Все слышали про нашумевшие 40 миллионов и иск на врача-уролога от немецкой фарм-компании бионорика, по поводу препарата на основе золототысячника, корня любистока, листьев розмарина обыкновенного. Почитаете сами, все мед соц сети пестрят новостью.
Меня заинтересовал момент чисто технический, препарат в клинических рекомендациях РФ, на основании чего, каких исследований? Ведь все рекомендации делаются на основании исследований, лУчших, что есть по вопросу. докмед и все такое.
Так вот как раз в 2025 году и вышли новенькие, про то, как лечить цистит у женщин. Из своего болота, мне сложнее находить официальные документы РФ, но я справилась, читаем:
Смотрим ссылочки, на которые ссылаются авторы рекомендаций:
72. Ivanov D, Abramov-Sommariva D, Moritz K, Eskötter H, Kostinenko T, Martynyuk L, Kolesnik N, Naber KG. An open label, non-controlled, multicentre, interventional trial to investigate the safety and efficacy of Canephron® N in the management of uncomplicated urinary tract infections (uUTIs). Clinical Phytoscience. 2015;1:7. doi:10.1186/s40816-015-0008-x. https://clinphytoscience.springeropen.com/articles/10.1186/s40816-015-0008-x
открытое, нерандомизированное, 125 женщин, без группы сравнения– не будем тратить время.
73. Gessner A (2016): "The influence of urologic therapeutics on the microbiome in an experimental model" in "How the microbiome is influenced by the therapy of urological diseases: standard vs. alternative approaches". 31st Annual EAU Congress, Munich 2016.
не смогла найти ссылку, это что то с конгресса.
74. Kurt G Naber. «Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia»// Research and Reports in Urology, Dovepress, 2013:5 39–46 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24400233/
Тут сотрудник бионорики решил сделать ревью клинического опыта применения препарата на территории Постсоветского пространства. Взял просто 17 исследований, просто красивые таблички, это не метаанализ, не сис обзор, это не может быть доказательством чего либо.
75. Dimitri Abramov-Sommariva, Martina Höller, Hubert Steindl, Kurt G. Naber. Non-Antibiotic Herbal Therapy (BNO 1045) versus Antibiotic Therapy (Fosfomycin Trometamol) for the Treatment of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: A Double-Blind, Parallel-Group, randomized, Multicentre, Non-Inferiority Phase III Trial Florian M. Wagenlehner. Internationalis Urologia DOI: 10.1159/000493368. Published online: September 19, 2018 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30231252/
Это РКИ, то, что мы ищем и что нам хоть намекнет на работу лекарства. Рассмотрим ниже.
93. Wagenlehner FM, Abramov-Sommariva D., Höller M., Steindl H., Naber KG non-antibiotic herbal therapy (bno 1045) versus antibiotic therapy (fosfomycin trometamol) for the treatment of acute lower uncomplicated urinary tract infections in women: a double-blind, parallel-group, randomized, multicentre, non-inferiority phase III trial. Urol Int. 2018;101(3):327-336. doi: 10.1159/000493368.;
Ну как бы ссылки 75 и 93 --это одно и тоже исследование, опубликованное 2 раза под разными авторами? "их поменяли местами"? (сарказм) в общем кто то где то заглючил и ошибка принеслась в клин реки РФ. 75 ссылка не валидна.
94. Höller M. , Steindl H., Abramov-Sommariva D. et al. Treatment of Urinary Tract Infections with Canephron® in Germany: A Retrospective Database Analysis. Antibiotics 2021, 10, 685. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201264/
Ретроспективный анализ немецкой базы данных врачей-терапевтов. В авторах вес теже лица6 что и в других исследованиях, 3 автора -сотрудники бионорика, 2 автора- постоянно сотрудничают. В исследовании выборочная подача положительных результатов, тогда как разницы в приеме антибиотиков между группами не было в первые 30 дней. Большая ошибка отбора, не клинически значимые исходы в качестве первичной точки, отсутствие поправок на множественные сравнения.. и конечно ретроспективный анализ баз данных не может служить доказательством, что препарат работает (любой препарат), слишком много смешивающих факторов, что невозможно учесть.
95. Локшин К. Л. Сравнительная эффективность стандартной антибиотикотерапии и терапии препаратом Канефрон Н бессимптомной бактериурии у беременных. УРОЛОГИЯ 2018:3:54-57 DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2018.3.54-57
У 60 беременных ретроспективно проанализирована эффективность стандартных схем антибиотикотерапии (32 пациентки) в сравнении с терапией препаратом растительного происхождения «Канефрон Н» (28 пациенток).-- ну тут все ясно, опять ретроспективное наблюдательное. Взяли кого хотели, поделили как хотели, получили результат.
96. Хурасева А.Б., Петров С.В. Фитопрофилактика инфекционных осложнений гестации у женщин с хроническим пиелонефритом. МЕДИЦИНСКИЙ АЛФАВИТ 2019:1 (376):76-79 https://www.med-alphabet.com/jour/article/view/938?locale=ru_RU
Тут прекрасно все. Это как бы рки, но это псевдонаучная бумага. Не описана рандомизация, просто написано " случайным образом распредилили в 4 группы". Результат совершенно биологически неправдоподобный, ибо фитопрепарат, при всем моем уважении, не может снижать частоту циститов в 8 раз. Если этого не делает антибиотик. Вы ж нонинферьорити проводили, еле натянули на фосфомицин... Нет ни описания диагностики, ни ведения пациентов, нет ничего, включая этический комитет, регистрацию и тд. Этот не может быть принято во внимание и что это делает в клинических рекомендациях--- большой вопрос. Это стыдно.
97. Шкодкин С.В., Фигурнова И.А., Ахмановская Н.В., Ди Л.Ф., Юсупова Е.Ю., Есина М.М., Федоренко С.В. Предварительные результаты проспективного сравнительного неинтервенционного исследования по лечению бессимптомной бактериурии у беременных. https://cyberleninka.ru/article/n/predvaritelnye-rezultaty-prospektivnogo-sravnitelnogo-neinterventsionnogo-issledovaniya-po-lecheniyu-bessimptomnoy-bakteriurii-u/viewer
Проспективное наблюдательное исследование. 29 пациентов (да да, группа одна, всего 29 беременных) с огромной ошибкой отбора- только пациентки, отказавшиеся от антибиотиков. Я бы могла подумать, что Доктор Шводкин троллит российское урологическое, и бионорику заодно, таким исследованием. Но жалко беременных женщин, у которых бессимптомная бактериурия требует назначения антибиотиков, тк несет в себе риски всего нехорошего. Естественно в результатах 100% излечилось за 2 месяца. Без группы сравнения это все не имеет смысла. Ну и коненчо во всех этих исследованиях присутствует спонсор один и тот же.
98. Butler DSC, Wagenlehner F, Höller M, Abramov-Sommariva D, Steindl H, Naber KG. Phytotherapy (BNO 1045) of Acute Lower Uncomplicated Urinary Tract Infection in Women Normalizes Local Host Responses. Urol Clin North Am. 2023;107(8):778-784. doi: 10.1159/000531206. Epub 2023 Aug 4. PMID: 37544300; PMCID: PMC10614491. ] https://karger.com/uin/article/107/8/778/854313/Phytotherapy-BNO-1045-of-Acute-Lower-Uncomplicated
Опять нам знакомый Вагенлехнер. И это, товарищи, postHoc исследования рки 2018 года, что мы разберем ниже. Видимо у них в золодильнике остались сэмплы мочи некоторых участников прошлого исследования и они решили померить у них в моче интерлейкин 6 и 8. Сбор мочи не стандартизирован при этом и из разных стран сэмплы приехали. Зачем это все? к сожалению не отвечу на этот вопрос, ибо у нас нет корреляции уровня этих молекул с клиническими исходами. То есть мы не знаем, имеет значение из снижение или нет. Совершенно умопомрачительная интерпретация, что препарат обладает антивоспалительной активностью и нормализует местный иммунитет. ТОгда как цитокины в моче– это дико вариативная вещь, у нас нет никаких параллелей с их количеством и исходами, может это вообще плохо, их снижение, иммунитет местный не борется, поэтому и рецидивы постоянные. В общем методологически это ОЧЕНЬ ПЛОХО.
- Чтобы доказать, что препарат работает реально, а не виртуально, нам конечно нужно РКИ, рандомизированное клиническое исследование, лучше, чтобы оно было двойное слепое, и еще лучше, чтобы оно было 1- с плацебо, 2- с уже существующим лечением. И лучше иметь и те и те данные.
В представленных ссылках есть только одна, что тянет на доказательство, по крайней мере РКИ двойное слепое.
В исследовании хотели понять, не хуже ли фитопрепарат по 2 таблетки 3 раза в день в течение 7 дней, чем однократный прием фосфомицина (не надо смеяться тут, женщины).
Есть такой тип исследований, нон-инферьорити, если траслитерацией. Оно отвечает на вопрос: а не хуже ли наше новое лечение, чем старое. И если не хуже– мы радуемся. Но не хуже может быть разным: может быть не хуже чуть чуть в пределах 10%, а может быть не хуже широко, аж в пределах 20%. Вот в таком дизайне устанавливается исследователями маржа- на какой процент не хуже. ТО есть если результат переваливает за границу этого процента-- значит мы принимает, что новое лечение хуже, чем то, с которым сравниваем. Обычно в большинстве случаев маржа составляет 10%. Ну потому, что это достаточно широкая, но при этом все еще безболезненная разница в эффективности. Margin ВСЕГДА прописывается заранее в протоколе, и меняться по ходу не может, либо это должно быть тщательно зафиксировано и аргументировано.
В случае нашего РКИ, margin НЕ была прописана в протоколе. Я искала. И сама, и с ИИ, увы, в открытом доступе нет цифры margin (вот оригинал протокола 2013 года ). ЧТо наводит на мысли, ибо исследователи почему-то решили взять margin в 15%. При этом обоснованием дали "ну инфекции мпп не тяжелое состояние, пусть будет 15". то есть совершенно необоснованное утверждение, методологически некорректное, без базы, ибо нет данных об эффективности плацебо для корректного расчета маржин. Цифра взята удобная, такое складывается ощущение. Почему?
Потому что если бы взяли стандартную margin в 10%, новый препарат НЕ прошел бы это исследование и оказался бы хуже (-6.26% (95% ДИ: -11.99% до -0.53%).
Далее, исследователи обсчитывали данные per protocol, что в данном случае является нарушением, да и вообще, все, кто был рандомизирован- должны быть посчитаны, intention-to-treat, ITT. Тут выбыло 70 человек из 659 человек. К сожалению per protocol может быть только дополнением к основному обсчету ITT методом, он рушит рандомизацию и вносит ошибку систематическую.
Первичная точка была очень странная, "доля пациентов, НЕ получивших дополнительные антибиотики"– это какой то очень странный клинический исход, с учетом что не были определены четкие критерии назначения антибиотиков, все решалось "индивидуально" в нескольких центрах нескольких стран разными врачами. Комментариев у меня нет.
У 25% участников не было бак инфекции в 1 день (Approximately 25% of the patients had typical symptoms of acute lower uUTIs and pyuria (see inclusion criteria), but their urine cultures had <10³ CFU/mL on Day 1.). Основано включение было на лейкоцитурии и симптомах. Но и то и то может быть при множестве состояний, урологи не дадут соврать.
Двойное плацебо при настолько разных формах лекарств и схем приема– мало спасет от расслепления. Естественно анализ не проводили.
Авторы прямо заявляют: "не учитывали множественное тестирование", что само по себе честно, но недальновидно. Смысл тогда их результатов, которые могут быть с высокой долей вероятности ложно положительными? как и основной, где мы выяснили, что margin не был прописан изначально, не имеет обоснования и если бы он был 10%, препарат бы оказался хуже.
Пиелонефритов в группе фитопрепарата было 5 штук, фосфомицина- 1 штука. В принципе при margin в 10% это укладывается в "норму".
Авторы конечно не прокоментировали результат, что к концу лечения больше пациентов без бактериурии было в группе фосфомицина (36.7% vs 31.1%), и симптомы быстрее разрешались в группе фосфомицина ( p=0.0166). Все сровнялось к концу месяца, ну потому что цистит имеет обыкновение проходить сам, даже если его не особенно лечить.
Транспортировка мочи занимала >24 часов, что конечно критично, неизвестно, что было с тепловым режимом.
Вот так бесславно мы закончим чтение сего рки, там еще можно много чего сказать, но и этого за глаза, и так уже очень длинно.
Эффективен ли фитопрепарат и достаточно ли доказательств для подтверждения его эффективности? Клинические рекомендации считают, что нет, именно поэтому ставят уровень B и достовреность 2. Недостаточно доказательств, чтобы утверждать о неоспоримой эффективности фитопрепарата. Клиническое руководство ссылается на исследования низкого или очень низкого качества, где все они были проведены под эгидой производителя.
Во всех более мене читабельных работах - фигурирует один и тот же автор, Wagenlehner FM, он либо первый автор, либо второй, и почти всегда corresponding author. Это немецкий уролог, что специализируется на инфекциях мвп, и видимо его отделение сотрудничает с производителем и делаемо им все исследования.
Собственно в конфликте он заявляет, о Консультационных гонорарах и других платежах от Bionorica SE во время проведения исследования.
1. Employees of Bionorica SE had a role in trial design, data analysis, and data interpretation. Prof. Wagenlehner was responsible for data collection and double-checking of data.
2. F.M.W. reports personal consulting fees and other fees from Bionorica SE during the conduct of the study;
Собственно грант от фармы - это ок, никто больше не будет спонсировать выпуск таблеток, кроме тех, кто их производит.(но тут они даже в анализ даты влезли, сами пишут, это тоже не ок)
Персональные выплаты, когда ты ведущий исследователь препарата — не ок.
Это просто вишенка на торте. косвенная.
Я не знаю, эффективен ли фитопрепарат в реальности, но исследований для меня, как для специалиста, катастрофически недостаточно, плюс вызывает сомнение ангажированность авторов, подлинность данных (история с маржин в 15% очень подозрительна), и применение у беременных без нормального исследования безопасности, в виду наличия розмарина в компонентах.
Если кому то хочется его пить- пейте, но нет, его эффективность НЕ доказана. и безопасность у беременных тоже НЕ доказана.