Zimislecel (кодовое название VX-880) – это экспериментальный препарат клеточной терапии, разработанный компанией Vertex Pharmaceuticals для лечения сахарного диабета 1 типа. Однократная инфузия Zimislecel позволила 10 из 12 пациентов с тяжёлой формой диабета 1 типа полностью отказаться от инсулина через год после лечения; у остальных двух потребность в инсулине существенно снизилась. Это важный прорыв, учитывая что диабет 1 типа – аутоиммунное заболевание, при котором разрушаются бета-клетки поджелудочной железы, и около 9 миллионов людей в мире вынуждены пожизненно контролировать сахар и делать ежедневные инъекции инсулина. Новая терапия нацелена на устранение самой причины болезни – недостатка инсулинопродуцирующих клеток – и может избавить пациентов от постоянных уколов.
Что такое Zimislecel и как он действует?
Zimislecel – это препарат на основе аллогенных стволовых клеток, предназначенный для восстановления работы островков поджелудочной железы у больных диабетом 1 типа. Проще говоря, ученые берут плюрипотентные стволовые клетки донора и превращают их в островковые клетки поджелудочной, включая бета-клетки, вырабатывающие инсулин. Полученные клетки вводятся пациенту внутривенно через инфузию (капельно) в воротную вену печени, где они приживаются и начинают функционировать, распознавая уровень глюкозы в крови и выделяя инсулин по мере необходимости. Таким образом, Zimislecel фактически замещает утраченные собственные бета-клетки пациента и восстанавливает выработку эндогенного инсулина, возвращая организму способность самостоятельно регулировать уровень сахара.
Клинические испытания и результаты
Разработке этой технологии предшествовали десятилетия исследований. Работа над превращением стволовых клеток в инсулин-продуцирующие клетки началась более 25 лет назад под руководством доктора Дуга Мелтона из Гарварда (двое его детей больны диабетом 1 типа). Его команда потратила ~20 лет и $50 млн на поиск способа дифференцировки стволовых клеток в островковые клетки. Эти наработки были впоследствии развиты компанией Vertex, и первый пациент получил инфузию Zimislecel ещё в 2021 году (пациент избавился от тяжёлых гипогликемий, но позже скончался от причин, не связанных с лечением). Активная фаза клинических испытаний препарата стартовала в рамках открытого исследования 1/2 фазы VX-880-101 (FORWARD) с участием пациентов, страдавших тяжёлым диабетом 1 типа с частыми опасными гипогликемическими эпизодами.
Результаты первого этапа (фаза 1/2) оказались чрезвычайно обнадеживающими. Всего в пилотном испытании данные представлены по 14 пациентам в возрасте 18–65 лет с диабетом 1 типа >5 лет и эпизодами тяжёлой гипогликемии. Два пациента для проверки безопасности получили половинную дозу клеток, остальные 12 – полную дозу (≈800 млн клеток), введённую однократно через катетер в печень. У всех участников пересаженные клетки прижились и функционировали, о чём свидетельствует появление в крови C-пептида – маркера выработки собственного инсулина, который до лечения не определялся. Гликемический контроль значительно улучшился: в течение наблюдения ни у одного пациента не было эпизодов тяжёлой гипогликемии, а уровень гликированного гемоглобина через 6–12 месяцев снизился до <7% (нормальный уровень) у всех участников. Уже через несколько месяцев после инфузии потребность в инсулине начала сокращаться, а в течение первых 90 дней полностью исчезли эпизоды гипогликемий – огромный прогресс для пациентов, у которых изначально была утрачена чувствительность к симптомам падения сахара. К концу первого года 10 из 12 получивших полную дозу стали полностью независимы от экзогенного инсулина. Остальные двое тоже добились существенного снижения доз инсулина, хотя продолжали его получать в малых количествах. Эти данные свидетельствуют, что терапия Zimislecel способна практически обеспечить функциональное излечение диабета 1 типа у пациентов с тяжёлым течением болезни.
Безопасность и побочные эффекты
Любая трансплантационная терапия сопряжена с рисками, и Zimislecel – не исключение. Поскольку вводимые островковые клетки являются аллогенными (донорскими), пациентам необходима сопутствующая иммунодепрессивная терапия для предотвращения отторжения – в исследовании использовали режим без глюкокортикоидов, чтобы не повышать уровень глюкозы. Лечение Zimislecel требует пожизненного приёма иммунодепрессантов, что само по себе повышает риск инфекций и потенциально некоторых видов рака в долгосрочной перспективе. Тем не менее, в ходе испытания не зафиксировано серьёзных нежелательных явлений, вызванных самим Zimislecel. Препарат в целом хорошо переносился: наиболее распространённые побочные эффекты были легкими или умеренными – например, диарея, головная боль, тошнота, кратковременное повышение печёночных ферментов. У трёх участников развилась транзиторная нейтропения (снижение уровня нейтрофилов), что связано с действием иммуносупрессоров. К сожалению, двое пациентов скончались в течение периода наблюдения, однако эти случаи не были обусловлены действием зимислецела. Один пациент умер от криптококкового менингита – тяжёлой грибковой инфекции, возникшей как осложнение иммуносупрессии. Другой умер вследствие тяжёлой деменции, развившейся после автомобильной аварии, вызванной гипогликемией (то есть фактически из-за предшествующих болезни осложнений). Ни один из летальных случаев не был напрямую связан с действием трансплантированных клеток. В целом, за время наблюдения профиль безопасности оценивается как приемлемый, учитывая тяжесть состояния пациентов и существенную пользу от лечения.
Ограничения метода и перспективы
Полученные промежуточные результаты показали, что Zimislecel может как минимум на год восстанавливать физиологическую функцию поджелудочной железы при диабете 1 типа при удовлетворительном профиле безопасности. Это даёт основание продолжать исследования. На данный момент уже запущено клиническое испытание фазы 3 (программа FORWARD) – оно рассчитано на 5 лет и призвано подтвердить эффективность и безопасность терапии на расширенной выборке пациентов в долгосрочном периоде. Если дальнейшие испытания подтвердят результаты, Vertex планирует подать заявку на одобрение препарата в FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) уже в 2026 году. Эксперты подчёркивают, что пока не ясно, подходит ли зимислецел для более лёгких форм диабета 1 типа – в пилотном исследовании участвовали пациенты с наиболее тяжёлым течением (с частыми гипогликемиями и отсутствием гликемической осознанности). Вероятно, именно для таких тяжёлых случаев терапия сначала и найдёт применение, поскольку риск от пожизненной иммуносупрессии оправдан, когда диабет плохо контролируется и угрожает жизни.
В долгосрочной перспективе учёные работают над тем, чтобы устранить необходимость иммуносупрессии при клеточной терапии диабета. Один из путей – капсулирование островковых клеток или использование аутологичных стволовых клеток пациента. Так, в 2024 году сообщалось о первом случае успешной трансплантации островковых клеток, полученных из аутологичных индуцированных стволовых клеток: 25-летняя пациентка в Китае через 75 дней после такой пересадки достигла стойкой независимости от инсулина. Подобные подходы могут в будущем снизить риски отторжения и осложнений. Однако пока что опыт с Zimislecel демонстрирует, что даже с иммуносупрессией функционально излечить диабет 1 типа реально – по крайней мере у ограниченной группы пациентов.
Значение открытия
Специалисты охарактеризовали результаты как исторические. Впервые значительная группа людей с диабетом 1 типа смогла обойтись без внешнего инсулина благодаря одной процедуре. Пациенты отмечают колоссальное улучшение качества жизни: исчезает постоянный страх тяжёлой гипогликемии и необходимость делать множество уколов ежедневно. «Освобождение от инсулина меняет жизнь», – подчеркнул доктор Марк Андерсон, комментируя итоги исследования. Конечно, предстоит подтвердить эффективность и безопасность на большем числе пациентов и более длительном сроке. Но если терапия Zimislecel успешно пройдёт все испытания, это может стать настоящей революцией в лечении диабета 1 типа, дав миллионам людей шанс на жизнь без инсулиновой зависимости.
Источники: Новостные материалы NaukaTV, N+1, PharmaMedia, Pharmacy Times и др. (данные представлены на ежегодной сессии Американской диабетической ассоциации и опубликованы в New England Journal of Medicine).