Исторический обзор фармакологии до 1960 года

Введение

Фармакология как наука формировалась тысячелетиями, начиная с применения лечебных растений и минералов в древних цивилизациях. На протяжении истории менялись подходы к лечению: от магических снадобий и травяных настоев до первых синтетических препаратов XX века. Ниже представлен последовательный обзор развития фармакологии – от древних Месопотамии, Египта, Индии и Китая до средневековых и ренессансных традиций, а затем – до прорывов Нового времени и первых половины XX века. Особое внимание уделяется ключевым лекарственным веществам и их классам: приводятся их терапевтическое применение, способы получения, механизмы действия, фармакокинетика (если известна) и побочные эффекты. Исторические данные дополняются современными научными объяснениями действия препаратов, показывая, как накопление знаний о механизмах и последствиях применения лекарств шло рука об руку с развитием медицины.

Древнейшие лекарственные средства (Месопотамия, Египет, Индия, Китай)

Месопотамия

Древняя Месопотамия (Шумер, Вавилон) оставила одни из первых письменных свидетельств о лекарствах. На шумерских глиняных табличках (~III тыс. до н.э.) зафиксированы рецепты и способы приготовления снадобийen.wikipedia.org. Шумеры владели техниками измельчения, кипячения, настаивания и фильтрации растительных материаловen.wikipedia.org. Одним из самых знаменитых средств был опиум, получаемый из сока мака. Шумеры культивировали опийный мак уже около 3400 г. до н.э., называя его “hul gil” – “растение радости”en.wikipedia.orgen.wikipedia.org. Применение: опиум употребляли как сильное болеутоляющее и седативное средство, а также в ритуальных целяхen.wikipedia.orgen.wikipedia.org. Метод получения: традиционно незрелые коробочки мака надрезали, собирая выступающий млечный сок, который высушивали до смолообразного состоянияen.wikipedia.org. Механизм действия: как стало известно позже, опиумные алкалоиды (прежде всего морфин) стимулируют μ-опиоидные рецепторы в центральной нервной системе, вызывая мощное обезболивание, эйфорию и сонливостьen.wikipedia.org. Фармакокинетика: в древности опиум чаще всего пили в смесях или курили; действующие вещества всасываются через слизистые и легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Побочные эффекты: при длительном применении опиум вызывал привыкание и зависимость – древние врачи уже знали, что большие дозы “снадобья радости” опасны вплоть до летального исходаen.wikipedia.org. Кроме того, опиум сильно угнетает дыхание и перистальтику кишечника; побочным эффектом считается стойкий запор, который, впрочем, находил лечебное применение при диарееen.wikipedia.org. В целом, несмотря на риск, опиум оставался одним из самых эффективных препаратов древности для снятия боли и усыпления больного.

Помимо опиума, месопотамские тексты упоминают и другие растительные и минеральные лекарства. Например, использовались экстракты солодки, тимьяна, шелковицы и пряностей для лечения кашля и желудочных расстройствartsciencedesign.org. В ходу были и слабительные клизмы, припарки, пластыриscience.org. Интересно, что уже в Вавилоне существовала профессия аптекаря: больного осматривала целая “бригада” – жрец, врач и фармацевт (аптекарь), отвечавший за приготовление лекарствen.wikipedia.org. Знания передавались из поколения в поколение, что заложило основу для последующих эпох.

Древний Египет

Древнеегипетская медицина (III–I тыс. до н.э.) славилась богатым арсеналом лекарственных средств растительного, животного и минерального происхождения. До нас дошли медицинские папирусы, такие как папирус Эберса (ок. 1550 г. до н.э.), содержащий сотни рецептовen.wikipedia.org. В папирусе Эберса описано свыше 700 наименований лекарственных ингредиентов, главным образом трав и продуктов растительного происхожденияartsciencedesign.org. Применение: египтяне лечили множество недугов – от заболеваний глаз и зубов до кишечных колик – комбинациями растений и минералов. Например, чеснок и лук назначали для укрепления организма, при проблемах с дыханием и как диуретикиpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov; алоэ вера применяли для заживления ожогов, лечения кожных язв и головных болейpmc.ncbi.nlm.nih.gov; корица и камфора снижали жар и успокаивали болиpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Часто препараты были сложносоставными: смешивали несколько трав, мед, молоко, вино и минералы. Минеральные средства также ценились: зелёный пигмент малахит (карбонат меди) служил не только косметическим средством (краской для век), но и антисептиком для глаз – его антибактериальные свойства помогали предупреждать инфекцииpmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Методы изготовления: египетские жрецы-врачи готовили лекарства в виде мазей, пилюль, микстур, свечей, клизм, присыпок и фумигацийpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Например, слабительные изготавливались в форме свечей с растопленным жиром, настои – путём кипячения трав в пиве или воде. Механизмы действия: понимание физиологии у египтян основывалось на концепции “справедливости” (maat) потока жидкостей в теле через 22 сосуда (mtw) – болезнь представлялась закупоркой “дурным веществом”pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Поэтому лекарства подбирались для “очищения” организма: слабительные, рвотные, мочегонные использовались для выведения вредных веществ. С научной точки зрения, многие египетские средства действительно содержали биоактивные вещества. Так, чеснок богат соединениями серы с антибактериальным и гиполипидемическим действием; алоэ содержит салицилаты и полисахариды, ускоряющие регенерацию тканей; мёд (частый компонент мазей) обладает выраженным антисептическим эффектом за счёт фермента глюкозооксидазы, выделяющей перекись водорода на ране. Фармакокинетика: древние лекари знали, что способ ввода влияет на действие – через рот, прямую кишку, вагинально, на кожу или ингаляционно (при вдыхании дымов трав)pmc.ncbi.nlm.nih.gov. В зависимости от пути введения, лекарство действовало быстрее (например, при ингаляции паров) или дольше (при приёме внутрь с пищей). Побочные эффекты: сведения об этом встречаются редко, но косвенно известны. Египтяне, например, понимали, что сильные слабительные или рвотные в больших дозах опасны – врачи строго дозировали мощные ингредиенты вроде сока молочая или порошка минералов. Недостаток знаний о внутренних механизмах иногда вызывал недоверие к сложным лекарствам: если пациент не выздоравливал за несколько дней, рецепт менялиpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Тем не менее, репутация египетской фармакологии была высокой – многие рецепты из папируса Эберса (например, слабительный настой из плодов рожкового дерева, антисептическая паста из мёда и смолы и т.п.) подтверждены современной наукой как имеющие рациональное зерно.

Древняя Индия (Аюрведа)

На индийском субконтиненте развилась традиция Аюрведы – комплексной системы медицины, берущей начало не менее чем за 3000 лет до настоящего времениen.wikipedia.org. Классические тексты Чарака Самхита и Сушрута Самхита (около I тыс. до н.э.) описывают сотни лекарственных растений и способов лечения. Например, в Сушрута Самхите упомянуто 700 лечебных растений и более 1000 заболеваний, для которых даются рецепты леченияartsciencedesign.org. Применение: в Аюрведе лекарства подразделялись по их эффектам на баланс жизненных дош (вата, питта, капха) – так, горькие и вяжущие травы “сушили” избыток капхи, острые и нагревающие – успокаивали вату и т.д.pmc.ncbi.nlm.nih.govpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Популярными были расаяна – тонизирующие средства для продления жизни (например, женьшень индийский ашвагандха как адаптоген), а также многочисленные пряности и смолы. Примеры препаратов: ним (Azadirachta indica) – антисептическое и противоглистное средство; куркума – противовоспалительное, заживляющее (современными терминами, содержит куркумин, обладающий антиоксидантным и противовоспалительным действием); имбирь и черный перец – улучшают пищеварение, устраняют метеоризм за счёт стимуляции секреции и перистальтики; исполинский молочай (Euphorbia) – как слабительное; раувольфия (Rauvolfia serpentina, “индийский змеиный корень”) – успокоительное при “безумии” и средство от укусов змей (в 1950-х из неё будет выделен алкалоид резерпин, снижающий давление и успокаивающий центральную нервную систему). Методы получения: лекарства готовили в виде отваров, порошков (чурна), пилюль (гутика), масел и вин (асава) на травах. Часто использовали гхи (топлёное масло) как основу для мазей и снадобий. Имелось и металлургическое направление – раса-шастра, где препараты готовили с добавками очищенной ртути, мышьяка, свинца и других металловen.wikipedia.orgen.wikipedia.org. Считалось, что правильная очистка и комбинация делает их безопасными и усиливает целебный эффект (с современной точки зрения, такие ингредиенты могли приводить к хроническим отравлениям, и в наше время их применение вызывает критикуen.wikipedia.org). Механизм действия: теоретически действие объяснялось комбинацией вкусов (рас) и свойств вещества – например, острый вкус “разжигает огонь пищеварения” (стимулирует питта), сладкий успокаивает вата-дошу и т.д.pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Несмотря на отсутствие знаний о гормонах или нейротрансмиттерах, опытным путём были верно подмечены эффекты многих трав. Так, раувольфия действительно вызывает седацию и понижение кровяного давления (мы теперь знаем – через истощение запасов моноаминов в нейронах); препараты наподобие гибискуса и санскритского sarpagandha оказывали диуретический эффект, снижая отёки. Фармакокинетика: традиционные тексты отмечают времена дня и сочетание с пищей как важные факторы – по сути, это попытка учесть всасывание и метаболизм. Аюрведические препараты, как правило, давались per os (через рот) или топически; также практиковались ингаляции дымом лечебных трав (например, при насморке) и лечебные клизмы (басти) с настоями трав при кишечных болезняхpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Побочные эффекты: упоминались как “токсичные” определённые растения – например, ачарита (например, кальотропис) мог вызвать рвоту и жжение, если передозировать. Аюрведа уделяла внимание детоксикации (в том числе через рвотные процедуры ваман и слабительные виречана), что иногда приводило к ослаблению пациента. Если лекарство не помогало, считалось, что либо нарушена диета больного, либо лекарь неверно определил дисбаланс дош. Несмотря на это, Аюрведа оставила богатое наследие фитотерапии, многие принципы которой подтверждены наукой. Неслучайно Чарака Самхита и Сушрута Самхита были переведены в средние века на персидский, арабский, а позднее и на европейские языкиpmc.ncbi.nlm.nih.gov, обогатив мировую фармакологию.

Древний Китай

В Китае традиция врачевания также насчитывает более 4 тысяч лет. Самый ранний известный китайский лечебник – легендарный трактат Шэнь-нун “Бэнцао” (Shénnóng Běncǎo Jīng, «Канон трав небесного земледельца»). Хотя окончательно оформлен он был в I веке н.э., китайская легенда относит его к мифическому императору Шэньнуну (III тыс. до н.э.)artsciencedesign.org. В этом классическом травнике описано 365 лекарственных средств – в основном травы, коренья, грибы и некоторые продукты животного происхожденияartsciencedesign.org. Применение: традиционная китайская медицина (ТКМ) делила все вещества на категории холодных/горячих, инь/ян, воздействующих на определённые органы. Например, ма-хуан (трава эфедры) применялась при простуде и бронхоспазмах – она “рассеивает холод” и открывает дыхательные пути; женьшень – как тонизирующее и укрепляющее средство при упадке сил; имбирь – от тошноты и кашля (согревает желудок, устраняет влажность). Минеральные и животные компоненты тоже использовались: ртуть (киноварь) и мышьяк входили в состав пилюль бессмертия даосских алхимиков (к сожалению, приводя к отравлениям императоров), порошки драгоценных камней применялись для “успокоения духа”, а сушёные органы животных – по принципу аналогии (доктрины соответствия). Методы получения: китайцы развили сложные методы обработки – обжаривание сырья на мёде (так повышали эффективность и снижали раздражающее действие), вымачивание трав в вине или уксусе, длительное кипячение отваров в глиняных горшках. Обнаруженные археологами рецептурные свитки (например, “Рецепты от 52 болезней” из Мавандуй, II в. до н.э.) показывают, что лекарства подбирались под конкретные симптомыen.wikipedia.org. Механизм действия: теоретически объяснялся через систему меридианов и ци: лекарство должно восстановить гармонию ци в пострадавших меридианах. С практической точки зрения, многие травы ТКМ содержат активные вещества: эфедра – алкалоид эфедрин, стимулирующий адренорецепторы (бронходилатация, учащение пульса); камфора (получаемая из коры дерева) – легкий стимулятор нервной системы и антисептик; соя, подвергнутая брожению (дообразование антибиотических веществ) применялась наружно при кожных инфекциях; полынь однолетняя (цинхАО) еще в IV веке н.э. рекомендовалась при перемежающейся лихорадке – уже в XX веке из неё выделят артемизинин, мощный антималярийный препарат. Фармакокинетика: древние китайцы отмечали, что одни лекарства действуют быстро (“Поверхностные” – например, потогонные при простуде), другие – медленно, глубоко укрепляя органы (“Тоники” типа женьшеня). Это соответствовало концепции распределения лекарства по меридианам. Современным языком, быстрые эффекты объяснимы легко всасывающимися компонентами (эфедрин – быстрое действие в течение часов), а тоники – накопительным эффектом (полисахариды астрагала или грибов-линчжи модулируют иммунитет при длительном применении). Побочные эффекты: китайские врачи хорошо знали о вреде некоторых сильнодействующих средств. Например, “фу-цзы” – аконитовый корень – смертельно ядовит в сыром виде, поэтому его обязательно кипятили с разными адъювантами, уменьшая токсичность, но все равно назначали с осторожностью. Превышение дозы эфедры вызывало “сердцебиение и потливость” – сейчас мы знаем, что это признаки адренергической гиперстимуляции (тахикардия, повышение давления). Некоторые составы, как теперь понятно, были сомнительны: например, долгое время в Китае лечили сифилис ртутью (заимствовав практику у арабов) – пациенты часто умирали скорее от ртутного отравления (неврологические симптомы, выпадение зубов), чем от болезни. Тем не менее, китайская традиционная фармакопея накопила огромный перечень натуральных средств, многие из которых до сих пор применяются (включая и в интегративной медицине).

Античная фармакология (Греция и Рим)

В эпоху Античности (примерно V в. до н.э. – V в. н.э.) европейская медицина отделилась от магии и получила рациональные основы благодаря трудам Гиппократа, Диоскорида, Галена и др. Древние греки различали врача и ризотомои – собирателя и знатока травen.wikipedia.org. Уже Гиппократ (V–IV в. до н.э.) описал около 300 лекарственных растений и пытался классифицировать их по влиянию на организмartsciencedesign.org. Его школа рассматривала болезнь как дисбаланс четырёх “юморов” (жидкостей организма) – крови, флегмы, жёлтой и чёрной жёлчи. Поэтому применение лекарств направлялось на восстановление баланса: например, слабительные и мочегонные выводили “лишнюю воду” при избытке флегмы, кровопускание и суровые очищающие травы применялись при избытке крови, а согревающие пряности – при “холодном” типе болезней. Примеры греческих средств: белая чемерица (ядовитое растение) использовалась как рвотное для очищения желудка; мятый винный настой мандрагоры давали в малых дозах как болеутоляющее и усыпляющее (содержит алкалоиды скополамин и гиосцин); полынь применяли против желудочных паразитов (горькие соединения полыни парализуют гельминтов). Греки ввели понятие "фармакон" – вещество, которое в зависимости от дозы может быть и лекарством, и ядом. Так, яд болиголова (концин) в минимальной дозе могли использовать для успокоения кашля, но превышение дозы приводило к смертельному параличу – знаменитый принцип «dosis sola facit venenum» (“только доза делает вещество ядом”) впервые чётко сформулирует лишь Парацельс в XVI векеen.wikipedia.org, но на практике он был интуитивно понятен еще древним.

Методы изготовления: греческие медики широко применяли мацерации в вине и уксусе, отвары (дэкокты) и порошки. Сырьё – травы, смолы, минералы – готовили аптеки при храмах или на рынках. Возникла и письменная традиция: Диоскорид в I в. н.э. написал фундаментальный труд «De materia medica» (“О лекарственном веществе”), где описал около 600 растений и продуктов и их лечебные свойстваen.wikipedia.org. Этот пятитомный труд стал настольной книгой врачей более чем на полторы тысячи летartsciencedesign.org. Механизмы действия: античные учёные не знали ни о микробах, ни о гормонах, поэтому объясняли действие средств в гуморальных терминах – например, чеснок “прогоняет ветры” (то есть снимает метеоризм) за счёт своей сухой и горячей природы, маковый сок погружает в сон, “охлаждая” чрезмерную активность организма. В реальности многие их наблюдения точны: опийный мак действительно содержит морфин – мощный депрессант ЦНС, вызывающий сон; полынь содержит туйон, который в малых дозах может стимулировать аппетит, а в больших – судороги. Фармакокинетика: врачи античности подмечали разницу между средствами локального действия (мазями, пластырями) и системного (принятыми внутрь). Гален отмечал, что препараты всасываются из желудка и распространяются с кровью по телу. Конечно, представления были неполными (они верили, что печень “готовит” кровь с лекарством и разносит по венам), но это первые догадки о метаболизме. Побочные эффекты: античные источники содержат предупреждения. Так, Диоскорид писал об опиуме: “малое количество – утоляет боль и приносит сон; чрезмерное – вредно, вызывает летаргию и убивает”en.wikipedia.org. Он же упоминал, что чемерица может вызвать смертельную диарею, если дать лишку, а мандрагора – галлюцинации и “безумие” при передозировке. Эти наблюдения указывают, что греки понимали – лекарство следует строго дозировать. В целом, греко-римская фармакология заложила основы систематического подхода: сбор знаний (Materia Medica), разработка лекарственных форм (микстуры, мази, пилюли) и концепцию баланса эффектов и побочных явлений.

Древний Рим перенял греческие знания: римские врачеватели, например Гален (II в. н.э.), расширили фармакологию, вводя сложные многокомпонентные лекарства. Гален прославился рецептами таких компоундов, как териак – противоядие от всех ядов, содержавшее десятки ингредиентов (опий, змеиное мясо, мирру, пряности и пр.). Применение: териак и подобные панцеи считались панацеей – их давали при самых разных недугах, веря в универсальность. Метод производства: Гален настаивал на тщательном измельчении, варке компонентов и выдержке смеси в течение месяцев – по сути, это был прототип современных экстракционных настоек. Механизм действия: в теории – гармонизация четырёх юморов и изгнание “яда” из тела; фактически, наличие опия давало обезболивание и седативный эффект, а пряности улучшали самочувствие за счёт разогревания (стимуляции кровообращения). Побочные эффекты: конечно, столь сложные смеси могли быть непредсказуемы. Историки отмечают, что эффективность териака была больше внушением (placebo) и легким опиным эффектом. Тем не менее, популярность таких средств говорит о зарождении комплексной терапии. К концу античности (III–V вв. н.э.) накопился огромный массив знаний о природных лекарствах, который вскоре будет утерян на Западе, но частично сохранится и приумножится на Востоке.

Средневековая фармакология

Период Средневековья (V–XV вв.) характеризуется разрывом преемственности медицинской науки в Европе – после падения Рима многие античные тексты были забыты. Однако в Византии и особенно в исламском мире античная фармакология получила вторую жизнь и дальнейшее развитие.

Исламская (арабо-персидская) традиция

Во время Золотого века ислама (VIII–XIII вв.) учёные Халифата сохранили, перевели и систематизировали труды Гиппократа, Галена, Диоскоридаartsciencedesign.orgartsciencedesign.org. Более того, они привнесли новые знания. В Багдаде уже в 754 г. н.э. открылась первая государственная аптека (дрогерия), а к IX веку аптеки строго контролировались властями, что делало лекарства более стандартизированнымиen.wikipedia.org. Применение: средневековые арабские и персидские врачи обогащали терапию новыми средствами из разных уголков известного мира. Например, они первыми описали применение камфоры (вещества из азиатского камфарного дерева) как охлаждающего и жаропонижающего средства; ввели в употребление слабительные листья сены из Северной Африки; применяли индийские и китайские травы наряду с местными. Особенно ценились специи – мускат, гвоздика, алоэ, – не только как пряности, но и лекарства (антисептики, ветрогонные, тонизирующие). Производство: арабские алхимики усовершенствовали методы получения лекарств. Так, дистилляция и сублимация вошли в медицину: врач и алхимик Аль-Кинди (~IX в.) описал получение спиртовых эссенций и “горящих вин”. Ал-Кимиа (алхимия) дала возможность выделять более чистые экстракты, получать спирт – универсальный растворитель для настоек. Хирург и врач Абу аль-Касим Аз-Захрави (Абулкасис, X в.) в трактате «Liber Servitoris» дал рецепты приготовления простых веществ из сырья – то есть методы очистки и экстракции действующих начал из растенийen.wikipedia.org. Это фактически прообраз галеновых препаратов и экстрактов. Механизмы действия: исламские учёные начали подходить более эмпирически – не только в рамках гуморальной теории, но и на основе наблюдений. Ар-Рази (Разес, IX–X вв.) продвигал использование химических соединений в медицине, считая, что они могут целенаправленно воздействовать на болезньen.wikipedia.org. Появились первые фармакопеи: врач Сабур ибн Сахль в IX в. составил обширный сборник рецептов и описаний многих лекарств – один из первых в истории фармакопеевen.wikipedia.org. Ибн Сина (Авиценна, XI в.) посвятил целый том своего «Канона врачебной науки» простым лекарственным средствам, описав 700 препаратов, их свойства, способы действия и показанияen.wikipedia.org. Это свидетельствует о глубоком понимании действия лекарств. Например, Авиценна писал об опии как о сильном средстве от кашля и поноса, но указывал на опасность привыкания – по сути, отметил побочные эффекты зависимости за 800 лет до открытия эндорфиновых рецепторов. Минеральные препараты: средневековые арабские тексты вывели в медицину ряд неорганических средств. Ал-Муваффак в X веке описал свойства оксидов мышьяка, различал соду (карбонат натрия) и поташ (карбонат калия) и предупреждал о ядовитости соединений меди (медный купорос) и свинцаen.wikipedia.org. Таким образом, знание о токсичности некоторых веществ было уже тогда: врачи понимали, что, например, применяемые мази с свинцовыми белилами при кожных болезнях могут приводить к отравлению, поэтому дозы ограничивали. Фармакокинетика: исламские медики начали фиксировать длительность действия. Так, описывались “быстрые” лекарства (например, слабительные – действуют через несколько часов) и “медленные” (настоящее исцеляющее воздействие проявляется при курсовом приёме). Это зачатки представлений о накоплении лекарств в организме. Побочные эффекты: отдельные авторы открыто говорили о них. Ар-Рази, например, отмечал, что применение ртутных мазей против чесотки может вызывать отравление, поэтому советовал смешивать ртуть с сажей и жиром, чтобы уменьшить абсорбцию. В целом, средневековая восточная фармакология была наиболее прогрессивной для своего времени: к XIII веку на Ближнем Востоке насчитывались сотни известных лекарств, а в крупных городах работали официальные аптекари, сдающие экзамены на знание препаратов. Именно через переводы с арабского эти знания вернулись в Европу к концу Средневековьяartsciencedesign.org.

Европейское Средневековье

В Западной Европе после V века н.э. медицина откатилась назад: большинство населения доверяло лечению молитвами, реликвиями, а научные труды античности были утрачены. Лекарские знания сохранялись в монастырях – монахи-медики возделывали аптекарские сады и переписывали уцелевшие рукописи. Например, знаменитый монастырь в Салерно (Южная Италия) стал центром медицины: там в XI–XII вв. обучались врачи, и появилось сочинение «Салернский кодекс здоровья». Применение: средневековые европейские рецепты базировались на травах местной флоры – ромашка (как успокаивающее и противовоспалительное), шалфей (дезинфекция горла при полоскании, снижение пота при климаксе), полынь (от глистов), валериана (успокоительное). Многие средства заимствовали из народных поверий и магии: например, порошок сушёной жаби применяли против эпилепсии (символическая магия – “подобное лечит подобное”), ягоды бузины – “от сглаза” и одновременно от запоров. Производство: лекарства изготавливали кустарно – мази варили на свином жире, настои – на вине и пиве, порошки толкли в ступках. В городе обычно был знахарь или цирюльник, готовивший снадобья, – прообраз аптекаря. Во многих городах появлялись аптекарские лавки (например, задокументировано открытие аптек в Париже, Лондоне в XII–XIII вв., а одна из старейших – во Флоренции, 1221 г.artsciencedesign.org). Однако образование аптекарей оставалось цеховым ремеслом. Механизмы действия: европейские лекари придерживались галеновской гуморальной теории. Средневековые травники (их называли “herbals”) описывали растения через “теплоту/холод, влагу/сухость”. Например, крапива считалась “горячей и сухой”, поэтому лечила холодные болезни (сыпь, мокнущие раны) своим жгучим свойством. Иногда вступала в дело “доктрина подписей”: верили, что Бог пометил растения указанием, от чего они помогают. Так, орех напоминает мозг – значит, хорош от “головных недугов”; печёночник (трава с листом в форме печени) – от желтухи; красные цветы (типа зверобоя) – при кровотечениях и пр. Эта доктрина была ненаучной, но стимулировала поиски лекарств. Фармакокинетика: глубоко не понималась. Дозы были примитивными: “щепоть травы”, “глоток зелья”. Часто лекарства давали до появления заметного эффекта (например, слабительное – пока не начнётся стул, независимо от дозы). Это приводило к передозам и осложнениям. Побочные эффекты: в средневековых источниках Европы о них известно мало – скорее всего, многие ухудшения состояния приписывали “действию злых духов” или прогрессированию болезни, а не лекарству. Известен случай, когда английский король Иоанн Безземельный умер (1216 г.) после приёма сильного слабительного – историки подозревают, что средство содержало токсичные компоненты, вызвавшие смертельный исход. К концу Средневековья (XIV–XV вв.) ситуация начала меняться: через торговлю с арабами и крестовые походы Европа познакомилась с восточными пряностями и лекарствами. Появились переводы работ Авиценны, Разеса, а с ними – и культура более рациональной фармакотерапииartsciencedesign.org. Это подготовило почву для резкого скачка в эпоху Ренессанса.

Ренессанс и Новое время (XVI–XVIII века)

Эпоха Возрождения принесла возрождение науки и пересмотр медицинских догм. В фармакологии это выразилось в появлении новых подходов: ятрохимия (применение химических препаратов вместо чисто травяных), освоение лекарственных богатств Нового Света, составление первых официальных фармакопей и первые попытки понять специфическое действие лекарств.

Алхимия и ятрохимия: Парацельс

Ключевой фигурой XVI века был Парацельс (настоящее имя Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, 1493–1541). Он восстал против слепого следования Галена и ввёл принцип, что химия должна служить медицине. Применение: Парацельс продемонстрировал эффективность неорганических веществ. Его знаменитым вкладом стало лечение сифилиса ртутью. До него сифилис пытались лечить растительными отварами без особого успеха, а Парацельс использовал ртутную мазь (Mercurius Unguentum). Метод производства: он предпочёл наружное нанесение ртути (через кожу) вместо традиционных ртутных пилюль, осознавая опасность отравления при приёме вовнутрьpharmaceutical-journal.com. Такая мазь вызывала обильное слюнотечение и кожное раздражение, что считалось признаком “выведения яда”, и иногда приводила к улучшению симптомов сифилиса. Механизм действия: нам известно, что ртуть обладает антибактериальным действием (против трепонем – возбудителей сифилиса), но чрезвычайно токсична для человека. Парацельс объяснял эффект философски: яд побеждает яд, то есть болезнь – тоже яд, который надо уничтожить другим, правильно дозированным ядом. Из его афоризмов и происходит фраза: “Всё есть яд, вопрос лишь в дозе”en.wikipedia.org. Он применял также соединения сурьмы (антимония) – например, виннокаменный сурьмяно-калиевый тартрат (эметик) для вызывания рвоты у тяжелобольных, и отмечал, что в малых дозах сурьма может вызвать “очищение” организма, а в больших – убить больного от отравления. Фармакокинетика: Парацельс, будучи алхимиком, предполагал существование в организме “архея” – некой силы, направляющей лекарство к больному органу. Это прообраз идеи селективности действия. Так, он считал, что ртуть архей несёт в поражённые сифилисом ткани, а здоровые не задевает. Конечно, это ошибочно – системная токсичность ртути была велика, многие пациенты умирали не от сифилиса, а от ртутного поражения (неврологические симптомы, выпадение зубов, почечная недостаточность)core.ac.ukpharmaceutical-journal.com. Побочные эффекты: Парацельс не отрицал их – он первым начал описание симптомов отравлений. В записях его учеников упоминаются “дрожь, слюнотечение, понос, безумие” у пациентов на ртутных лекарствахjournals.sagepub.com. Но он утверждал, что правильная доза и форма (например, мазь вместо пилюль) делают лечение приемлемым. Несмотря на опасность, вплоть до XX века ртуть оставалась главным лекарством от сифилиса – настолько велик был авторитет Парацельса и потребность хоть в каком-то эффекте (а частичное излечение действительно наблюдалось). В целом же Парацельс заложил основы фармакологии как науки: требовал испытывать лекарства на практике, наблюдать их действие и учитывать токсичность, а не слепо верить древним книгам. Его ятрохимический подход открыл дорогу минеральным препаратам и послужил началом перехода к химическим лекарствам.

Новые лекарства эпохи Великих географических открытий

В XVI–XVII веках Европа расширила горизонты, что привело к знакомству с лекарственными растениями Нового Света и Азии. Важнейшим подарком Нового Света стала кора хинного дерева (Cinchona) из Анд в Южной Америке. В 1630-х годах испанцы узнали от перуанских индейцев, что отвар горькой коры лечит лихорадку. Это средство (известное как “корка графини” или “иезуитский порошок”) стало революционным: применение: хинная кора эффективно лечила малярию – страшный недуг, косивший европейцев в тропиках. Механизм: природа эффекта оставалась загадкой до XIX века, когда из коры был выделен алкалоид хинин. Сейчас известно, что хинин убивает паразитов плазмодия, нарушая их метаболизм (ингибирует полимеризацию гема в пищеварительных вакуолях паразита). Производство: в XVII в. кору просто мололи в порошок и давали с вином или водой. Позже, с развитием химии, научились экстрагировать хинин спиртом и очисткой (к 1820 г. французы Пеллетье и Кавенту выделили чистый хининnovel-coronavirus.onlinelibrary.wiley.com). Фармакокинетика: в исходной форме кора действовала через 1–2 часа после приема, вызывала у больных обильный пот (считалось хорошим признаком – критический пот выводит болезнь) и снижение лихорадки. Побочные эффекты: хорошо известен “цинхонизм” – набор побочных действий хины: шум в ушах, ухудшение слуха, тошнота, головокружениеmmv.org. В 17 веке врачи замечали, что у некоторых пациентов при передозировке “иезуитского порошка” начинался звон в ушах и даже временная глухота – теперь это классический симптом интоксикации хинином. Тем не менее, польза перевешивала вред, и хинная кора закрепилась как стратегическое лекарство (британцы даже культивировали хинное дерево в колониях, чтобы обеспечить себя хининомwellcome.orgwellcome.org).

Другим вкладом открытий стало табак. Привезённый из Америки в конце XVI века, табак сначала считали лекарственным: Жан Нико рекомендовал нюхательный табак как средство от головной боли и мигрени. Применение: табак (никотин) действительно вызывает кратковременное сужение сосудов и облегчение головной боли у некоторых, но также вызывает зависимость. Первое время табак прописывали “от всех болезней”, пока не заметили, что у злоупотребляющих возникают проблемы (сердцебиение, истощение). Механизм: никотин – агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, вызывает выброс адреналина, повышая давление и стимулируя ЦНС, что при малых дозах воспринималось как “тонизирующий” эффект. Побочные эффекты: средневековые медики описывали у новичков “табачное отравление” – головокружение, рвоту, холодный пот, дрожь (ныне знаем, что это острый эффект никотина при непривычке). Со временем табак перешёл из лекарств в вредные привычки, но в XVII–XVIII вв. еще входил в фармакопеи как средство, например, от зубной боли (местно, из-за вазоконстрикции).

Из Нового Света пришло и ипекакуана – корень рвотный (из Бразилии). В Европу его завезли в XVII веке; настой ипекакуаны вызывал контролируемую рвоту и использовался для лечения амёбной дизентерии (через вызванное очищение кишечника и, как позже выяснилось, частично прямое амёбоцидное действие алкалоидов эметина). Побочные эффекты: чрезмерный приём ипекакуаны – неукротимая рвота, обезвоживание.

Также в аптеках появились кофе и чай – сначала как экзотика, но быстро оценили их стимуляторный эффект (кофеин). Врачи XVIII века отмечали, что кофе “проясняет ум” и может снимать сонливость, а чай помогает пищеварению. Механизм: кофеин – антагонист аденозина, стимулирует ЦНС, улучшая самочувствие. Побочные эффекты: тогда замечали лишь, что слишком много кофе вызывает “нервозность” и бессонницу – верное наблюдение.

Первые фармакопеи и стандартизация

В ответ на рост ассортимента лекарств начали появляться официальные фармакопеи – сборники стандартных рецептур. Одной из первых была фармакопея в Нюрнберге (Германия, 1546) и Лондонская фармакопея (1618). Они закрепляли составы сложных препаратов, требовали определённого качества сырья. Например, в Лондонской фармакопее 1618 описан состав териака (включая опий) и дозировки для разных возрастов. Это был шаг к унификации лечения и, косвенно, к контролю побочных эффектов – стандартная формула снижала риск передоза по вине неумелого составителя.

Прорывы XVIII века

XVIII столетие – время зарождения научных основ фармакологии. В 1785 году английский врач Вильям Витинг опубликовал труд о наперстянке (Digitalis)en.wikipedia.org – растении, которое он тщательно исследовал 9 лет. Применение: лисьий наперстянка (Digitalis purpurea) использовалась народными целителями для лечения “водянки” – отёков при сердечной недостаточности (тогда говорили “исцелять водянку”). Витинг систематически собрал 156 клинических случаев, где пробовал разные части растения, дозы и режимыen.wikipedia.org. Он подтвердил, что правильно высушенные листья наперстянки в малых дозах значительно улучшают состояние: уменьшают отёки, учащают мочеиспускание, замедляют пульс и облегчают одышку у сердечных больных. Метод получения: Витинг рекомендовал готовить стандартизированный порошок из высушенных листьев определённого сбора (в течение 2 лет хранения сила снижается – он это отметил). Дозу подбирал осторожно, повышая до появления эффекта. Механизм действия: сам Витинг не знал, но наблюдал характерный признак передозировки – замедление пульса и желудочно-кишечные симптомы. Лишь намного позже выяснилось, что дигоксин и родственные гликозиды наперстянки блокируют мембранный Na/K-АТФазный насос сердечных клеток, повышая уровень кальция и усиливая сокращения сердцаcvpharmacology.com. Практически это приводило к улучшению сердечного выброса и устранению отёков – “dropsy” отступала. Фармакокинетика: дигиталис при приёме внутрь всасывается частично; эффект наступает через несколько часов и длится дни, так как гликозиды накапливаются в тканях. Витинг отмечал, что действие наперстянки пролонгировано – даже прекратив давать порошок, он наблюдал эффект несколько дней (что соответствовало периодам полувыведения). Побочные эффекты: Витинг тщательно задокументировал токсические признаки наперстянки: тошноту, рвоту, потерю аппетита, замедление пульса, иногда чрезмерно сильное – вплоть до обмороков; некоторые пациенты видели перед глазами желтовато-зелёные ореолы (дигиталисовая интоксикация часто вызывает ксантипсию – окрашивание зрения). Он призывал величайшую осторожность в дозировании, фактически введя понятие терапевтического окна лекарства – маленький шаг к будущей фармакологииen.wikipedia.org. Благодаря работам Витинга, наперстянка прочно вошла в медицинскую практику как специфическое средство от сердечной недостаточности. Она оставалась одним из немногих примеров, когда из народного средства выделилась монотерапия с довольно предсказуемым действием.

Ещё одно знаковое достижение конца XVIII века – вакцинация против оспы (Дженнер, 1796). Хотя вакцина – не лекарство в классическом смысле (скорее профилактика), её упоминание уместно, так как она продемонстрировала принцип стимулирования собственных защитных сил организма. Применение: вакцину (коровью оспу) вводили для предотвращения натуральной оспы. Механизм: прививка вызывала лёгкую локальную инфекцию, побуждая иммунитет создать антитела. Фармакокинетика: одна доза давала эффект на годы. Побочные эффекты: тогда – местное воспаление, иногда лихорадка; но риск был несравнимо меньше, чем смертельная натуральная оспа. Успех вакцинации повлиял на фармакологическое мышление: врачи увидели, что медикаментозное вмешательство может не только исправлять нарушения, но и предупреждать болезнь. Это подготовило сознание к поиску специфических средств против инфекций, что случится уже в следующем столетии.

XIX век: рождение современной фармакологии

XIX век – эпоха стремительного развития химии, биологии и, соответственно, фармакологии. Ключевые черты этого периода: выделение чистых активных веществ из растений, синтез новых органических соединений, появление первых фармакологических лабораторий и формирование научной основы понимания действия лекарств (дозы, рецепторы, фармакокинетика).

Выделение активных компонентов (алкалоидов и пр.)

До начала 1800-х врачи использовали природное сырьё (настойки, порошки), не зная точного состава. Но с развитием органической химии ситуация изменилась. В 1804 году немецкий фармацевт Фридрих Сертюрнер смог кристаллизовать из опия его главное действующее начало – морфин, ставший первым выделенным индивидуальным алкалоидомen.wikipedia.org. Применение: морфин (названный так в честь бога сна Морфея) сразу привлёк внимание как более надёжный и дозируемый обезболивающий, снотворный препарат, чем сырой опий. В 1817 г. были выделены стрихнин (яд из чилибухи, малые дозы применялись как стимулятор дыхания и тоник), в 1820 – хинин из хинной корыnovel-coronavirus.onlinelibrary.wiley.com, в 1833 – атропин из белладонны, в 1832 – кодеин из опияscielo.br, в 1841 – никотин из табака и т.д. Методы производства: первыми методами экстракции были вытяжка спиртом и осаждение чистых солей. Например, морфин Сертюрнер получил, обработав опий щёлочью и осадив кристаллы из раствора – он был поражён, насколько сильнее чистый морфин по действию, чем эквивалентное количество опияnews-medical.net. Это дало понимание: в растениях есть концентрированные “активные начала”. Механизмы действия: открытие алкалоидов совпало с развивающейся физиологией. На протяжении XIX в. учёные выясняли, как эти вещества действуют. Морфин изучал Клод Бернар – он установил, что вещество специфически угнетает ЦНС, приводя к обезболиванию и угнетению дыхания. Срихиин, напротив, возбуждает спинной мозг, вызывая судороги – его пробовали как стимулятор при дыхательной недостаточности (отчасти опасная практика). Атропин нашли способным расширять зрачки (итальянки-дамы использовали капли белладонны косметически, а врачи – для осмотра глазного дна), позже поняли, что он блокирует парасимпатические влияния (мускариновые рецепторы). Фармакокинетика: введение чистых алкалоидов позволило изучить их путь в организме. Морфин стали вводить подкожно, когда в 1853 г. изобретён шприц – это усиливало эффект и ускоряло начало действия (в обход ЖКТ). Многие алкалоиды горькие, но чистые порошки можно было капсулировать или делать раствор для инъекций. Врачи отметили, что точность дозы резко повысила предсказуемость эффекта: эра “стандартизации доз” началась. Побочные эффекты: увы, с усилением активности проявлялись и сильнее побочные действия. Морфин в 19 в. стал “двуличным” благом: великолепное обезболивание раненых (широко применялся в войнах, напр. Гражданская война в США), но и волна морфинизма – зависимость у солдат и пациентов. К 1870-м поняли, что морфин вызывает привыкание, синдром отмены; начали искать менее вызывающие зависимость аналоги (иронично, синтез героина в 1898 – считали его “нетоксичным заменителем морфина”, что оказалось трагической ошибкой). Алкалоид кокаин, выделенный в 1860 г. из южноамериканских кока-листов, сначала прославился как чудодейственный стимулятор (даже Фрейд писал о “божественном” эффекте), а затем – как первый эффективный местный анестетик (Карл Коллер, врач, в 1884 г. продемонстрировал обезболивание роговицы глаз раствором кокаина). Механизм: кокаин блокирует натриевые каналы нервов, останавливая передачу боли; к тому же вызывает эйфорию за счёт влияния на дофаминовые пути мозга. Побочные эффекты: уже в 1890-е фиксировали случаи тяжёлой кокаиновой зависимости и психозов у врачей и пациентов. Так накапливался опыт: каждое новое чудо-вещество несло и новую проблему, требуя осторожности и регулирования.

Развитие синтетической химии

Вторая половина XIX века ознаменована бурным ростом органического синтеза. Первая синтезированная органическая молекула – мочевина (Вёлелер, 1828) – не была лекарством, но показала принцип: можно создавать органические вещества в лаборатории. К 1856 г. Перкин синтезировал первый анилиновый краситель (мовеин). Химики стали получать множество новых веществ, и некоторые из них проявили лечебные свойства. Пример – хлороформ (Трихлорметан), открытый в 1831 г. и уже к 1847 г. внедрённый акушером Джеймсом Симпсоном для наркоза родов. Применение: хлороформ – один из первых анестетиков для общего наркоза, наряду с эфиром (диэтиловый эфир, применён публично хирургом Мортоном в 1846). Методы получения: эфир известен с XVI века, но именно в XIX веке его начали производить в достаточном количестве (дешёвый синтез из спирта и серной кислоты). Хлороформ получали из этанола и хлорной извести. Механизм действия: тогда непонятный, сейчас – оба вещества угнетают ЦНС неспецифически, повышая порог возбудимости нейронов (эфир действует на GABA-рецепторы, хлороформ – мембраноактивный агент). Фармакокинетика: как летучие жидкости, они быстро испарялись и при ингаляции за минуты вызывали потерю сознания; выводились тоже через лёгкие. Побочные эффекты: эфир раздражал дыхательные пути, вызывал сильное возбуждение (стадия возбуждения наркоза), риск взрывоопасности (очень огнеопасен). Хлороформ не горел, но был коварнее – мог вызывать острую сердечную аритмию и остановку, а также повреждал печень. В 1848 г. зафиксирована первая смерть от хлороформа, и дискуссия об его безопасности продолжалась. Тем не менее, вплоть до начала XX в. эти анестетики использовались повсеместно, избавив хирургию от боли и шока – огромный вклад фармакологии в медицину.

В конце XIX века появляется знаковый аспирин. История: кора ивы от лихорадки – известное народное средство (еще Гиппократ упоминал отвар ивы при лихорадке). В 1820-х из ивовой коры выделили гликозид салицин, а из него – салициловую кислоту. Салициловая кислота оказалась эффективным жаропонижающим и антиревматическим, но побочный эффект – сильное раздражение желудка, тошнота, язвыsciencehistory.orgsciencehistory.org. В 1897 г. химик компании Байер Феликс Гоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту – более мягкую для желудка форму салицилатаsciencehistory.org. Препарат назвали Аспирин (и с 1899 г. выпустили на рынок)pharmaceutical-journal.com. Применение: аспирин быстро стал популярным как жаропонижающее, болеутоляющее и противовоспалительное средство. Он облегчал лихорадку при инфекциях, суставные боли при артритах, головную боль. Производство: ацетилсалициловая кислота получалась ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом; Байер наладил массовое производство таблеток (один из первых случаев промышленного выпуска лекарства в огромных масштабах). Механизм действия: оставался неизвестным до 1971 г., когда Джон Вейн открыл, что салицилаты ингибируют фермент ЦОГ (циклооксигеназу), подавляя синтез простагландинов – медиаторов боли, воспаления и температуры. В XIX веке ограничивались констатацией: “уменьшает воспаление и лихорадку”. Фармакокинетика: принимается внутрь, быстро всасывается, действует 4–6 часов; разлагается в печени. Побочные эффекты: хотя ацетилирование снизило раздражающее действие на слизистую, в больших дозах аспирин всё же может вызывать изъязвления желудка и кровотечения. Уже в первые годы применения врачи описывали случаи желудочных кровотечений при злоупотреблении аспирином. Также отмечали “салицилизм” – звон в ушах, потливость, гипервентиляцию при очень высоких дозах (признаки токсичности). Тем не менее, аспирин стал прообразом безопасного массового лекарства: его продают без рецепта, он спас бесчисленное число жизней, снижая высокую температуру при инфекционных болезнях, и заложил фундамент фармакотерапии боли и воспаления.

К концу XIX века фармакология оформилась как научная дисциплина: в 1847 г. Рудольф Бухгейм открыл первую кафедру фармакологии, в 1880-х Освальд Шмидеберг в Страсбурге прославился работами по экспериментальной фармакологии (изучал действие лекарств на изолированные органы, ввёл понятие антогонистов, показал, что атропин – антагонист мускарина). Теория рецепторов ещё не была сформулирована (её предложит Пауль Эрлих в 1900-х, говоря “лекарство должно куда-то прикрепляться – замок и ключ”), но базовые принципы уже прорисовывались: количественная зависимость доза-эффект, специфичность действия (не все средства одинаково влияют на разные ткани), метаболизм (большинство лекарств превращаются в организме). Сформировалось и понимание важности контроля качества: государства начали принимать законы, чтобы лекарства продавались под проверенными названиями и соответствовали фармакопее. Так, в США в 1906 г. первый Закон о чистоте пищевых продуктов и лекарств потребовал честной маркировки – чтобы, например, “морфин” был именно морфином определённой концентрации, а не сомнительной настойкой.

Новейшее время (1900–1960): от “чудо-лекарств” к науке

Первая половина XX века – время, когда фармакология подарила миру настоящие “чудо-препараты”: первые противомикробные средства, гормональные препараты, вакцины, витамины, психотропные лекарства. Появились теории рецепторов и ферментов, и лекарства стали создаваться целенаправленно. Завершим обзор ключевыми достижениями этого периода.

Химиотерапия инфекций: сальварсан, сульфаниламиды и антибиотики

В конце XIX века инфекционные болезни были главной причиной смертей. Мечтой врачей было лекарство, убивающее микроба, но не вредящее пациенту – “волшебная пуля” по выражению Пауля Эрлиха. Эрлих начал поиски вещества против сифилиса (бактерии Treponema pallidum) после разочарования в токсичной ртути. Перепробовав сотни веществ, к 1909 г. его лаборатория нашла синтетическое арсеносодержащее соединение №606 – сальварсан (диоксидиаминарсенобензол). Применение: Сальварсан (торговое название “606” или Arsphenamine) вводили инъекционно при сифилисе; он стал первым специфическим антимикробным химиопрепаратом. Пациенты, до того безнадёжные, начинали выздоравливать – язвы заживали, симптомы отступали. Это произвело фурор. Механизм действия: Эрлих предположил, что сальварсан избирательно красит и убивает трепонем в организме. Теперь мы знаем, что арсен в молекуле нарушает метаболизм микроба, связываясь с его ферментами. Однако сальварсан был довольно токсичен и неудобен: плохо растворялся, приходилось готовить свежий щелочной раствор и вводить внутримышечно или внутривенно, что вызывало сильную боль. Фармакокинетика: распределялся по телу, удерживался некоторое время – требовалось несколько инъекций в курс. Побочные эффекты: у многих пациентов были тяжелые реакции – лихорадка, сыпь, поражение печени, зрительного нерва. Нередко лечение осложнялось, но всё же из двух зол сифилитики выбирали сальварсан. Позже разработали менее токсичный неосальварсан (1912), но по-настоящему безопасного лекарства от сифилиса не было до открытия пенициллина. Тем не менее, подход Эрлиха – массовый скрининг химических веществ против микробов – положил начало систематическому поиску лекарств.

Следующим прорывом стали сульфаниламиды. В 1932 г. немецкая компания IG Farben испытала краситель пронтозил на заражённых стрептококком мышах – и они выжили. В 1935 г. Герхард Домагк опубликовал работу о пронтозиле – первом эффективном средстве от бактериальных инфекций (стрептококкового сепсиса)en.wikipedia.org. Применение: пронтозил спасал жизнь при родильной горячке, пневмонии, рожистом воспалении – болезнях, от которых ранее гибло множество людей. Метод: вскоре французские исследователи Трефоэль выяснили, что в организме пронтозил распадается на красный краситель и бесцветную активную часть – сульфаниламидen.wikipedia.org. Именно сульфаниламид оказался действующим началом. Его стали применять в чистом виде (благо синтез известен еще с 1908 г.en.wikipedia.org). Механизм действия: в 1940 г. Дональд Вудс открыл, что сульфаниламид блокирует фермент дигидроптероат-синтазу в бактериях, конкурентно подавляя использование парааминобензойной кислоты (PABA)en.wikipedia.org. В результате микроб не синтезирует фолиевую кислоту и погибаетen.wikipedia.org. Эта цель – синтез фолата – присутствует только у микробов (человек получает фолат из пищи), поэтому сульфаниламид селективно бьёт по бактериямen.wikipedia.org. Это было воплощением мечты Эрлиха. Фармакокинетика: сульфаниламид при приёме внутрь хорошо всасывался и распределялся, проникая в большинство тканей. Выводился почками в виде кристаллов. Побочные эффекты: первое время их недооценивали. Препарат казался чудо-панацеей. Однако быстро выявились проблемы: сульфаниламидные кристаллы могли осаждаться в почках, вызывая нефротоксичность (нефрит, почечная колика) – требовалось обильное щелочное питьё. У части пациентов возникали аллергические реакции: от сыпи и крапивницы до тяжёлого синдрома Стивенса–Джонсона (токсической эпидермальной некролизы)en.wikipedia.orgen.wikipedia.org. Статистика показывала аллергизацию ~3% людей к сульфамидным антибиотикамen.wikipedia.org. Тем не менее, польза была огромной: впервые появилась эффективная пероральная терапия многих бактериальных инфекций. К концу 1930-х синтезировали десятки производных: сульфадиазин, сульфамеразин и др., более активных и чуть менее токсичных. Сульфаниламид стал первым массовым антибиотиком, использовавшимся даже на фронтах Второй мировой (порошок сульфаниламида засыпали в раны)en.wikipedia.org. Стоит упомянуть трагический эпизод: в 1937 г. в США более 100 человек погибли из-за “эликсира сульфаниламида” – производитель растворил сульфаниламид в токсичном диэтиленгликоле для сиропаen.wikipedia.org. Это привело к ужесточению регулирования (закон 1938 г. об обязательном тестировании безопасности новых лекарств)en.wikipedia.org. Сами по себе сульфаниламиды при разумном применении спасли бесчисленные жизни от бактериальных болезней до эры пенициллина и остаются в использовании (хотя сейчас реже из-за резистентности и побочек).

Антибиотики в узком смысле – натуральные противомикробные вещества – появились с открытием пенициллина. В 1928 г. шотландский бактериолог Александр Флеминг обнаружил плесень, убивающую стафилококки, – пенициллen.wikipedia.org. Однако лишь в 1940 г. Говард Флори и Эрнст Чейн выделили чистый пенициллин и продемонстрировали излечение инфекций у животных и людейpmc.ncbi.nlm.nih.gov. Во время Второй мировой войны пенициллин был поставлен на промышленный выпуск (1943 г.), мгновенно снизив смертность от гнойных ран, пневмоний, сепсиса. Применение: пенициллин G (бензилпенициллин) – активен против стафилококков, стрептококков, менингококков, возбудителя сифилиса и др. – стал панацеей для солдатских госпиталей. Механизм: установлен к 1950-м: пенициллин ингибирует фермент транспептидазу бактерий, нарушая синтез пептидогликанового клеточного стенки, из-за чего бактерии гибнут (бактерицидный эффект). Это опять же селективно, т.к. у человека нет клеточной стенки. Фармакокинетика: ранний пенициллин вводился только инъекционно, действие краткое (быстро выводится почками), требовал повторных введений или использования депо-форм (пенициллин в виде солей-пролонгаторов). Побочные эффекты: считалось, что пенициллин нетоксичен – в опытах он лечил инфекции мышей “без всяких токсических эффектов”pmc.ncbi.nlm.nih.gov. Это почти правда: терапевтический индекс крайне высок. Однако вскоре выявилась серьёзная проблема – аллергия. У части пациентов пенициллин вызывал кожную сыпь, крапивницу, а иногда и анафилактический шок. Частота аллергии ~1–3%, что немалоen.wikipedia.org. Также любой антибиотик угрожает дисбактериозом (убивает дружескую флору, приводя к кандидозу, диарее и пр.en.wikipedia.org). Но эти побочные эффекты меркнут перед спасёнными жизнями. Вслед за пенициллином открыли другие антибиотики: стрептомицин (Ваксмэн, 1943) – первый препарат против туберкулёза и чумы, хлорамфеникол (1947), тетрациклин (1950) и др. Каждый имел свои побочки: стрептомицин вызывал поражение слухового нерва (глухоту) при высоких дозах; хлорамфеникол – редкое апластическое малокровие; но в целом антибиотики середины века стали настоящими “эликсирами жизни”. К 1960 г. большинство ранее смертельных инфекций стали излечимы, сместив главный вызов медицины с острых инфекций на хронические болезни.

Гормональные и биологические препараты

XX век также принёс лекарства, замещающие или модулирующие гормоны и медиаторы организма.

Первым триумфом было открытие инсулина. В 1921 г. канадцы Бантинг и Бест выделили экстракт из поджелудочной железы, который спасала умирающих диабетиков. Уже в январе 1922 г. 14-летний Леонард Томпсон – первый пациент, получивший инъекцию инсулина – избежал неминуемой смерти от диабетаumassmed.edu. Применение: инсулин стал лечением сахарного диабета 1 типа, заменяя отсутствующий у больных гормон. Производство: первые десятилетия инсулин получали из поджелудочных желез животных (быков и свиней) – экстрагировали кислотой, очищали. В 1930-х научились кристаллизовать инсулин, повышая чистоту, а к 1950-м – создавать пролонгированные формы (инсулин-цинк-суспензии и др.). Механизм: инсулин – природный гормон, который стимулирует поглощение глюкозы клетками, снижая уровень сахара в крови и регулируя метаболизм. Его инъекции компенсируют недостаток собственного гормона. Фармакокинетика: разрушается в ЖКТ, поэтому только инъекции (подкожные). Действие короткого инсулина – около 4–6 часов, поэтому требуются повторные введения; пролонгированные формы действуют 12–24 часа. Побочные эффекты: главный риск – гипогликемия (слишком сильное снижение сахара). Если больной введёт больше инсулина, чем нужно, или пропустит еду, уровень глюкозы падает: появляются потливость, тремор, слабость, затем спутанность сознания, судороги и кома. Это опасное состояние, но обратимое при введении глюкозы. Другие побочные: увеличение массы тела (инсулин – анаболический гормон, способствует отложению жира)goodrx.com; местно – раздражение, липодистрофия в месте инъекций. Тем не менее, для диабетиков I типа инсулин – жизненно необходимое средство, превратившее смертельную болезнь в управляемую.

Важной группой стали стероидные гормоны. В 1930-х выделили эстрогены из яичников и андрогены из семенников. В 1940–50-х научились синтезировать кортикостероиды. Кортизон (гормон коры надпочечников) впервые получен в чистом виде в 1937, а в 1948 врачи Хенч и Кендалл применили его для лечения ревматоидного артрита – эффект был поразительным (Нобелевская премия 1950). Применение: кортикостероиды (кортизон, а позже преднизон, дексаметазон) стали мощнейшими противовоспалительными и иммунодепрессивными средствами. Они помогали при тяжёлых артритах, астме, аллергиях, аутоиммунных болезнях, трансплантации органов. Механизм: эти гормоны проникают в ядро клеток и регулируют синтез белков, подавляя воспалительные цитокины и реакции иммунитета. Фармакокинетика: активны при приёме внутрь; превращаются в печени; действуют системно. Побочные эффекты: к 1960-м накопились данные о “обратной стороне” кортикостероидов: длительный приём приводит к стероидному диабету, гипертонии, ожирению, остеопорозу, язвам желудка, угнетению иммунитета. Появился термин “кушингоид” – лицо и телосложение больного, набравшего вес на стероидах, с лунообразным лицом и гипертонией. Несмотря на это, стероиды остаются незаменимыми при многих угрожающих состояниях – их применяют, соблюдая принцип минимальной эффективной дозы.

Другой гормон – тироксин (щитовидной железы) – был выделен еще в 1915, а с 1920-х стали лечить микседему (гипотиреоз) порошком щитовидной железы животных. В 1950-х появился синтетический левотироксин, точно дозированный, для постоянного заместительного лечения. Побочные эффекты: при передозировке – симптомы гипертиреоза (тахикардия, потливость, похудение).

Отдельно стоит отметить витамины – органические вещества, необходимые организмам. Их открывали в 1910–30-х (Сузуки, Функ и др.). После идентификации стало возможно синтезировать витамины или выделять их из природных источников в чистом виде. К 1940-м уже выпускались препараты витаминов A, B1, C, D и т.д. Применение: витамины позволили излечивать или предотвращать болезни дефицита – цингу (витамин C), бери-бери (B1), рахит (D) и др. Механизмы: витамины – кофакторы ферментов, антиоксиданты, модуляторы обмена. Фармакокинетика: обычно принимаются внутрь, хорошо усваиваются. Побочные эффекты: жирорастворимые (A, D, E, K) накапливаются – гипервитаминоз A вызывает токсичность (головная боль, шелушение кожи), избыток D – кальцификацию сосудов. Водорастворимые менее токсичны, избыток выводится.

Психофармакология и новые классы

До 1950-х лечение психических болезней было примитивно (водолечение, успокоение опиатами, сдерживание). Но середина века принесла психотропные препараты. В 1952 г. во Франции апробировали аминазин (хлорпромазин) – изначально созданный как анестетический адъювант, он проявил способность устранять у психбольных бред и возбуждение. Применение: хлорпромазин стал первым антипсихотиком для лечения шизофрении – началась психофармакологическая революция. Механизм: хлорпромазин блокирует дофаминовые рецепторы D2 в мозге, устраняя избыточные дофаминовые сигналы, связанные с психозом. Побочные эффекты: блокада дофамина в других путях вызываела экстрапирамидные симптомы – паркинсонизм, тремор, скованность; а также седацию (он еще и антигистаминный), понижение давления (альфа-адреноблокада). Несмотря на побочки, тысячи пациентов смогли покинуть психбольницы и вести относительно нормальную жизнь на терапии нейролептиками.

Вслед за антипсихотиками появились антидепрессанты (ипрониазид – ингибитор МАО, 1957; имипрамин – трициклик, 1958) и анксиолитики (мепробамат, а потом бензодиазепины: хлордиазепоксид 1960). Эти препараты тоже имели механизм влияния на нейромедиаторы (ингибирование ферментов или усиление ГАМК-ергической передачи). Они сопровождались побочными эффектами – антидепрессанты ИМАО требовали диеты (иначе гипертония), трициклики давали сухость во рту, сонливость, бензодиазепины вызывали седацию и привыкание. Но в сравнении с барбитуратами (единственными старыми транквилизаторами) новые анксиолитики были намного безопаснее (меньше риск угнетения дыхания).

Также в 1950-х появились первые противораковые химиопрепараты. Исторически рак не пытались лечить лекарствами (кроме ядовитых настоек без успеха). После войны заметили, что боевое отравляющее вещество иприт подавляет быстро делящиеся клетки – это привело к созданию азотистого аналога иприта для терапии лимфом (1942 г.). Далее в Sloan-Kettering институте синтезировали антагонисты фолиевой кислоты (аминоптерин, 1948, для лейкозов – первые ремиссии в острой лейкемии у детей). К 1950-м комбинации таких цитостатиков начали давать излечение некоторым ракам крови. Побочные эффекты: цитостатики поражают все быстро делящиеся клетки, поэтому вызывали тяжелые тошноту, выпадение волос, анемию, иммунодефицит. Но они дали надежду, что и злокачественные заболевания можно лечить медикаментозно.

Наконец, в сфере противомалярийных и противотуберкулезных средств продолжилось развитие: хлорохин синтезирован в 1934 г. (стал основным антималярийным после войны)wellcome.org, комбинация лекарств против ТБ (стрептомицин+ПАСК+изониазид) в 1950-х резко снизила смертность от туберкулёза.

Завершая период до 1960 г., отметим рост государственного контроля и этики в фармакологии. После трагедии с талидомидом (седатив 1957–1961, вызвавший тысячи случаев врожденных дефектов) мир осознал необходимость строгих клинических испытаний и надзора. В 1962 г. в США ввели обязательную проверку эффективности и безопасности новых лекарств (поправки Кефовера-Харриса). Фармакология превратилась в регулированную науку, опирающуюся на доказательства.

За период от древности до 1960 года фармакология прошла путь от мистических снадобий до научно обоснованных препаратов. Были открыты фундаментальные принципы: дозозависимость, специфичность действия, важность очищенных субстанций, роль рецепторов и ферментов как мишеней. Появились лекарства, непосредственно спасающие жизни – антибиотики, гормоны, вакцины – и улучшающие качество жизни – от обезболивающих до психотропных. История фармакологии учит, что каждое чудодейственное средство требует трезвой оценки пользы и риска: практически у любого сильнодействующего препарата обнаруживаются побочные эффекты, а порой и долгосрочные опасности. Но именно накопление этого опыта – от древних травников до современных клинических исследований – позволяет сегодня врачам сознательно и ответственно использовать мощный арсенал лекарственных средств, доставшийся нам от предшественников.

Таблица ключевых препаратов по эпохам и их характеристики

Опий (латекс мака) был использован с древнейших времён, начиная с Месопотамии и Египта, для обезболивания, успокоения сна, лечения кашля и диареи. Алкалоиды, такие как морфин и кодеин, стимулируют μ-опиоидные рецепторы в центральной нервной системе, блокируя передачу болевых импульсов, угнетая кашлевой центр и моторику кишечника. Это делает опий эффективным обезболивающим и седативным средством, однако его применение связано с опасностью привыкания и зависимостью. При передозировке возможны угнетение дыхания, кома и смерть. Это средство оставалось важным в течение тысячелетий, несмотря на опасности, связанные с его использованием.

Териак (многокомпонентный состав с опиумом) был известен в античной Греции и Риме как универсальное средство от ядов и болезней. Основным действующим компонентом было опий, который обеспечивал обезболивание, а другие травы добавляли слабый противовоспалительный и стимулирующий эффект. Гален в своей теории утверждал, что териак восстанавливает баланс гуморов и изгоняет яды. Однако эффективность этого средства часто оказывалась переоценённой, и его побочные эффекты, такие как угнетение дыхания и риск привыкания, были слабо контролируемыми.

Ртуть в виде мази, разработанная Парацельсом, использовалась для лечения сифилиса в XVI веке. Ртуть была известна своим антибактериальным действием, связываясь с сульфгидрильными группами белков бактерий и нарушая их ферменты. Несмотря на свою эффективность в лечении сифилиса, ртуть также была чрезвычайно токсична, вызывая ртутное отравление, которое проявлялось слюнотечением, стоматитом, выпадением зубов и тремором. Многие пациенты погибали от интоксикации прежде, чем болезнь излечивалась, и позднее ртуть была заменена более безопасными средствами, такими как пенициллин.

Хинная кора из Южной Америки стала известна в XVII веке как средство против малярии. Хинин нарушал размножение плазмодия, вызывающего малярию, ингибируя полимеризацию токсичного гема в пищеварительных вакуолях паразита, что приводило к его гибели. Хинин также оказывал умеренный анальгезирующий эффект и действовал на скелетные мышцы как релаксант. Однако применение хинина было связано с такими побочными эффектами, как цинхонизм, который проявлялся в виде шума в ушах, головокружения, тошноты и аритмий. В высоких дозах хинин может вызывать более серьёзные токсические реакции, такие как нарушение зрения и сердечные аритмии.

Наперстянка (Digitalis) использовалась с конца XVIII века для лечения сердечной недостаточности и аритмий. Гликозиды наперстянки ингибируют мембранную Na⁺/K⁺-АТФазу в кардиомиоцитах, что повышает внутриклеточный уровень кальция и усиливает сокращения миокарда, замедляя при этом пульс. Однако наперстянка имеет низкое терапевтическое окно: передозировка может привести к токсичности, проявляющейся тошнотой, рвотой, зрительными расстройствами и аритмиями. Погибшие от передозировки пациенты, как и в случае с ртутью, были неизбежны до того, как был найден более безопасный аналог.

Морфин, извлечённый из опия, начал применяться в XIX веке как анальгетик для лечения болей при травмах, послеоперационных состояниях и онкологических заболеваниях, а также в качестве снотворного средства и противокашлевого препарата. Морфин действует, стимулируя μ-опиоидные рецепторы в центральной нервной системе и кишечнике, что блокирует передачу болевых сигналов и оказывает седативное действие. Однако его использование связано с риском зависимости, угнетением дыхания и седацией. В результате долгосрочного применения развивается толерантность, а прекращение приёма вызывает тяжёлый синдром отмены. Морфин оставался основным обезболивающим до появления других опиоидов.

Хлороформ, использованный в качестве анестетика в XIX веке, быстро завоевал популярность для общего наркоза, особенно при хирургических операциях и родах. Он взаимодействует с липидными мембранами нейронов, нарушая ионные каналы и тормозя восходящую ретикулярную систему, что приводит к потере сознания и обезболиванию. Несмотря на свою эффективность, хлороформ имеет опасные побочные эффекты: угнетение миокарда, аритмии, повреждение печени и угнетение дыхания. В конце концов, его использование было прекращено из-за токсичности и появления более безопасных анестетиков.

Аспирин, ацетилсалициловая кислота, стала одним из самых известных лекарств XX века. Он используется как анальгетик, жаропонижающее и противовоспалительное средство, а также для предотвращения тромбообразования. Аспирин ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), что блокирует синтез простагландинов, ответственных за воспаление, боль и повышение температуры. Однако аспирин может вызвать гастрораздражение и язвы желудка, а также повышенную кровоточивость, что особенно опасно при передозировке. Несмотря на эти побочные эффекты, аспирин остаётся одним из самых доступных и эффективных препаратов для снятия воспалений и болей.

Сальварсан был первым препаратом, эффективно лечащим сифилис. Разработанный в начале XX века, он селективно уничтожал бактерии Treponema pallidum, вызывающие заболевание, при этом его токсичность была довольно высокой. Частые побочные эффекты включали лихорадку, головную боль, сыпь, а также поражения печени и почек. Однако сальварсан стал основным средством до появления пенициллина, который значительно упростил лечение сифилиса и был менее токсичен.

Сульфаниламид, первый сульфамидный антибиотик, использовался с 1935 года для лечения бактериальных инфекций. Он ингибирует фермент, необходимый для синтеза фолата в бактериях, что останавливает их рост и размножение. Однако, несмотря на эффективность, сульфаниламид может вызывать нефротоксичность, аллергические реакции, включая тяжёлые кожные поражения, а также агранулоцитоз. Тем не менее, сульфаниламиды стали важным шагом в развитии антибиотикотерапии до появления пенициллина.

Пенициллин, открытый в 1928 году, стал первым антибиотиком, который оказал революционное воздействие на лечение инфекционных заболеваний, таких как пневмония, сепсис и гонорея. Пенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Он селективно действует на бактерии, не оказывая вредного воздействия на человека. Однако с развитием резистентности у бактерий возникли проблемы с его эффективностью, что привело к необходимости разработки новых антибиотиков.

Хлорпромазин (Аминазин) стал первым антипсихотическим препаратом, применяемым для лечения шизофрении и психозов. Он блокирует дофаминовые рецепторы, снижая гиперактивность дофамина в мозге, что устраняет симптомы психоза, такие как бред и галлюцинации. Однако, использование хлорпромазина связано с экстрапирамидными симптомами, такими как паркинсонизм, акатизия и дискинезия, а также с риском развития злокачественного нейролептического синдрома в редких случаях. Несмотря на эти побочные эффекты, хлорпромазин оставался важным средством для лечения тяжёлых психозов.

Целенаправленное создание и использование лекарств продолжает совершенствоваться. Каждое вещество, от травяного экстракта до химического синтезированного препарата, имеет своё место в истории – через понимание его действия и ограничений человечество выстраивало фундамент современной рациональной фармакотерапии. en.wikipedia.org