Железо является важным микроэлементом и участвует во многих физиологических процессах, что делает поддержание гомеостаза железа критически важным для здоровья. Мы уже рассмотрели эволюционно обоснованную необходимость в железе в предыдущей статье. Как избыток, так и дефицит железа могут вызывать различные расстройства и заболевания человека. Поэтому человек (как и другие млекопитающие) имеет физиологические механизмы для поддержания клеточной и общей системной концентрации железа в организме в пределах оптимального физиологического диапазона. На клеточном уровне регуляция метаболизма железа происходит на основе транскрипционной и посттранскрипционной регуляции, на системном уровне метаболизм железа регулирует гормон гепсидин, вырабатываемый печенью (см. рисунок).
В организме здорового человека в целом содержится не более 3-5 грамм железа, из которых большая часть (около 2 грамм) железа, входит в состав клеток крови (эритроциты) и костного мозга. В организме железо не синтезируется, поэтому его содержание поддерживается на постоянном уровне путем компенсации потерь всасыванием из пищи. В нормальных условиях ежедневно теряется примерно 2,5-3 мг железа из запасов организма. Это потери связанные с естественными процессами слущивания эпителия (кожи и желудочнокишечного тракта), апоптоза, потерями жидкостей (потоотделение, слезы). Примерно столько же железа ежедневно всасывается в кишечнике. В течение жизни железо поступает в организм только из пищи. Пищевое железо обычно классифицируется как гемовое и негемовое железо.
Негемовое железо в изобилии содержится в продуктах животного и растительного происхождения, являясь доминирующей формой железа в растениях. Негемовое железо встречается в самых разных формах и включает в себя: растворимое железо (в том числе из терапевтических источников), железо в низкомолекулярных комплексах, запасное железо в ферритине и железо каталитических центров широкого спектра белков (о которых тоже упоминалось в предыдущей статье). На биодоступность негемового железа может влиять ряд факторов. Например, низкий pH желудка и проксимального отдела кишечника (который ближе к желудку) помогает удерживать железо в растворимой форме, делая его доступным для усвоения. Органические кислоты, такие как лимонная или аскорбиновая, помогают удерживать негемовое железо в восстановленной и растворимой форме, улучшая его усвоение. Компоненты диеты, особенно фитаты (злаки, орехи, бобы), танины (чай, какао, хурма, черная смородина, гранат, темный виноград) и полифенолы (чай, фрукты, ягоды, соя, лук), могут связывать негемовое железо и препятствовать его усвоению.
Гемовое железо плотно изолировано внутри протопорфиринового кольца и недоступно для факторов, которые влияют на негемовое железо. Поэтому гемовое железо имеет тенденцию усваиваться более эффективно, и его усвоение меньше зависит от состава рациона. Большая часть гемового железа в рационе поступает из миоглобина и гемоглобина животного происхождения. Доступный источник гемового железа, который можно приобрести в магазине - батончик "Гематоген".
В кишечнике железо поглощается зрелыми каёмчатыми энтероцитами тонкого кишечника. Небольшие количества железа могут поглощаться дистальными (дальними) отделами желудочно-кишечного тракта, но проксимальные отделы тонкого кишечника (двенадцатиперстная кишка и начало тощей кишки) особенно приспособлены для этой роли. Щеточная кайма энтероцитов состоит из микроскопических выростов цитоплазмы, называемых микроворсинками, которые значительно увеличивают площадь поверхности для пищеварения и всасывания. Для перемещения из просвета кишечника в кровоток железо должно пересечь апикальную (со стороны просвета кишечника) мембрану щеточной каймы энтероцита и базолатеральную мембрану энтероцита.
Негемовое железо пересекает мембрану щеточной каймы посредством белка-транспортера DMT1 (Divalent Metal Transporter). Трансмембранный белок DMT1, кодируемый у человека геном SLC11A2, является представителем большого семейства ортологичных белков-переносчиков ионов металлов, которые высококонсервативны от бактерий до людей. В пищеварительном тракте человека DMT1 расположен на апикальной мембране энтероцитов, где осуществляет протон-связанный транспорт (симпорт) катионов двухвалентных металлов из просвета кишечника в клетку. Белок известен своей ролью в транспортировке двухвалентного железа (Fe2+), но может связывать различные двухвалентные металлы, включая кадмий (Cd2+), медь (Cu2+), цинк (Zn2+), марганец (Mn2+), кальций (Ca2+), кобальт и другие металлы. Поэтому следует принимать во внимание, что в процессе усвоения металлы конкурируют друг с другом за связь с DMT1, и необходимо последовательное потребление в случае восполнения дефицита микроэлементов.
Транспортер DMT1 требует двухвалентного железа (Fe2+) в качестве субстрата, но большая часть пищевого железа находится в форме трехвалентного железа (Fe3+). Таким образом, железо требует восстановления до двухвалентного состояния, прежде чем оно сможет быть усвоено. Дуоденальный цитохром B (DCYTB) является одной из потенциальных редуктаз щеточной каймы, но, вероятно, есть и другие. Если железо поступившее в энтероцит не требуется организму прямо сейчас, оно удерживается (секвестрируется) в клетке в виде ферритина до момента отторжения энтероцита. Так как энтероциты живут от 1 до нескольких дней, это удержание длится недолго.
Если же железо требуется организму, оно экспортируется через базолатеральную мембрану энтероцита посредством белка ферропортина (FPN1). Ферропортин, который у людей кодируется геном SLC40A1, представляет собой трансмембранный белок , который переносит железо изнутри клетки наружу и является единственным известным экспортером железа. Ферропортин также участвует во вторичном использовании железа, опосредуя отток переработанного железа из макрофагов, находящихся в селезенке и печени. Эффективность базолатерального экспорта железа значительно повышается за счет фероксидазы гефестина. Белок гефестин, кодируемый геном HEPH, окисляет двухвалентное железо, поступившее в энтероцит, до трехвалентного, которое может связываться с трансферрином и транспортироваться в другие ткани.
Мало что доподлинно известно о всасывании гемового железа. Предполагается, что оно связывается с неповрежденной щеточной каемкой энтероцита и, затем эндоцитируется, но молекулярные детали этого процесса нам неизвестны. Считается, что попав в энтероцит, железо высвобождается из гема под действием гемовых оксигеназ и впоследствии экспортируется из клеток через FPN1 (тем же путем, что и негемовое железо).
Железо также может проходить через тонкий кишечник в других формах (как ферритин), но задействованные механизмы слабо изучены.
Нарушение структуры или функции мембраны щеточной каймы энтероцита может приводить к различным заболеваниям, таким как синдром мальабсорбции (нарушение всасывания питательных веществ) и MVID-синдром (болезнь включений микроворсин). Эти заболевания связаны с нарушением гомеостаза железа.
Ферропортин регулируется гепсидином, гормоном печени, который связывается с FPN1 и ограничивает его активность, тем самым снижая поступление железа в плазму крови. Таким образом, взаимодействие между ферропортином и гепсидином контролирует системный гомеостаз железа.
Итак, резюмируя, выделим основные моменты системного гомеостаза железа у человека:
- организм человека теряет железо в естественном процессе жизнедеятельности;
- необходимо восполнение потерь железа в процессе питания (в виде гемового и негемового железа);
- перенос железа из пищи в кровоток происходит в клетках кишечника (энтероцитах);
- основные участники процессов в энтероците:
белки-транспортеры DMT1, FPN1 (ферропортин),
фермент - ферредуктаза DCYPB (восстанавливает железо: Fe3+ -> Fe2+),
фермент - ферроксидаза гефестин (окисляет железо: Fe2+ -> Fe3+);
- гормон гепсидин регулирует процесс усвоения железа.
Подробнее о клеточном гомеостазе железа, транспорте железа, трансферрине, ферритине и гепсидине мы поговорим в следующих статьях.
До встречи!