются белки. При этом 99,5% сплайсинга осуществляется основным, так называемым «мажорным» механизмом, однако оставшиеся 0,5% зависят от минорного сплайсинга, который охватывает около 700 из 20 000 генов человеческого генома. Несмотря на столь скромный охват, именно этот малозаметный процесс оказался жизненно важным для нормального функционирования генов, отвечающих за рост и деление клеток. Блокировка минорного сплайсинга становится причиной накопления повреждений ДНК в раковых клетках и активирует защитный механизм — путь белка p53, который в итоге вызывает гибель клеток. При этом здоровые клетки от подобного вмешательства практически не страдают.
Особую значимость открытие приобретает в контексте онкологических заболеваний, вызванных мутациями KRAS. Этот ген играет ключевую роль в развитии многих злокачественных опухолей, но попытки создать эффективные препараты против различных вариантов этих мутаций долгое время значимых результатов не давали. Ученые решили подойти к этому вопросу с другой стороны: вместо того, чтобы изолированно атаковать каждую конкретную мутацию, они сосредоточились на подрыве основополагающего процесса, от которого зависит рост раковых клеток в целом. Такая стратегия, по мнению руководителя лаборатории WEHI профессора Джоан Хит, может оказаться гораздо более универсальной и эффективной, чем традиционные методы борьбы с онкологическими заболеваниями.
Эксперименты на животных и на клетках рака легких человека впервые продемонстрировали, что снижение активности одного из ключевых компонентов минорного сплайсинга — белка, который кодируется геном RNPC3, — приводит к заметному замедлению роста опухолей. При этом, чтобы достичь выраженного эффекта, достаточно было уменьшить количество этого белка всего лишь наполовину. Более того, ученые выяснили, что такое вмешательство активирует путь p53, который реагирует на повреждения ДНК, останавливая деление клеток, инициируя их восстановление или запрограммированную гибель. Особенно уязвимыми к этому подходу оказались опухоли с сохраненной функцией p53, что расширяет спектр потенциальных мишеней.
Главная задача теперь — создать препарат, который сможет безопасно и надежно блокировать минорный сплайсинг у пациентов. Для этого ученые уже проанализировали более 270 тысяч молекул, и выявили несколько перспективных кандидатов, работа с которыми уже идет.
Ранее онкологи нашли способ заставить «уставшие» иммунные клетки бороться с раком.